1、课肿瘤遗传学优选课肿瘤遗传学v指生长失去正常调控而无限自主增生的细指生长失去正常调控而无限自主增生的细胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成胞群。体细胞遗传物质的突变是肿瘤形成的的直接原因。直接原因。v肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体肿瘤细胞是一个累积了不同基因突变的体细胞，故肿瘤属于细胞，故肿瘤属于体细胞遗传病体细胞遗传病。肿肿 瘤瘤(Tumor)（一）（一）癌家族癌家族(cancer family)（二）（二）家族性癌家族性癌(familial carcinoma)一、癌家族与家族性癌一、癌家族与家族性癌第一节第一节 肿瘤的遗传现象肿瘤的遗传现象（一）癌家族（一）癌家族（cancer f
2、amily）在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。年龄较低的现象。特特 点点 腺癌；腺癌；多为多发性、原发性恶性肿瘤；多为多发性、原发性恶性肿瘤；发病年龄较早；发病年龄较早；按按AD方式进行。方式进行。（二）家族性癌（二）家族性癌（familail carcinoma）指一个家族中多个成员患同种肿瘤。指一个家族中多个成员患同种肿瘤。特特 点：点：一般为较常见肿瘤；一般为较常见肿瘤；患者一级亲属发病率高于一般人群患者一级亲属发病率高于一般人群 34倍；倍；同卵双生发病一致率高；同卵双生发病一致率高；遗传方式不明了。遗传方式不明了。（一）遗传性肿瘤（一
3、）遗传性肿瘤（hereditary tumors）一些恶性肿瘤是由一些恶性肿瘤是由单个基因的突变单个基因的突变引引起，常以起，常以孟德尔式遗传方式孟德尔式遗传方式传递，称传递，称为遗传性肿瘤。为遗传性肿瘤。1、视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤2、肾母细胞瘤、肾母细胞瘤 3、神经母细胞瘤、神经母细胞瘤二、二、遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征 v罕见（罕见（1/21 0001/10 000），），ADvCats eye1、视网膜母细胞瘤、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)Cats eyeClinical manifestationClinical manife
4、station 1 21 2345123 45 1 21 234123遗传型家系遗传型家系散发型病例散发型病例双侧发病双侧发病 AD 1.5岁前岁前遗传型遗传型单侧发病单侧发病 非非AD 2岁后岁后非遗传型非遗传型发病部位发病部位 方方 式式发病年龄发病年龄类类 型型视网膜母细胞瘤 致病基因致病基因Rb（抑癌基因）（抑癌基因）基因定位基因定位13q14.1q14.2 Rb基因突变基因突变 RBRB RBrb rbrbvKnudson(1971)二次突变理论二次突变理论 P144（two mutation theory)2、肾母细胞瘤（、肾母细胞瘤（WT）致病基因致病基因11p13 Wilms瘤
5、基因（瘤基因（WT）患者肿瘤有）患者肿瘤有WT基基因的纯合缺失，符合二次突变论。因的纯合缺失，符合二次突变论。在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。吸烟与肺癌的关系：芳烃羟化酶（AHH）FAC基因定位9p133、共济失调性毛细血管扩张症 （ataxia telangiectasia,AT）注意数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。Knudson(1971)融合基因bcr/abl 发病年龄较早；一、肿瘤细胞的染色体畸变Fanconi贫血（二）家族性癌(familial carcinoma)特异性标记染色体在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。FAA基因定位16q24
6、.指生长失去正常调控而无限自主增生的细胞群。marker chromosome在一个家系中恶性肿瘤发病率高且发病年龄较低的现象。Polyposis in FAP染色体自发断裂率增高。第一节 肿瘤的遗传现象（xeroderma pigmentosum，XP）3、神经母细胞瘤（、神经母细胞瘤（NB）致病基因致病基因1p36.2p36.1 该基因第一次突变可干扰神经嵴的正常该基因第一次突变可干扰神经嵴的正常发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发发育，第二次突变才导致恶性肿瘤的发生生。（二）遗传性肿瘤综合症（二）遗传性肿瘤综合症 （hereditary tumor syndrome）有些以有些以ADAD遗
7、传的单基因病晚期常并发肿瘤，可遗传的单基因病晚期常并发肿瘤，可认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综认为是遗传病的晚期表现，称为遗传性肿瘤综合症，也称为遗传性癌前病变。合症，也称为遗传性癌前病变。不同于遗传性肿瘤之处肿瘤只是综合症的一部不同于遗传性肿瘤之处肿瘤只是综合症的一部分。分。1、家族性腺瘤性息肉病（、家族性腺瘤性息肉病（FAP）AD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；APC基因定位基因定位5q21q22 FPC患者的致病基因实质上是有缺陷的患者的致病基因实质上是有缺陷的APC基因。基因。第二节第二节 肿瘤的遗传易感性肿瘤的遗传易感性药物代谢
8、酶系的遗传多态性决定了个体对环境中药物代谢酶系的遗传多态性决定了个体对环境中的致变剂、化学致癌剂的不同反应方式，而决定个的致变剂、化学致癌剂的不同反应方式，而决定个体的肿瘤易感性。体的肿瘤易感性。吸烟与肺癌的关系：芳烃羟化酶（吸烟与肺癌的关系：芳烃羟化酶（AHHAHH）（二）免疫缺陷与肿瘤（二）免疫缺陷与肿瘤（一）酶活性差异与肿瘤（一）酶活性差异与肿瘤免疫缺陷免疫缺陷 肿瘤肿瘤（三）染色体不稳定性综合征与肿瘤（三）染色体不稳定性综合征与肿瘤 一些以体细胞一些以体细胞染色体断裂染色体断裂为主要特征的综为主要特征的综合征，多具有合征，多具有AD、AR或或XR遗传方式，统称遗传方式，统称为为染色体不
9、稳定综合征染色体不稳定综合征，它们具有不同，它们具有不同程度的易患肿瘤的倾向程度的易患肿瘤的倾向。染色体不稳定性综合征染色体不稳定性综合征共济失调性毛细血管扩张症共济失调性毛细血管扩张症1Bloom综合征综合征2 Fanconi贫血贫血 3 着色性干皮病着色性干皮病 4|临床特征临床特征身材矮小，发育迟缓身材矮小，发育迟缓免疫功能缺陷免疫功能缺陷日光敏感性面部红斑日光敏感性面部红斑轻度颜面畸形轻度颜面畸形30岁前多发肿瘤和白血病岁前多发肿瘤和白血病1、Bloom综合征综合征（Blooms syndrome,BS）|BLM基因定位：基因定位：15q26.1v细胞遗传学改变细胞遗传学改变1：染色体
10、易断裂并易形成结构畸变；常出现四射体结构染色体易断裂并易形成结构畸变；常出现四射体结构。v细胞遗传学改变细胞遗传学改变2：姐妹染色单体交换率（姐妹染色单体交换率（SCE）增高）增高 BrdU（5溴脱氧尿苷）溴脱氧尿苷）v细胞遗传学改变细胞遗传学改变3：断裂性突变可发生在编码序列及非编码序列之间断裂性突变可发生在编码序列及非编码序列之间v细胞遗传学改变细胞遗传学改变4：颊粘膜细胞在分裂间期可见多个颊粘膜细胞在分裂间期可见多个微核微核结构。结构。2、Fanconi贫血贫血（fanconis anemia,FA）ARAR儿童期的骨髓疾病儿童期的骨髓疾病特特 点点 进行性全血细胞减少；进行性全血细胞减
11、少；生长发育迟缓；生长发育迟缓；贫血、易疲乏、易出血和感染等；贫血、易疲乏、易出血和感染等；肿瘤发病率高（易患白血病）。肿瘤发病率高（易患白血病）。染色体自发断裂率增高。染色体自发断裂率增高。培养细胞对丝裂霉素培养细胞对丝裂霉素C C的的敏感性增加。敏感性增加。遗传异质性遗传异质性 F A A F A A 基 因 定 位基 因 定 位16q24.316q24.3 FAC FAC基因定位基因定位9p139p13 Fanconi贫血贫血3 3、共济失调性毛细血管扩张症、共济失调性毛细血管扩张症 （ataxia telangiectasia,AT）ARAR临床特征小脑共济失调，眼毛细血管扩张，各种免
12、疫临床特征小脑共济失调，眼毛细血管扩张，各种免疫缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。缺陷及肿瘤易感性高，常死于感染性疾病。染色体不稳定性增加，细胞中有较多的染色体断裂染色体不稳定性增加，细胞中有较多的染色体断裂 。致病基因（致病基因（ATAT）11q2211q22APC基因定位5q21q22染色体异常既是细胞癌变的原因，也是细胞癌变的结果。共济失调性毛细血管扩张症2、肾母细胞瘤（WT）3、共济失调性毛细血管扩张症 （ataxia telangiectasia,AT）marker chromosome（2）癌性积水数目波动幅度较大。marker chromosome染色体易断裂并易形成结构畸变
13、；（2）Burkitt 淋巴瘤的14q染色体marker chromosomeFAC基因定位9p13 多为多发性、原发性恶性肿瘤；贫血、易疲乏、易出血和感染等；共济失调性毛细血管扩张症染色体异常既是细胞癌变的原因，也是细胞癌变的结果。1、家族性腺瘤性息肉病（FAP）AD，具有家族性、遗传性、多发性和早发倾向；染色体自发断裂率增高。（二）家族性癌(familial carcinoma)染色体自发断裂率增高。4、着色性干皮病、着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）皮肤对紫外线敏感；皮肤对紫外线敏感；异常皮肤色素沉着；异常皮肤色素沉着；早发性皮肤癌。早发性皮肤癌。l 遗传性
14、核酸内遗传性核酸内切酶缺乏，切除切酶缺乏，切除修复缺陷。修复缺陷。第三节第三节 染色体异常与肿瘤染色体异常与肿瘤 染色体异常既是细胞癌变的染色体异常既是细胞癌变的原因原因，也是细胞癌变的也是细胞癌变的结果结果。一、肿瘤细胞的染色体畸变一、肿瘤细胞的染色体畸变（一）染色体的数目畸变（一）染色体的数目畸变 特特 点点（1）实体瘤二倍体到四倍体之间。）实体瘤二倍体到四倍体之间。（2）癌性积水数目波动幅度较大。）癌性积水数目波动幅度较大。注意数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。注意数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。在某些肿瘤中，如果某些细胞系生在某些肿瘤中，如果某些细胞系生长占优势或细胞百分比占多数，此细胞
15、系长占优势或细胞百分比占多数，此细胞系就称为该肿瘤的干系（就称为该肿瘤的干系（stem line），干系的），干系的染色体数目称为众数（染色体数目称为众数（modal number）；细）；细胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为胞生长处于劣势的其他核型的细胞系称为旁系（旁系（side line）。）。（二）染色体结构异常（二）染色体结构异常如果一种异常的染色体较多地出现在某种如果一种异常的染色体较多地出现在某种肿瘤的细胞内，就称为这种肿瘤标记染色肿瘤的细胞内，就称为这种肿瘤标记染色体体 (marker chromosome)。非特异性标记染色体非特异性标记染色体特异性标记染色体特异性标记染色体
16、（二）染色体结构异常（二）染色体结构异常特异性标记染色体在某种肿瘤或某类肿瘤特异性标记染色体在某种肿瘤或某类肿瘤中恒定出现，具有特定形态的结构异常染中恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。对该肿瘤具有代表性。色体。对该肿瘤具有代表性。（1 1）慢粒白血病（）慢粒白血病（CMLCML）的）的PhPh染色体染色体 （2 2）Burkitt Burkitt 淋巴瘤的淋巴瘤的14q14q染色体染色体（二）染色体结构异常（二）染色体结构异常marker chromosome（1）Ph染色体染色体1960年，年，Nowell and Hungerford CMLOt（9;22）（）（22pter22q1
17、1:9q349qter）（1）Ph染色体染色体 意意 义义 诊断依据诊断依据 鉴别诊断依据鉴别诊断依据 早期诊断依据早期诊断依据 预后判断依据预后判断依据（1）Ph染色体染色体染色体不稳定性增加，细胞中有较多的染色体断裂。Fanconi贫血（一）癌家族（cancer family）培养细胞对丝裂霉素C的敏感性增加。（二）家族性癌(familial carcinoma)（2）Burkitt 淋巴瘤的14q染色体1、家族性腺瘤性息肉病（FAP）（二）家族性癌(familial carcinoma)二、遗传性肿瘤与遗传性肿瘤综合征（三）染色体不稳定性综合征与肿瘤特异性标记染色体在某种肿瘤或某类肿瘤中
18、恒定出现，具有特定形态的结构异常染色体。30岁前多发肿瘤和白血病注意数目改变与肿瘤恶性程度不成正比。多为多发性、原发性恶性肿瘤；1、家族性腺瘤性息肉病（FAP）按AD方式进行。3、共济失调性毛细血管扩张症 （ataxia telangiectasia,AT）一、肿瘤细胞的染色体畸变慢粒白血病发病原因慢粒白血病发病原因Ph染色体染色体 9q34上原癌基因上原癌基因abl+22q11上上bcr基因基因 融合基因融合基因bcr/abl酪氨酸激酶活性酪氨酸激酶活性细胞恶性增殖细胞恶性增殖（2）14q染色体染色体t(8;14)(q24;q32)u 见于见于90的的Burkitt淋巴瘤。淋巴瘤。（2）14q染色体染色体肿瘤中的染色体变化肿瘤中的染色体变化易位易位缺失缺失原发性原发性 非随机非随机继发性继发性 随机随机
