1、2021/7/131AgT/B细胞细胞活化活化正应答正应答特异性无应答特异性无应答1.免疫耐受免疫耐受概念概念 对抗原特异应答的对抗原特异应答的T与与B细胞，在抗原刺激下，不细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及（或）特异能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象，称为免疫性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象，称为免疫耐受耐受。耐受原耐受原(toleragen):诱导免疫耐受形成的抗原。诱导免疫耐受形成的抗原。耐受原耐受原负应答负应答2021/7/132免疫耐受与免疫抑制、免疫缺陷的区别免疫耐受与免疫抑制、免疫缺陷的区别对特定抗原的免
2、疫不应答状态，对特定抗原的免疫不应答状态，有有抗原特异性抗原特异性；只有适应性免疫只有适应性免疫应答才具有免疫耐受。应答才具有免疫耐受。外因作用下，对抗原的普遍无反外因作用下，对抗原的普遍无反应状态，应状态，无无抗原特异性。抗原特异性。免疫功能障碍，对外来抗原低反免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，应或无反应，无无抗原特异性。抗原特异性。免疫耐受免疫耐受免疫抑制免疫抑制免疫缺陷免疫缺陷2021/7/1332.免疫耐受的特点免疫耐受的特点l抗原特异性抗原特异性：仅对特定的抗原耐受，但对：仅对特定的抗原耐受，但对其它抗原仍正常应答；自身耐受。其它抗原仍正常应答；自身耐受。l诱导性：所有的免疫耐
3、受均为抗原诱导。诱导性：所有的免疫耐受均为抗原诱导。2021/7/134(1)根据抗原的不同分类根据抗原的不同分类(2)根据形成部位的不同分类根据形成部位的不同分类 自身耐受（自身耐受（self tolerance）：对自身成分耐受）：对自身成分耐受 诱导性耐受（诱导性耐受（induced tolerance）：对非己异物耐）：对非己异物耐受，需特定条件诱导受，需特定条件诱导 中枢耐受中枢耐受（central tolerance）外周耐受（外周耐受（peripheral tolerance）2021/7/135胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 维持终生维
4、持终生 -胚胎期嵌合体形成胚胎期嵌合体形成 -在胚胎期人工诱导形成在胚胎期人工诱导形成后天接触抗原导致的免疫耐受后天接触抗原导致的免疫耐受 -有条件有条件2021/7/1362021/7/137AB 皮肤移植皮肤移植 A B B A 无排斥无排斥 红细胞嵌合体红细胞嵌合体个体发育早期，抗原进入机体被视为个体发育早期，抗原进入机体被视为“自己自己”而不被应答。而不被应答。Owen 于于1945年观察到异卵双胎小牛中免疫耐受现象年观察到异卵双胎小牛中免疫耐受现象2021/7/1389Balb/cBalb/c8 8H-2H-2k kH-2H-2a aH-2H-2d d2021/7/1391.抗原剂量
5、抗原剂量给小鼠注射不同剂量的给小鼠注射不同剂量的BSA10-8M10-7M10-5M产生高水平的产生高水平的Ab无无Ab产生产生无无Ab产生产生过低过低合适合适过高过高低带耐受低带耐受(low-zone)高带耐受高带耐受(high-zone)（一）抗原因素（一）抗原因素2021/7/1310特异性特异性T、B细胞激活细胞激活不足不足应答细胞凋亡应答细胞凋亡或形成或形成Ts（1）低带耐受与高带耐受低带耐受与高带耐受 2021/7/1311T细胞细胞B细胞细胞耐受形成耐受形成较易较易较难较难抗原抗原TD-Ag（低、高剂量）（低、高剂量）TD-Ag（高剂量）（高剂量）TI-Ag（高剂量）（高剂量）诱
6、导期诱导期较短（较短（1-2d）较长（较长（1-2w）维持时间维持时间 较长（数月较长（数月数年）数年）较短（数周）较短（数周）2021/7/1312T细胞耐受细胞耐受免疫应答免疫应答T/B细胞耐受细胞耐受2021/7/13132.抗原类型及剂型抗原类型及剂型 可溶、可溶、单体单体不易被不易被APCAPC摄取、处理摄取、处理3.抗原免疫途径抗原免疫途径 口服口服粘膜免疫，全身耐受粘膜免疫，全身耐受(耐受分离耐受分离)4.抗原持续存在抗原持续存在 无共刺激信号无共刺激信号TT细胞活化后凋亡细胞活化后凋亡5.抗原表位特点抗原表位特点 有些决定基（有些决定基（耐受原表位耐受原表位）易诱导耐受）易诱导
7、耐受 鸡卵溶菌酶鸡卵溶菌酶N端的端的3个氨基酸（耐受原表位）个氨基酸（耐受原表位）Treg；静脉注射；静脉注射2021/7/1314 1.年龄及发育阶段年龄及发育阶段胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难。胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难。灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受。灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受。小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受。小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受。2.生理状态生理状态免疫抑制状态易诱导耐受免疫抑制状态易诱导耐受-可延长移植物存活。可延长移植物存活。3.遗传背景遗传背景 一些个体对乙肝疫苗不产生抗体。一些个体对乙肝疫苗不产生抗体。（
8、二）机体因素（二）机体因素2021/7/1315中枢耐受中枢耐受(central tolerance)：在胚胎期及出生后在胚胎期及出生后T、B细胞在中枢免疫细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。器官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受外周耐受(peripheral tolerance)：成熟的成熟的T、B细胞，遇内源性或外源性抗细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答，而显示免疫耐受。原，不产生免疫应答，而显示免疫耐受。2021/7/1316一一 、中枢耐受、中枢耐受 部位：发生于中枢免疫器官部位：发生于中枢免疫器官 包括：包括：T细胞中枢耐受细胞中枢耐受 B细胞
9、中枢耐受细胞中枢耐受 机制：胸腺和骨髓内的阴性选择机制：胸腺和骨髓内的阴性选择2021/7/13172021/7/1318 发生部位：骨髓发生部位：骨髓 未成熟未成熟B细胞识别骨髓基质细胞上的自身抗原细胞识别骨髓基质细胞上的自身抗原（二）（二）B细胞中枢耐受的建立细胞中枢耐受的建立2021/7/1319 发生部位：骨髓发生部位：骨髓 未成熟未成熟 B 细胞以高亲和力结合可溶性自身抗原，产生细胞以高亲和力结合可溶性自身抗原，产生胞内抑制信号，抑制胞内抑制信号，抑制B细胞发育。细胞发育。2021/7/1320二、外周耐受二、外周耐受部位：发生于外周免疫器官。部位：发生于外周免疫器官。自身抗原：组织
10、特异性抗原自身抗原：组织特异性抗原机制：机制：1.克隆清除克隆清除(clonal deletion)2.免疫忽视免疫忽视(immune ignore)3.克隆失能克隆失能(clonal anergy)4.免疫调节细胞免疫调节细胞(immunoregulation cells)的作用的作用5.免疫豁免部位免疫豁免部位(immunologically privileged sites)的抗的抗原在生理条件下不引起免疫应答原在生理条件下不引起免疫应答2021/7/1321（二）免疫忽视（二）免疫忽视 TCR对对组织特异性抗原组织特异性抗原的亲和力的亲和力低低或抗原浓度或抗原浓度低低，自身应答，自身应
11、答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，细胞克隆与相应组织特异抗原并存，而在正常情况下而在正常情况下不不引起自身免疫病的发生，也不导引起自身免疫病的发生，也不导致耐受的现象。（缺乏第一、二信号）致耐受的现象。（缺乏第一、二信号）（一）克隆清除（一）克隆清除 TCR（自身反应性（自身反应性T细胞）对组织特异性细胞）对组织特异性自身抗自身抗原原的亲和力的亲和力高高，且自身抗原浓度，且自身抗原浓度高高，经，经APC提呈，但提呈，但此类未经活化的此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很表达的辅助刺激分子很少少，致此，致此类类T细胞发生凋亡，克隆清除。细胞发生凋亡，克隆清除。（缺乏第二信号）（缺乏第二信号）
12、2021/7/1322自身反应性自身反应性T细胞细胞相应的组织特异相应的组织特异性抗原性抗原无免疫应答无免疫应答无克隆清除无克隆清除无克隆无能无克隆无能Too low2021/7/1323自身反应性自身反应性T细胞细胞相应的组织特异相应的组织特异性抗原性抗原Enough（改变）（改变）T 细胞应答细胞应答2021/7/1324（三）克隆失能（三）克隆失能 如抗原浓度适宜，自身反应性如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞细胞与组织细胞自身自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞（复合物接触，产生第一信号，但组织细胞（iDC）低表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆）低表达协同刺激分子，无
13、第二信号，导致克隆无能状态。（结局：清除或应答）无能状态。（结局：清除或应答）（四）免疫调节细胞的作用（四）免疫调节细胞的作用-CD4+CD25+Treg细胞：细胞：细胞细胞-细胞直接接触、细胞直接接触、分分泌泌 IL-10、TGF-调节性调节性B细胞、细胞、DC、髓源性抑制细胞（、髓源性抑制细胞（MDSC）2021/7/1325（五）（五）免疫豁免部位的抗原在生理条件免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答下不引起免疫应答如脑、眼前房、睾丸、胎盘如脑、眼前房、睾丸、胎盘 生理屏障生理屏障 免疫偏离免疫偏离-促进促进Th2型反应，抑制型反应，抑制Th1 诱导凋亡诱导凋亡-FasL诱导表达诱
14、导表达Fas淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡 TGF-或或PD-1的负调控作用的负调控作用2021/7/1326免疫耐受的建立免疫耐受的建立生理性免疫耐受生理性免疫耐受 保护机体不受损害保护机体不受损害病理性免疫耐受病理性免疫耐受 导致感染、肿瘤导致感染、肿瘤人为诱导免疫耐受人为诱导免疫耐受 排斥反应防治、器官移植排斥反应防治、器官移植 2021/7/1327 口服或静脉注射抗原口服或静脉注射抗原 使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽 阻断共刺激信号阻断共刺激信号 诱导免疫偏离诱导免疫偏离 骨髓及胸腺移植骨髓及胸腺移植 过继输入抑制性免疫细胞过继输入抑制性免疫细胞一、诱
15、导免疫耐受一、诱导免疫耐受2021/7/1328 阻断免疫抑制分子阻断免疫抑制分子 激活共刺激信号激活共刺激信号 减少减少TregTreg的数量或抑制的数量或抑制TregTreg的功能的功能 增强增强DCDC的功能的功能 细胞因子及其抗体的合理使用细胞因子及其抗体的合理使用 IFN-IFN-、GM-CSFGM-CSF、抗、抗TGF-TGF-抗体抗体二二.打破免疫耐受打破免疫耐受 打破生理性耐受打破生理性耐受 自身免疫自身免疫 打破病原体、肿瘤耐受打破病原体、肿瘤耐受 控制疾病控制疾病2021/7/13291.1.免疫耐受的定义、特点及分类。免疫耐受的定义、特点及分类。2.2.了解免疫耐受的机制有哪些？了解免疫耐受的机制有哪些？3.3.低带低带/高带耐受、高带耐受、T/BT/B细胞耐受的特点？细胞耐受的特点？2021/7/1330问题？问题？
