1、免疫耐受免疫耐受immunotoleranceimmunotolerance2 人工免疫耐受人工免疫耐受-Medawar-Medawar的实验证实的实验证实免疫耐受immunotolerance3 BurnetBurnet等观点：等观点：发育不成熟的胚胎期免疫系统，可识别某发育不成熟的胚胎期免疫系统，可识别某些抗原的特异性免疫细胞克隆被删除，产生免疫耐受。些抗原的特异性免疫细胞克隆被删除，产生免疫耐受。免疫耐受是免疫应答的特殊形式。免疫耐受是免疫应答的特殊形式。免疫耐受：免疫耐受：乃机体对抗原刺激表现为特异性乃机体对抗原刺激表现为特异性“免疫不应答免疫不应答”的现象。的现象。耐受原：耐受原：诱
2、导免疫耐受的抗原。诱导免疫耐受的抗原。免疫耐受immunotolerance4 同一抗原即可是耐受原，也可以是免疫原同一抗原即可是耐受原，也可以是免疫原;与免疫应答的与免疫应答的相同点相同点：需抗原刺激，有潜伏期、：需抗原刺激，有潜伏期、抗原特异性、免疫记忆；抗原特异性、免疫记忆；与免疫抑制、免疫缺陷与免疫抑制、免疫缺陷不同点不同点：无抗原特异性，：无抗原特异性，对各种抗原均无应答或低应答。对各种抗原均无应答或低应答。免疫耐受immunotolerance5免疫耐受免疫耐受免疫抑制免疫抑制直接原因直接原因特异性免疫细胞被排除特异性免疫细胞被排除或不能被活化或不能被活化免疫细胞发育缺损或免疫细胞
3、发育缺损或增殖分化障碍增殖分化障碍发生机制发生机制免疫系统未成熟、免疫免疫系统未成熟、免疫力减弱、抗原特性改变力减弱、抗原特性改变先天免疫缺损，应用先天免疫缺损，应用X-rayX-ray、免疫抑制药物、免疫抑制药物特异性特异性针对特异抗原针对特异抗原无无 免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受与免疫抑制的区别免疫耐受immunotolerance6免疫耐受形成的条件免疫耐受形成的条件 抗原因素抗原因素 抗原剂量：抗原剂量：低带耐受、高带耐受；低带耐受、高带耐受；抗原类型：抗原类型：单体蛋白、可溶性抗原易诱导耐受；单体蛋白、可溶性抗原易诱导耐受；抗原免疫途径：抗原免疫途径：口服抗原易致局部粘膜免疫，但
4、导致全口服抗原易致局部粘膜免疫，但导致全身耐受；静脉免疫诱导耐受身耐受；静脉免疫诱导耐受 抗原决定基特点抗原决定基特点免疫耐受immunotolerance71.1.抗原的性状：抗原的性状：异物性越小，越易诱导耐受异物性越小，越易诱导耐受耐受原：小分子、可溶性、单体、表位密度高耐受原：小分子、可溶性、单体、表位密度高免疫原：大分子、颗粒性、聚合体、多种表位免疫原：大分子、颗粒性、聚合体、多种表位2.抗原剂量：抗原剂量：TI抗原：高剂量抗原：高剂量 B细胞耐受细胞耐受TD抗原：高剂量抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）细胞耐受（高带耐受）低剂量低剂量 T细胞耐受（低带耐受）细胞耐受（低带耐受
5、）3.抗原注射途径：抗原注射途径：静脉注射静脉注射/口服口服腹腔注射腹腔注射皮下皮下/肌肉注射肌肉注射（一）抗原方面（一）抗原方面免疫耐受形成的条件免疫耐受形成的条件免疫耐受immunotolerance8机体因素机体因素1.1.免疫系统成熟度：免疫系统成熟度：胚胎期新生期成年期胚胎期新生期成年期2.动物种属与品系：动物种属与品系：大、小鼠在各时期均可诱导耐受，而大、小鼠在各时期均可诱导耐受，而兔、猴等在胚胎期可诱导耐受兔、猴等在胚胎期可诱导耐受3.机体的生理状态：机体的生理状态：应用免疫抑制剂，有利于诱导耐受。应用免疫抑制剂，有利于诱导耐受。免疫耐受immunotolerance9免疫耐受的
6、机制免疫耐受的机制 中枢性耐受中枢性耐受克隆清除及克隆流产克隆清除及克隆流产 外周免疫耐受外周免疫耐受克隆失能克隆失能 信息传导通路关闭导致克隆忽略信息传导通路关闭导致克隆忽略 （clonal ignorance）共刺激信号缺乏导致克隆失能共刺激信号缺乏导致克隆失能 (clonal anergy)启动凋亡信号导致克隆凋亡启动凋亡信号导致克隆凋亡免疫耐受immunotolerance10免疫细胞在中枢器官的阴性选择免疫细胞在中枢器官的阴性选择 自身反应性自身反应性T T、B B细胞在胸腺与骨髓发细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其育过程中，其TCRTCR及及BCRBCR分别与微环境基分别与微环境基质细
7、胞表面表达的自身抗原肽质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC-MHC分子分子呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆消除。死亡，致克隆消除。免疫耐受immunotolerance11 胚胎期免疫系统接触特胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆即被的特异性细胞克隆即被清除或被清除或被“禁闭禁闭”，机，机体将该抗原视为自身成体将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗份，出生后将不对此抗原产生应答。原产生应答。19571957年年BurnetBurnet的克隆丢失学的克隆丢失学说（说（clonal deletion theory
8、）1960年，年，Nobel Prizes免疫耐受immunotolerance12免疫耐受immunotolerance13缺乏淋巴细胞激活信号缺乏淋巴细胞激活信号 第一信号缺乏：第一信号缺乏：自身细胞不表达自身细胞不表达MHC IIMHC II 缺乏协同刺激信缺乏协同刺激信号：自身组织细号：自身组织细胞仅表达低水平胞仅表达低水平协同刺激因子协同刺激因子免疫耐受immunotolerance14免疫耐受immunotolerance15免疫耐受的维持、终止及其研究意义免疫耐受的维持、终止及其研究意义 免疫耐受的维持：免疫耐受的维持：耐受原的持续存在耐受原的持续存在是首要因素；免疫系统是首要因
9、素；免疫系统不成熟或应用免疫抑制剂有助于免疫耐受的维持。不成熟或应用免疫抑制剂有助于免疫耐受的维持。免疫耐受的终止：免疫耐受的终止：耐受原在体内被清除；新型疫苗的设计；耐受原在体内被清除；新型疫苗的设计；研究免疫耐受的意义：研究免疫耐受的意义：自身免疫病、超敏反应自身免疫病、超敏反应 恢复免疫耐受；恢复免疫耐受；移植排斥移植排斥 建立免疫耐受建立免疫耐受；肿瘤、病毒感染肿瘤、病毒感染 打破免疫耐受打破免疫耐受。免疫耐受immunotolerance16TITI抗原抗原诱导诱导B B细细胞高带胞高带耐受耐受低、高剂量低、高剂量TD抗原均易抗原均易诱导耐受诱导耐受免疫耐受immunotoleran
10、ce17低带与高带耐受主要特征比较低带与高带耐受主要特征比较 低带耐受 高带耐受参与细胞 T细胞 T、B细胞产生速度 快 慢持续时间 长 短抗 原 TD 任何抗原免疫耐受immunotolerance18免疫应答和免疫耐受的异同免疫应答和免疫耐受的异同 免疫应答免疫应答 免疫耐受免疫耐受抗原刺激抗原刺激 需要需要 需要需要潜伏期潜伏期 有有 有有抗原特异性抗原特异性 +免疫记忆免疫记忆 +免疫反应免疫反应 强强 无或弱无或弱效效 应应 排斥异己排斥异己 保护自身保护自身 免疫耐受immunotolerance19小小 结结 免疫耐受是免疫耐受是T及及B细胞细胞对抗原的特异不应答对抗原的特异不应
11、答；对自身抗原的免疫耐受机制：克隆消除、无能、免疫抑制对自身抗原的免疫耐受机制：克隆消除、无能、免疫抑制细胞作用；对自身抗原的免疫耐受可因感染的分子模拟作细胞作用；对自身抗原的免疫耐受可因感染的分子模拟作用而打破；用而打破；后天诱导的耐受可分为：后天诱导的耐受可分为：T,B细胞耐受；高区、低区耐受；细胞耐受；高区、低区耐受；建立耐受有利于移植物存活；恢复耐受，可治疗自身免疫建立耐受有利于移植物存活；恢复耐受，可治疗自身免疫病；打破耐受，对抗感染和抗肿瘤免疫具重要作用。病；打破耐受，对抗感染和抗肿瘤免疫具重要作用。免疫耐受immunotolerance20免疫耐受immunotolerance2
12、1免疫调节免疫调节（immune regulationimmune regulation）：免疫系统内众多）：免疫系统内众多免疫细胞、免疫分子间以及免疫系统与其他系统间相免疫细胞、免疫分子间以及免疫系统与其他系统间相互作用而建立的相互协调、相互制约的网络体系，以互作用而建立的相互协调、相互制约的网络体系，以保证机体内环境稳定。保证机体内环境稳定。意义：维持机体内环境的稳定意义：维持机体内环境的稳定 第十五章第十五章 免疫调节免疫调节 免疫耐受immunotolerance22免疫应答过程免疫耐受immunotolerance23 免疫系统内的调节免疫系统内的调节 *基因水平的调节基因水平的调节
13、 *分子水平的调节分子水平的调节 *细胞水平的调节细胞水平的调节 *抗独特型抗体和独特型网络的调节抗独特型抗体和独特型网络的调节 整体水平的调节整体水平的调节 *神经神经-内分泌内分泌-免疫网络调节免疫网络调节 群体水平的调节群体水平的调节 *BCRBCR及及TCRTCR库库 *MHCMHC多态性多态性免疫耐受immunotolerance24基因水平的免疫调节基因水平的免疫调节MHCMHC对对T T细胞的调节细胞的调节1.1.T T细胞发育：细胞发育：阳性选择阳性选择(获得获得MHCMHC限制性限制性)阴性选择阴性选择(获得自身耐受性获得自身耐受性)2.2.T T细胞识别抗原：细胞识别抗原：
14、MHCMHC限制性限制性 MHC-IIMHC-II类限制性：类限制性：APCAPC与与ThTh细胞的细胞的MHCMHC分子型别一致分子型别一致;MHC-I MHC-I类限制性：类限制性：CTLCTL仅杀伤表达同一仅杀伤表达同一MHCMHC型别的靶型别的靶细胞。细胞。免疫耐受immunotolerance25一、抗原的免疫调节作用一、抗原的免疫调节作用 -调节免疫应答的最关键因素调节免疫应答的最关键因素 （一）抗原特性（一）抗原特性 抗原性质抗原性质 蛋白质抗原：蛋白质抗原：体液免疫、细胞免疫体液免疫、细胞免疫 多糖、脂类抗原：多糖、脂类抗原：体液免疫体液免疫 DNADNA、RNARNA：难诱导
15、免疫应答难诱导免疫应答 抗原剂量抗原剂量 接种途径接种途径 分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节免疫耐受immunotolerance26*抗原的性质抗原的性质*应用结构类似的人应用结构类似的人工合成肽段可发挥免工合成肽段可发挥免疫调节作用。疫调节作用。1 1抗原的调节作用抗原的调节作用 是调节免疫应答的最关键因素是调节免疫应答的最关键因素分子水平的免疫调节分子水平的免疫调节免疫耐受immunotolerance27免疫耐受immunotolerance28（二）不同抗原之间的竞争性调节（二）不同抗原之间的竞争性调节 结构相似的抗原相互干扰特异性抗体应答。结构相似的抗原相互干扰特异性抗体应答。
16、注射注射马马RBC 注射注射羊羊RBC 第第1天天-第第 2 天天-第第5天天-第第7天天 小鼠抗马小鼠抗马RBC 抗体反应抗体反应 +小鼠抗羊小鼠抗羊RBC 抗体反应抗体反应 +免疫耐受immunotolerance30三、免疫复合物的免疫调节作用三、免疫复合物的免疫调节作用免疫耐受immunotolerance31四、细胞因子在细胞免疫应答的抑制作用四、细胞因子在细胞免疫应答的抑制作用免疫耐受immunotolerance32五、补体的免疫调节作用五、补体的免疫调节作用 补体介导调理作用补体介导调理作用 补体介导炎症反应补体介导炎症反应六、六、免疫细胞免疫细胞 激活性受体激活性受体 抑制性
17、受体抑制性受体 B B细胞细胞 BCR FcRII-BBCR FcRII-B T T细胞细胞 TCR CTLA-4TCR CTLA-4，KIRKIR NK NK细胞细胞 CD16CD16，DAP12 KIRDAP12 KIR、CD94/NKG2 CD94/NKG2 肥大细胞肥大细胞 FcRI FcIIBFcRI FcIIB，gp49B1gp49B1免疫细胞的激活受体和抑制性受体免疫细胞的激活受体和抑制性受体免疫耐受immunotolerance33一、一、APCAPC的免疫调节作用的免疫调节作用 成熟成熟APCAPC、活化、活化B B细胞、活化巨噬细胞：细胞、活化巨噬细胞：高表达共刺激分子高表
18、达共刺激分子-启动免疫应答启动免疫应答 未成熟未成熟DCDC、静止巨噬细胞、初始、静止巨噬细胞、初始B B细胞：细胞：低表达共刺激分低表达共刺激分子子-免疫耐受免疫耐受二、二、B B细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用 抗原递呈、分泌抗原递呈、分泌AbAb细胞水平的免疫调节细胞水平的免疫调节免疫耐受immunotolerance34三、三、T T细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用 Th1/Th2Th1/Th2平衡平衡 Th1:Th1:主要介导细胞免疫和炎主要介导细胞免疫和炎症反应症反应(抗病毒、抗胞内寄生抗病毒、抗胞内寄生菌、移植物排斥菌、移植物排斥)；Th2Th2：主要参与主要参与B B细
19、胞增殖、细胞增殖、抗体产生和超敏反应性疾病抗体产生和超敏反应性疾病 免疫偏离免疫偏离（immune deviationimmune deviation）免疫耐受immunotolerance35四、四、NKNK细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用 可抑制可抑制B B细胞分化和产生抗体；通过分泌细胞分化和产生抗体；通过分泌CKCK促进促进T T细胞功能。细胞功能。五、细胞凋亡的免疫调节作用五、细胞凋亡的免疫调节作用 （一）细胞凋亡的正向调节：（一）细胞凋亡的正向调节：肿瘤细胞的凋亡有利于肿瘤细胞的凋亡有利于APCAPC递呈抗原递呈抗原 （二）细胞凋亡的负向调节：（二）细胞凋亡的负向调节：Fas/
20、Fas LFas/Fas L免疫耐受immunotolerance36 独特型独特型(idiotope)(idiotope)：IgIg、TCRTCR、BCRBCR分子中与同一个体内其分子中与同一个体内其他他IgIg、TCRTCR、BCRBCR分子不同的表位的集合。分子不同的表位的集合。分布：分布：FabFab段的段的CDRCDR区、区、FRFR区。区。抗独特型抗体（抗独特型抗体（Ab2,AIdAb2,AId）:针对独特型的抗体。针对独特型的抗体。型（型（Ab2Ab2)：抗：抗FRFR区区 型型 (Ab2(Ab2，抗原内影像，抗原内影像):):抗抗CDRCDR区区独特型网络的免疫调节独特型网络的
21、免疫调节免疫耐受immunotolerance37独特型网络学说独特型网络学说JenneJenne提出：提出：体内的体内的T,BT,B淋巴细淋巴细胞通过独特型和抗独特型互相胞通过独特型和抗独特型互相识别，形成潜在的网络；识别，形成潜在的网络；免疫耐受immunotolerance38免疫应答逐渐减弱免疫应答逐渐减弱独特型和抗独特型网络独特型和抗独特型网络免疫耐受immunotolerance39神经、内分泌因子对免疫应答的影响神经、内分泌因子对免疫应答的影响 免疫细胞表达接受激素信号的受体免疫细胞表达接受激素信号的受体 *免疫上调：雌激素、生长激素、甲状腺素、胰岛素等；免疫上调：雌激素、生长激
22、素、甲状腺素、胰岛素等；*免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。免疫下调：皮质类固醇、雄激素等。抗体、细胞因子对神经抗体、细胞因子对神经/内分泌系统的影响内分泌系统的影响 *抗神经递质抗神经递质/激素受体抗体可与相应配体竞争性结合；激素受体抗体可与相应配体竞争性结合；*细胞因子与神经细胞因子与神经-内分泌系统间的调节网络。内分泌系统间的调节网络。整体水平的免疫调节整体水平的免疫调节免疫耐受immunotolerance40 免疫与心理学的关联免疫与心理学的关联 应激状态：精神及生理应激应激状态：精神及生理应激 性格：性格：乐观与否乐观与否 情绪：焦虑、忧郁、恐惧等情绪：焦虑、忧郁、恐惧等 其它其它图
23、图1.心理学状态影响战胜疾病心理学状态影响战胜疾病Lancet Oncol 2004;5:61725免疫耐受immunotolerance41免疫耐受immunotolerance42 TCRTCR、BCRBCR库多样性库多样性 MHCMHC多样性多样性 MHCMHC多态性可以造就各种免疫应答能力不同的个体多态性可以造就各种免疫应答能力不同的个体,是在群是在群体水平赋於物种极大的应变能力。体水平赋於物种极大的应变能力。群体水平的免疫调节增强种群的应变能力，群体水平的免疫调节增强种群的应变能力，群体水平的调节得益者是整个物种。群体水平的调节得益者是整个物种。群体水平的免疫调节群体水平的免疫调节免
24、疫耐受immunotolerance43Example:If MHC X was the only type of MHC moleculePopulation threatened with extinctionSurvival of individual threatenedPathogen that evades MHC XMHCXX免疫耐受immunotolerance44Example:If each individual could make two MHC molecules,MHC X and YImpact on the individual depends upon gen
25、otypePathogen that evadesMHC XMHCXXMHCXYPopulation survivesMHCYYbut has sequences that bind to MHC Y免疫耐受immunotolerance45 免疫调节包括：免疫系统内部的调节、整体与群体水平调免疫调节包括：免疫系统内部的调节、整体与群体水平调节节.免疫系统内部的调节包括免疫系统内部的调节包括:基因水平的调节基因水平的调节,分子水平的调分子水平的调节节,细胞水平的调节细胞水平的调节,抗独特型抗体和独特型网络的调节抗独特型抗体和独特型网络的调节.在整体水平的调节中，神经在整体水平的调节中，神经-内
26、分泌内分泌-免疫网络的调节发挥免疫网络的调节发挥重要作用重要作用.群体水平的免疫调节，通过群体水平的免疫调节，通过MHCMHC多态性和自然选择而实现多态性和自然选择而实现.小小 结结免疫耐受immunotolerance46 1.1.免疫调节的意义何在免疫调节的意义何在?2.2.体内对免疫应答的调节可来自哪几个方面体内对免疫应答的调节可来自哪几个方面?3.Th1/Th2 3.Th1/Th2亚群的分化调节和细胞因子的关系，及亚群的分化调节和细胞因子的关系，及 其临床意义。其临床意义。4.4.什么是免疫耐受？与免疫缺陷和免疫抑制有何区别？什么是免疫耐受？与免疫缺陷和免疫抑制有何区别？5.5.免疫耐受的特点。免疫耐受的特点。6.6.在那些情况下，须打破免疫耐受；那些情况下，须建立免在那些情况下，须打破免疫耐受；那些情况下，须建立免疫耐受。疫耐受。思思 考考 题题免疫耐受immunotolerance
