1、特异性免疫应答的特点特异性免疫应答的特点*BCR、TCR 基因结构基因结构*BCR、TCR基因重排基因重排*BCR、TCR多样性的机制多样性的机制免疫应答的特异性免疫应答的特异性 组成组成TCR和和BCR的每条肽链均由可变的每条肽链均由可变区（区（V区）和恒定区（区）和恒定区（C区）组成，分别由区）组成，分别由分布于不同染色体的多个不连续基因片段分布于不同染色体的多个不连续基因片段所编码。所编码。*BCR胚系基因结构及其多样性胚系基因结构及其多样性*TCR基因结构及其多样性基因结构及其多样性 BCR、TCR 基因结构基因结构（30）（50）肽链肽链 染色体定位染色体定位 基因片段及排列基因片段
2、及排列 l l 22号长臂号长臂 V30-(J-C)7 k k 2号短臂号短臂 V50-J5-C H 14号长臂号长臂 V65-D30-J6-C9 (5-m m、d d、g3g3、g1g1、a1a1、g2g2、g4g4、e e、a2-3a2-3)上述基因的随机排列组合，使上述基因的随机排列组合，使Ig的数目达的数目达1011以上。以上。BCR基因结构及其多样性基因结构及其多样性10010022TCR基因结构及其多样性基因结构及其多样性肽链肽链 染色体定位染色体定位 基因片段及排列基因片段及排列 a a 14号长臂号长臂 V100-J100-C b b 7号长臂号长臂 V57-(D-J7-C)2
3、 g g 7号短臂号短臂 V3-(V-J-C)3-(C-J-V)2 d 14d 14号长臂号长臂 V5-D2-J6-C 上述基因的随机排列组合，使上述基因的随机排列组合，使TCR的数目达的数目达1015 1018*BCR、TCR 基因结构基因结构*BCR、TCR基因重排基因重排*BCR、TCR多样性的机制多样性的机制免疫应答的特异性免疫应答的特异性*BCR、TCR 基因结构基因结构*BCR、TCR基因重排基因重排*BCR、TCR多样性的机制多样性的机制免疫应答的特异性免疫应答的特异性*组合多样性组合多样性*连接多样性连接多样性*体细胞高频突变（体细胞高频突变（B细胞）细胞）三、三、BCR、TC
4、R 多样性的机制多样性的机制 （一）（一）BCR多样性产生的机制：多样性产生的机制：1.组合多样性：组合多样性：V/D/J/的组合及轻重链的组合的组合及轻重链的组合 肽链肽链 组合多样性组合多样性 连接多样性连接多样性 VH VH65 x DH30 x JH6=11700 Vk k Vk k50 x Jk k5=250 Vl l Vl l30 x Jl l4=120 L 250+120=370 H+L 2.5 x 108 3 x 107 总计总计 10142.连接多样性：发生于胚系基因连接多样性：发生于胚系基因 CDR3区位于区位于V/J或或V/D/J片段连接处，两片段连接处，两个片段之间的连
5、接点不同或丢失或插入数个个片段之间的连接点不同或丢失或插入数个核苷酸及倒转。核苷酸及倒转。3.体细胞高突变造成的多样性：体细胞高突变造成的多样性：成熟成熟B细胞在受到抗原刺激后，在生发中细胞在受到抗原刺激后，在生发中心发生体细胞高突变，多发生在心发生体细胞高突变，多发生在Ig的的CDR区区，若干核苷酸替换突变，利于提高抗体与抗，若干核苷酸替换突变，利于提高抗体与抗原的亲和力。原的亲和力。在通讯服务方面，中国联通也针对不同的客户推出了多种不同的产品服务：有些用户的生活空间以本地为主，针对这些用户推出了“本地王”这项服务；有些用户常常离开本地，那么就使用漫游通信。中国联通的业务包括长途、漫游、“接
6、听王”、“本地王”、“省内王”等各种不同项目。4.1公司主要负责人、项目负责人、技术部负责人培训的主要内容:第十条 参加竞岗人员要本着平等竞争的原则参与竞争上岗，自觉接受组织考验和团员监督。(14)有权对承包方根据情况及考核标准进行奖励和处罚。第三条 按照党管干部、任人唯贤、德才兼备、群众公认、注重实绩和公开、平等、竞争、择优的原则，组织开展团干部竞争上岗工作。增加成功率。(二)能够按照团章的规定，模范履行团员义务和正确行使团员权利，是团员中的优秀分子。此外，影响员工之间配合的因素还包括人性的局限性，即：惯性、随性和惰性。对于惯性，要使用培训技巧让员工参与实际演练，还要创造一个团队氛围。个体随
7、着团队走，人就逐渐改变惯性，并且不断地强化到后来形成新的、良好的惯性；对于随性，可以组织集合、检验和检讨；对于惰性，则要严格奖惩制度，批评、处分、奖励要得当。这样，三性问题就会迎刃而解。15.投标报价市场部监察人员要根据对各中心药店检查情况，对各县区负责人有款不回现象，及时汇报给市场部及财务部，严肃处理。3.2负责全站生产过程的技术指导，质量把关。二、评标委员会【本讲小结】（二）（二）TCR多样性产生的机制多样性产生的机制n组合造成的多样性：组合造成的多样性：TCR VTCR V与与J J基因片段多于基因片段多于BCRBCR，如发生，如发生V/D/JV/D/J无效重排后，还可再行重排，无效重排
8、后，还可再行重排，从而增加了有效重排的机会；从而增加了有效重排的机会；n连接造成的多样性：连接造成的多样性：N N区插入多于区插入多于BCRBCR，a a链链V-V-J J片段、片段、b b链链V-DV-D、D-JD-J之间都有之间都有N N插入插入;而而BCRBCR则则只有重链才有只有重链才有N N插入；插入；n没有体细胞高频突变。没有体细胞高频突变。多样性机制多样性机制 a b g da b g d V 70 52 10 7 D 0 2 0 2 J 61 13 2 2组合多样性组合多样性 4.3x103 1.4x103 20 28 N序列插入序列插入 5.5x103 3.0 x107 5.
9、5x103 1.6x1011V区基因数区基因数 5.8x106 6x102连接多样性连接多样性 2x1011 1013总总 计计 1018 1015TCRTCR多样性产生机制多样性产生机制*免疫应答的特异性免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性免疫应答的记忆性*免疫耐受性免疫耐受性主主 要要 内内 容容免疫应答的记忆性免疫应答的记忆性 概念：概念：机体对抗原产生初次应答后，所接受的活机体对抗原产生初次应答后，所接受的活化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再化信息及产生的效应信息可存留于免疫系统，当再次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生次接受相同抗原刺激，可迅速、强烈、持久地发生应答。
10、应答。免疫记忆的物质基础：免疫记忆的物质基础：记忆记忆T/B细胞，亲和力增强细胞，亲和力增强的特异性的特异性TCR与与BCR，增强的抗原提呈能力等。再，增强的抗原提呈能力等。再次免疫应答仅由记忆淋巴细胞介导。次免疫应答仅由记忆淋巴细胞介导。生物学意义：生物学意义：对机体抵抗病原体多次入侵有重要对机体抵抗病原体多次入侵有重要意义，是预防接种的免疫学基础。意义，是预防接种的免疫学基础。T记忆细胞特征记忆细胞特征nTmTm比比TnTn更易激活，所需抗原浓度较低；更易激活，所需抗原浓度较低；nTmTm对协同刺激信号的依赖性较对协同刺激信号的依赖性较TnTn低；低；nTmTm分泌的分泌的CKCK更多，且
11、对更多，且对CKCK更敏感；更敏感；nTnTn寿命短，寿命短，TmTm寿命长寿命长,表达更多的表达更多的bcl-2bcl-2，CK(IL-15)CK(IL-15)维持其生存；维持其生存；n记忆记忆CD8CD8+T T细胞的维持无需细胞的维持无需CD4CD4+T T细胞辅助。细胞辅助。B记忆细胞特征记忆细胞特征nBmBm再次受到抗原刺激，其数量增长为再次受到抗原刺激，其数量增长为BnBn的的1010 100100倍；倍；n产生抗体的量及其亲和力增高；产生抗体的量及其亲和力增高；n抗体类型转换，抗体类型转换，BmBm表达膜表达膜IgGIgG、IgAIgA、IgE;IgE;n抗原递呈能力增强：抗原递
12、呈能力增强：Bm Bm表达表达MHCIIMHCII类分子较类分子较BnBn高，高，BCRBCR亲和力亲和力；nFDCFDC表面捕获的表面捕获的ICIC是维持是维持B B细胞记忆的重要分子细胞记忆的重要分子基础。基础。*免疫应答的特异性免疫应答的特异性*免疫应答的记忆性免疫应答的记忆性*免疫耐受性免疫耐受性主主 要要 内内 容容*免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性免疫应答的耐受性Medawar胚胎诱导耐受实验胚胎诱导耐受实验(1953年年)此外，预算的编制、人才的培
13、养等也都需要领导的大力支持。领导者有必要经常开会加以强调，建立服务制度、设立推行单位，经常进行顾客满意度调查，并定期监测制度的落实情况。面对抱怨的积极态度4.2.5事故现场的勘查技术以及应急处理措施；11.2 货物的数量不足或表面瑕疵，买方应在验收时当面提出；对其它质量问题有异议的应在安装调试后七(7)天内提出。5S活动需要公司最高管理者给予积极的支持及明确的方针，因为5S的推行顺利与否，取决于全员一致的行动，而员工的态度，很大程度上取决于管理者的重视程度，如果管理者不能身先士卒，甚至公司总经理在活动其间从不去现场了解，也不过问活动推行情况，这样的5S从活动开始即可能宣告失败。31.2 资格性
14、检查是依据法律法规和招标文件的规定，对投标文件中资格证明、投标保证金等进行审查，以确定投标人是否具备投标资格。5S活动需要公司最高管理者给予积极的支持及明确的方针，因为5S的推行顺利与否，取决于全员一致的行动，而员工的态度，很大程度上取决于管理者的重视程度，如果管理者不能身先士卒，甚至公司总经理在活动其间从不去现场了解，也不过问活动推行情况，这样的5S从活动开始即可能宣告失败。提升服务者的心理素质除了整体着装和配饰的要求，配色也是很重要的细节问题。例如，领带和外套的搭配、服饰和鞋子的搭配等等要讲究配色，要体现出品位和优雅，具有整体性。如果条件允许的话，在企业的第一线窗口服务的人员应该统一着装，
15、让客户第一眼可以看到，专业感会更强。真正重视服务的企业一般都统一着装，这些方面从细微处反应了企业的精神。过信息反馈监督，通过各种手段及实现监督管理的闭环机制，保证大厦管理监督机制的有效实现。（1）实质上影响合同的范围、质量和履行；1.10站内严禁吸烟，易燃易爆物品不得靠近防火区，重点部位必须有安全防火的明显标志。严禁用汽油等易燃易爆物品擦洗设备。做好防触电、防火灾、防爆炸、防冻伤、防人身伤害、防机械事故等工作。免免 疫疫 耐耐 受受 (Immune tolerance)指在一定条件下，机体免疫系统指在一定条件下，机体免疫系统接触某种抗原后所产生的对该抗原的接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性
16、弱应答或无应答状态。特异性弱应答或无应答状态。*免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗免疫抑制：无抗原特异性，对所有抗 原均呈无应答或低应答。原均呈无应答或低应答。免疫原免疫原耐受原耐受原免疫原免疫原免疫原免疫原免疫反应免疫反应 +4-6周周4-6周周7-14天天7-14天天免疫正应答免疫正应答免疫负应答免疫负应答免疫正应答和免疫耐受的异同免疫正应答和免疫耐受的异同 免疫正应答免疫正应答 免疫耐受免疫耐受抗原刺激抗原刺激 需要需要 需要需要潜伏期潜伏期 有有 有有抗原特异性抗原特异性 +免疫记忆免疫记忆 +免疫反应免疫反应 强强 无或弱无或弱效效 应应 排斥异己排斥异己 保护自身保护自身 *免疫耐受
17、的概念及特性免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性免疫应答的耐受性（一）抗原方面1.抗原的性质抗原的性质耐受原：小分子、可溶性、单体、耐受原：小分子、可溶性、单体、免疫原：大分子、颗粒性、聚合体免疫原：大分子、颗粒性、聚合体2.抗原剂量抗原剂量T I 抗原：高剂量抗原：高剂量 B细胞耐受细胞耐受TD抗原：高剂量抗原：高剂量 T、B细胞耐受（高带耐受）细胞耐受（高带耐受）低剂量低剂量 T细胞耐受（低带耐受）细胞耐受（低带耐受）T细胞耐受与细胞耐受与B细胞耐受的主要区别细胞耐受的主要区别T细
18、胞耐受细胞耐受 B细胞耐受细胞耐受耐受原耐受原 TD抗原抗原 TD、TI抗原抗原抗原剂量抗原剂量 高或低高或低 高高诱导时间诱导时间 较短较短(24h)较长较长(1-2周周)持续时间持续时间 较长较长(数月数月)较短较短(数周数周)耐受的形成耐受的形成 较易较易 较难较难耐受的完全性耐受的完全性 多为完全耐受多为完全耐受 多为部分耐受多为部分耐受（一）抗原方面3.抗原免疫途径抗原免疫途径 静脉注射静脉注射/口服口服腹腔注射腹腔注射皮下皮下/肌肉注射肌肉注射4.其他因素其他因素 是否用佐剂等是否用佐剂等（二）机体方面*免疫系统的成熟程度（年龄）免疫系统的成熟程度（年龄）胚胎期胚胎期 新生期新生期
19、 成年期成年期*动物的种属和品系（遗传）动物的种属和品系（遗传）大鼠、小鼠大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类兔、有蹄类、灵长类*机体生理状态机体生理状态 用用免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫抑制剂破坏成熟淋巴细胞，造成类似新生期免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。免疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。*免疫耐受的概念及特性免疫耐受的概念及特性*免疫耐受的诱导条件免疫耐受的诱导条件*免疫耐受形成机制免疫耐受形成机制*研究免疫耐受的意义研究免疫耐受的意义免疫应答的耐受性免疫应答的耐受性*中枢性免疫耐受中枢性免疫耐受 胚胎期免疫系统未成熟的胚胎期免疫系统未成熟的T T、B B细胞在中枢性免疫
20、器官接触抗原所细胞在中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫耐受。形成的免疫耐受。*外周性免疫耐受外周性免疫耐受 成熟的成熟的T T、B B细胞在外周淋巴器细胞在外周淋巴器官接触抗原所形成的免疫耐受。官接触抗原所形成的免疫耐受。自身免疫耐受的机制自身免疫耐受的机制Central and peripheral tolerance小型、微型企业提供中型企业制造的货物的，视同为中型企业。(12)有权检查承包方的班组管理工作，检查班组台帐（设备台帐、安全台帐、工器具台帐、班组建设台帐、班长日志等）（15）无重大违法记录声明公司前总裁韦尔奇说，创新是必胜能力。他希望他的员工勇于创新，有前瞻意识。其含义是，不守
21、旧，不过度保守，追求未来。因此，公司的人才培训宗旨是：觉醒展望重建。对联系好的药店布货；（2）各地级市场部、人事部要培养后备干部，以备各个市场各级人员的被撤职、辞职人员进行补充，后备干部要另外登记注册，市场部对后备人员要重点培养。（三）招标文件的澄清【本讲小结】6.4充装后应确认气瓶无超压、无泄露。（五）督导与评审强化服务技巧训练12.2竞争性磋商文件、供应商提交的响应文件、磋商中的最终报价、供应商承诺书、成交通知书等均成为有法律约束力的合同的组成内容。40.1 在特殊情况下，招标人和招标代理机构保留在授予合同前的任何时候接受和拒绝任何或所有投标，以及宣布招标程序无效的权力。并且无须向受影响的
22、投标人承担任何责任，同时也无须向受影响的投标人解释其原因。胚胎期免疫系统接触特定抗原后胚胎期免疫系统接触特定抗原后，针对该抗原的特异性细胞克隆，针对该抗原的特异性细胞克隆即被清除或被即被清除或被“禁闭禁闭”，机体将，机体将该抗原视为自身成份，出生后将该抗原视为自身成份，出生后将不对此抗原产生应答。不对此抗原产生应答。中枢免疫耐受：克隆清除学说中枢免疫耐受：克隆清除学说（clonal deletion theory）中枢免疫耐受中枢免疫耐受克隆清除机制（阴性选择）克隆清除机制（阴性选择）自身反应性自身反应性T、B细胞在胸腺与骨髓发育过细胞在胸腺与骨髓发育过程中，其程中，其TCR及及BCR分别与微
23、环境基质细胞分别与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽表面表达的自身抗原肽-MHC分子分子/自身抗原自身抗原肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死肽呈高亲合力结合，从而启动细胞程序性死亡，致克隆清除。亡，致克隆清除。动动 画画 演演 示示 T 细胞的选择过程细胞的选择过程q胸腺微环境胸腺微环境q阳性选择阳性选择q阴性选择阴性选择Central B cell tolerance in a transgenic mouse model外周免疫耐受外周免疫耐受自身反应性自身反应性T及及B细胞逃避中枢耐受的原因细胞逃避中枢耐受的原因 n胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器胸腺及骨髓基质细胞不表达某些外周器
24、官的组织特异性抗原或机体成熟后表达官的组织特异性抗原或机体成熟后表达的抗原；的抗原；n自身抗原表达水平太低或与自身抗原表达水平太低或与TCR/BCRTCR/BCR的的亲和力低。亲和力低。外周免疫耐受机制外周免疫耐受机制*自身反应性淋巴细胞克隆清除自身反应性淋巴细胞克隆清除*自身反应性淋巴细胞克隆失能自身反应性淋巴细胞克隆失能*自身反应性淋巴细胞克隆忽视自身反应性淋巴细胞克隆忽视*自身反应性淋巴细胞克隆抑制自身反应性淋巴细胞克隆抑制Clonal deletion:Activation-induced cell deathT cell anergy缺缺乏乏Th细细胞胞的的辅辅助助独特型和抗独特型网
25、络独特型和抗独特型网络1.1.特异性抗体（或特异性抗体（或TCRTCR、BCRBCR）可变区具有不）可变区具有不同于其他抗体（或同于其他抗体（或TCRTCR、BCRBCR）的独特型表）的独特型表位，可刺激机体产生抗独特型抗体。位，可刺激机体产生抗独特型抗体。2.2.独特型及抗独特型抗体在体内形成复杂的独特型及抗独特型抗体在体内形成复杂的网络系统，其在免疫调节中发挥重要作用。网络系统，其在免疫调节中发挥重要作用。3.3.独特型独特型/抗独特型网络启动耐受的机制：抗独特型网络启动耐受的机制：*封闭封闭TCRTCR和和BCRBCR独特型决定簇；独特型决定簇；*激活激活TsTs细胞，抑制体液免疫应答。细胞，抑制体液免疫应答。免疫耐受的生物学意义免疫耐受的生物学意义免疫耐受是机体免疫系统识别自己与免疫耐受是机体免疫系统识别自己与非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗非己的基础，即免疫系统在建立对自身抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗原耐受的基础上，才能识别并排斥异己抗原，从而维持自身环境的稳定。原，从而维持自身环境的稳定。
