1、肿瘤免疫学讲解肿瘤免疫学讲解w全世界每年约有全世界每年约有1000万人新患癌症，万人新患癌症，w有有600万人死亡。万人死亡。w中国每年约有中国每年约有170万人新患癌症，万人新患癌症，w有有120万人丧生。万人丧生。w癌症已成为城市第一、农村第三位的癌症已成为城市第一、农村第三位的死亡原因。死亡原因。w肿瘤肿瘤(tumor):正常组织细胞异常增生所形成的赘正常组织细胞异常增生所形成的赘生物。生物。w肿瘤免疫学肿瘤免疫学(tumor immunology):研究机体免疫研究机体免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以及利用免疫状态与肿瘤发生、发展的相互关系以及利用免疫学方法诊治肿瘤的学科。学方法诊
2、治肿瘤的学科。概述概述 机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特机体免疫系统通过细胞免疫等机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。胞时，则可形成肿瘤。肿瘤免疫监视学说（肿瘤免疫监视学说（Burnet in 1967 Burnet in 1967）淋巴细胞在肿瘤组织的浸润淋巴细胞在肿瘤组织的浸润 机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退机体免疫系统的发育是一个逐渐发育健全，再逐渐衰退减弱的过程减弱的过程机体免疫反应低下的
3、两个年龄段：婴幼儿时期，老年时期机体免疫反应低下的两个年龄段：婴幼儿时期，老年时期临床上肿瘤发病的两个年龄高峰：临床上肿瘤发病的两个年龄高峰：第一个高峰第一个高峰56060岁老年人（功能衰退）岁老年人（功能衰退）普通人群肿瘤发病率，普通人群肿瘤发病率，2020岁为岁为15/1015/10万，万，6060岁上升至岁上升至1000/101000/10万；万；原发性和继发性免疫缺陷患者，恶性肿瘤发病率比同龄原发性和继发性免疫缺陷患者，恶性肿瘤发病率比同龄正常人群高正常人群高100-300100-300倍；倍；机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者预后机体免疫功能增强，肿瘤可自行消退或缓解，患者
4、预后较好；较好；肿瘤抗原（肿瘤抗原（tumor antigen)tumor antigen)定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度定义：细胞癌变过程中新出现的抗原以及过度 表达的抗原物质的总称。表达的抗原物质的总称。产生机制产生机制新的蛋白质新的蛋白质蛋白的特殊降解产物蛋白的特殊降解产物基因突变或重排使蛋白结构发生改变基因突变或重排使蛋白结构发生改变隐蔽的抗原表位暴露隐蔽的抗原表位暴露多种膜蛋白分子的异常聚集多种膜蛋白分子的异常聚集胚胎抗原或分化抗原的异常高表达胚胎抗原或分化抗原的异常高表达（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类（一）根据肿瘤抗原的特异性，可分为二大类肿瘤特异性抗原肿瘤特异
5、性抗原肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原（Tumor specific antigen,TSA)Tumor specific antigen,TSA)（Tumor associated antigen,TAA)Tumor associated antigen,TAA)肿瘤细胞特有，正常细胞不存在肿瘤细胞特有，正常细胞不存在正常细胞组织也存在，但肿瘤细正常细胞组织也存在，但肿瘤细胞中含量明显增高胞中含量明显增高w肿瘤特异性抗原（肿瘤特异性抗原（tumor specific tumor specific antigen,TSAantigen,TSA）w肿瘤特异性移植抗原（肿瘤特异性移植抗原（TSTATSTA
6、）w肿瘤排斥抗原（肿瘤排斥抗原（TRATRA）10(二二)根据肿瘤诱发和发生的分类根据肿瘤诱发和发生的分类w化学或物理因素诱发的肿瘤抗原化学或物理因素诱发的肿瘤抗原w病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原w自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原w胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原w1.1.化学或物理因素诱发肿瘤抗原化学或物理因素诱发肿瘤抗原w 化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。化学：甲基胆蒽、亚硝酸胺等。w 物理：紫外线、物理：紫外线、X-X-射线、放射性粉尘。射线、放射性粉尘。化学致癌剂或辐射化学致癌剂或辐射基因突变基因突变特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性特点：特异性高抗原性弱，明显的个体特异性同一
7、致癌剂同一致癌剂不同个体甚至不同部位不同个体甚至不同部位不同特异性不同特异性142.2.病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原EBEB病毒病毒(EBV)(EBV)鼻咽癌、鼻咽癌、B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤人乳头状瘤病毒人乳头状瘤病毒(HPV)(HPV)宫颈癌宫颈癌乙肝和丙肝病毒（乙肝和丙肝病毒（HBVHBV、HCVHCV）肝癌肝癌人嗜人嗜T T淋巴细胞病毒淋巴细胞病毒1 1（HTLV-1HTLV-1）T T细胞白血病细胞白血病多瘤病毒（多瘤病毒（PVPV）、猿猴）、猿猴4040病毒（病毒（SV40SV40）、腺病毒）、腺病毒由病毒基因编码但又不同于病毒本身的抗原由病毒基因编码但又不同于病毒本身的
8、抗原（病毒肿瘤相关抗原）（病毒肿瘤相关抗原）特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无特点：同一病毒诱发的不同种类的肿瘤，无论其组织来源或动物种类如何不同，均表达论其组织来源或动物种类如何不同，均表达相同抗原，且抗原性强。相同抗原，且抗原性强。3.3.自发性肿瘤自发性肿瘤环境因素或自发突变形成，环境因素或自发突变形成，故有些类似故有些类似1 1，有些类似，有些类似2 2举例：举例：癌基因或癌基因或突变型抑突变型抑癌基因癌基因突变的突变的RasRas基因编码蛋白（基因编码蛋白（p21p21）突变的抑癌基因编码蛋白（突变的抑癌基因编码蛋白（p53p53）染色体易位产生的融合蛋白（染色体易位产生的融合蛋
9、白（p210p210）4.4.胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原（胚胎抗原（fetal antigen)fetal antigen)：胚胎组织的正常：胚胎组织的正常抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细抗原，出生后逐渐消失或极微量，但在癌变细胞中又大量出现胞中又大量出现.由于此类抗原是在某些细胞由于此类抗原是在某些细胞的特定分化阶段表达，而正常细胞不表达，故的特定分化阶段表达，而正常细胞不表达，故又称为分化抗原（又称为分化抗原（differetiation antigen)differetiation antigen)。甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFPAFP）：肝癌）：肝癌癌胚抗原（癌胚
10、抗原（CEACEA）：结肠癌）：结肠癌甲胎蛋白浓度甲胎蛋白浓度是肝癌早期普查、诊断、判断疗效、监视是肝癌早期普查、诊断、判断疗效、监视复发的一项重要指标。复发的一项重要指标。正常浓度正常浓度:20:100100:可能是肝细胞癌可能是肝细胞癌1000:1000:肝细胞癌肝细胞癌根据特异性分类根据特异性分类根据诱导肿瘤产生的方法根据诱导肿瘤产生的方法分类分类肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原理化因素诱发的肿瘤抗原理化因素诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原病毒诱发的肿瘤抗原自发性肿瘤抗原自发性肿瘤抗原肿瘤相关抗原肿瘤相关抗原胚胎性抗原或分化抗原胚胎性抗原或分化抗原机体对肿瘤抗原的免疫应答机体对肿瘤抗原的免疫
11、应答非特异性免疫：非特异性免疫：特异性免疫：特异性免疫：巨噬细胞、巨噬细胞、NKNK细胞细胞体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫21 体液免疫体液免疫w 激活补体系统溶解肿瘤细胞激活补体系统溶解肿瘤细胞w ADCCADCC效应效应w 抗体的调理作用抗体的调理作用w 抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体w 抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失增强抗体（增强抗体（enhancing antibody)：封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用封闭抗原位点，阻碍杀伤性免疫细胞的作用细胞免疫细胞免疫T T 细胞的抗肿瘤作用细胞的抗肿瘤作用1 1、CD8+CTL
12、CD8+CTL A.A.结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞结合肿瘤抗原，杀伤肿瘤细胞 B.B.分泌细胞因子分泌细胞因子2 2、CD4+ThCD4+Th A.A.辅助激活辅助激活CTL,BCTL,B细胞细胞,NK,NK，巨噬细胞，巨噬细胞;B.B.分泌细胞因子：分泌细胞因子：IL-2IL-2，IFN-IFN-，TFN-TFN-C.C.少数属于细胞毒性少数属于细胞毒性T T细胞具有杀瘤作用细胞具有杀瘤作用NKNK细胞细胞不依赖抗体或补体、不需预先活化、不依赖抗体或补体、不需预先活化、无无MHCMHC限制即可直接杀伤肿瘤细胞限制即可直接杀伤肿瘤细胞ADCCADCC分泌分泌IFN-IFN-、IL-1IL-1、
13、IL-2IL-2非特异性免疫非特异性免疫处理和呈递抗原处理和呈递抗原活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤活化的巨噬细胞通过溶酶体酶直接杀伤 可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞可通过分泌细胞因子间接杀伤肿瘤细胞合成和释放合成和释放NONOADCCADCC、调理作用、调理作用巨噬细胞巨噬细胞肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫逃逸机制一、与肿瘤细胞有关因素一、与肿瘤细胞有关因素二、与宿主免疫系统有关因素二、与宿主免疫系统有关因素28与肿瘤细胞有关的因素：与肿瘤细胞有关的因素：肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变 (antigenic modulation)(antigenic modul
14、ation)肿瘤细胞的肿瘤细胞的“漏逸漏逸”(sneaking through)(sneaking through)肿瘤细胞肿瘤细胞MHCMHC类分子表达低下或缺失类分子表达低下或缺失 肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞导致的免疫抑制 肿瘤细胞缺乏共刺激信号肿瘤细胞缺乏共刺激信号 缺缺乏乏有有效效抗抗原原缺缺乏乏MHC I类类分分子子 缺缺乏乏协协同同刺刺激激分分子子肿瘤分泌肿瘤分泌免疫抑制分子免疫抑制分子与宿主免疫系统有关的因素与宿主免疫系统有关的因素机体免疫系统功能低下或缺陷机体免疫系统功能低下或缺陷机体的免疫耐受状态机体的免疫耐受状态肿瘤的免疫学诊断肿瘤的免疫学诊断w 检测肿瘤抗原检测肿瘤抗
15、原w 检测肿瘤抗体检测肿瘤抗体w 肿瘤的放射免疫显像诊断肿瘤的放射免疫显像诊断抗原名称抗原名称肿瘤肿瘤AFP原发性肝细胞癌原发性肝细胞癌CEA直结肠癌直结肠癌CA199胰腺癌胰腺癌PSA前列腺癌前列腺癌CA125卵巢癌卵巢癌CD分子分子白血病，淋巴瘤白血病，淋巴瘤肿瘤免疫诊断肿瘤免疫诊断肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗（Immunotherapy of Tumor)Immunotherapy of Tumor)民间传说民间传说:是癌治不好，治好不是癌是癌治不好，治好不是癌 10个癌个癌9个埋，剩下一个不是癌个埋，剩下一个不是癌 癌症癌症=绝症绝症=死亡死亡 WHO：今天的科学水平，可以使：今天的科
16、学水平，可以使1/3的癌的癌症症 得到预防；得到预防；1/3的癌症可以治愈，长期存的癌症可以治愈，长期存活活1/3的晚期患者经过积极的综合治疗，的晚期患者经过积极的综合治疗，可以延长生命，减少痛苦。可以延长生命，减少痛苦。手术疗法手术疗法放射疗法放射疗法化学药物化学药物疗法疗法免疫疗法免疫疗法肿瘤肿瘤肿瘤的免疫治疗肿瘤的免疫治疗u 调动和增强机体抗肿瘤免疫活性调动和增强机体抗肿瘤免疫活性u 增强肿瘤细胞的免疫原性增强肿瘤细胞的免疫原性u 打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态打破免疫系统对肿瘤的免疫耐受状态主动主动非特异性非特异性卡介苗，短小棒状杆菌，卡介苗，短小棒状杆菌，中药及其中药及其有效成分，
17、有效成分，细胞因子细胞因子特异性特异性各种瘤苗（基因修饰的瘤苗），肿各种瘤苗（基因修饰的瘤苗），肿瘤细胞提取物，纯化或重组的肿瘤瘤细胞提取物，纯化或重组的肿瘤抗原抗原被动被动非特异性非特异性过继细胞免疫疗法（过继细胞免疫疗法（LAKLAK，TILTIL）特异性特异性抗体或结合药物，毒素或放射性同抗体或结合药物，毒素或放射性同位素（双特异性抗体）位素（双特异性抗体）联合联合LAKLAK细胞和双特异性抗体细胞和双特异性抗体激活巨噬细胞和激活巨噬细胞和 NK NK 细胞细胞 (通过细胞因子通过细胞因子)卡介苗卡介苗,短小棒状杆菌短小棒状杆菌,细菌产品细菌产品非特异性免疫治疗非特异性免疫治疗黄芪多糖、
18、人参多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖黄芪多糖、人参多糖、枸杞子多糖、刺五加多糖中药及其有效成分中药及其有效成分能刺激单核巨噬细胞的增殖，能刺激单核巨噬细胞的增殖，增强增强T细胞和细胞和NK细胞的活性细胞的活性细胞因子细胞因子IFN-IFN-,IL-2,TNF,IL-2,TNF-激活巨噬细胞和激活巨噬细胞和NKNK细胞细胞特异性主动免疫治疗特异性主动免疫治疗肿瘤疫苗（肿瘤疫苗（tumor vaccine)1）肿瘤细胞疫苗）肿瘤细胞疫苗2）肿瘤抗原疫苗）肿瘤抗原疫苗3）病毒疫苗）病毒疫苗4）抗独特型疫苗）抗独特型疫苗5）DNA疫苗疫苗6）抗原递呈细胞疫苗）抗原递呈细胞疫苗被动免疫治疗被动免疫治疗 取对
19、肿瘤有免疫力的供者的淋巴细胞转取对肿瘤有免疫力的供者的淋巴细胞转输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增体外活化、增 殖后再转入患者体内，使其在殖后再转入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。患者体内发挥抗肿瘤作用。外周血淋巴细胞经外周血淋巴细胞经IL-2IL-2激活激活 LAKLAK (lymphokine activated killer cells)实体瘤中分离淋巴细胞经实体瘤中分离淋巴细胞经IL-2IL-2激活激活 TILTIL (tumor infiltrating lymphocyte)过继免疫疗法过继免疫疗法adoptive im
20、munotherapy LAKLAK细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，而是而是NKNK细胞或细胞或T T细胞体外培养时，在高剂量细胞体外培养时，在高剂量IL-2IL-2等细胞因子诱导下成为能够杀伤等细胞因子诱导下成为能够杀伤NKNK不敏感肿瘤不敏感肿瘤细胞的杀伤细胞，称为淋巴因子激活的杀伤细细胞的杀伤细胞，称为淋巴因子激活的杀伤细胞（胞（lymphokine activated killer lymphokine activated killer cells,LAKcells,LAK）。目前应用）。目前应用LAKLAK细胞过继免疫疗法细胞过继免疫疗法（adop
21、tive immunotherapyadoptive immunotherapy）与直接注射）与直接注射IL-2IL-2等细胞因子联合治疗某些肿瘤，已获得一定的等细胞因子联合治疗某些肿瘤，已获得一定的疗效。疗效。过继免疫治疗：过继免疫治疗：LAKLAK细胞疗法细胞疗法外外周周血血分分离离淋淋巴巴细细胞胞大量大量IL-2培养培养诱导出对肿诱导出对肿瘤具有杀伤瘤具有杀伤作用的淋巴作用的淋巴细胞细胞3-4天天v抗体导向治疗（抗体导向治疗（antibody-mediated therapy)McAb-杀伤分子杀伤分子(放射性核素、化学药物、毒素放射性核素、化学药物、毒素)免疫放化疗：免疫偶联物中常用的
22、效应分子免疫放化疗：免疫偶联物中常用的效应分子 类别类别举举 例例毒素毒素同位素同位素药物药物酶酶植物植物微生物微生物 线线 线线 线线烷剂烷剂抗代谢药抗代谢药蓖麻毒蛋白蓖麻毒蛋白铜绿假单胞外毒素（铜绿假单胞外毒素（PE）、白喉毒（）、白喉毒（DT）211At,212Bi90Y,32P131I,99Tc苯丙酸氮芥等苯丙酸氮芥等甲氨蝶呤，甲氨蝶呤，5-FU羧肽酶羧肽酶G，胞嘧啶脱氨酶等，胞嘧啶脱氨酶等v新的治疗途径新的治疗途径-基因治疗基因治疗细胞因子基因细胞因子基因(IL、IFN、TNF）MHC协同刺激分子基因（协同刺激分子基因（B7）肿瘤肿瘤“自杀自杀”基因基因癌基因反义物基因癌基因反义物基因抑癌基因抑癌基因
