1、郑州大学一附院郑州大学一附院 呼吸重症医学科呼吸重症医学科 RICU RICU 邢丽华邢丽华碳青霉烯类在碳青霉烯类在MDR中的地位中的地位主要内容主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定义致病菌的定义MDR(multidrug resistance,多重耐药)对3类抗生素耐药XDR(extensive drug resistance,广泛耐药)所有抗生素耐药对除1或2种(粘菌素或替加环素)外的PDR(pandrug resistance,全耐药)对所有抗生
2、素耐药Falagas ME et al.Clin Infect Dis 2008;41:848-54.我国院内感染的主要耐药菌：我国院内感染的主要耐药菌：产产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-329产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*检出率(%)*在G-菌中的检出率MDR菌感染显著增加患者死亡风险菌感染显著增加患者死亡风险Schwaber MJ,et al.J Antimicrob C
3、hemother.2007;60(5):913-20.患者相关的存活概率随访时间(天)一项前瞻性、观察队列研究，对一项前瞻性、观察队列研究，对20072007年年8 8月月至至20112011年年1212月，对纳入月，对纳入758758例因肺炎病情严例因肺炎病情严重后入住重后入住ICUICU的患者，进行相关的患者，进行相关MDRMDR菌感染风菌感染风险抗菌临床治疗结果研究险抗菌临床治疗结果研究MDRMDR细菌感染显著增加死亡风险细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.76 95%CI:1.162.65,P=0.01)MDR菌感染显著增加患者死亡风险菌感染显著增加患者死亡风险A.Vasudevan
4、et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.产产ESBLs-ESBLs-肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001)死亡风险因素(RR)一项对纳入一项对纳入1616项相关的研究，对产项相关的研究，对产ESBLsESBLs肠杆菌科细菌感染的菌血症患肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析治疗结果的影响的荟萃分析患者存在以下高危因素长期住院(14天)、入住ICU、既
5、往接受抗菌治疗、插管、机械通气考虑可能存在MDR感染风险首先考虑产ESBL菌株感染既往接受头孢菌素治疗既往接受头孢菌素治疗增加产ESBL菌株感染风险，且国内产ESBL菌株感染高发既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞缺乏等鲍曼不动杆菌定植考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见关注MDR风险，从容应对多重耐药MDR感染治疗原则：针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选择有协同作用的药物联合治疗 中国医学论坛报.2012年10月11日.A12-A13主要内容主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略碳青霉烯治疗MDR
6、感染的定位及应用产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染 品品 种种 年份年份 研发研发亚胺培南亚胺培南/西司他丁西司他丁 Imipenem 1985 美国美国 帕尼培南帕尼培南/倍他米隆倍他米隆 Panipenem 1993 日本日本美罗培南美罗培南 Meropenem 1994 日本日本比阿培南比阿培南 Biapenem 1999 日本日本厄他培南厄他培南 ertapenem 2002 美国美国 碳青霉烯类的主要品种碳青霉烯类的主要品种主要内容主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌
7、感染KPC感染产产ESBL细菌感染专家共识推荐细菌感染专家共识推荐首选首选碳青霉烯治疗碳青霉烯治疗1.中华实验和临床感染病杂志(电子版)2010年 5月 第 4卷 第 2期2.Pitout JDD.Drugs 2010;70(3):313-3332010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度Mohnarin耐
8、药监测：血标本来源亚胺培南敏感率99%，头孢哌酮/舒巴坦敏感率60%碳青霉烯对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高碳青霉烯对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高碳青霉烯类对产碳青霉烯类对产ESBL菌活性最强菌活性最强与头孢菌素类、氨基糖苷类、与头孢菌素类、氨基糖苷类、-内酰胺酶抑制剂等相比，碳青霉烯内酰胺酶抑制剂等相比，碳青霉烯类药物对产类药物对产ESBL菌株活性最强菌株活性最强敏感率Zakariya Al Muharrmi et al.Oman Medical Journal 2008,23(2):78-81.碳青霉烯类对产碳青霉烯类对产ESBL菌始终保持强大抗菌活性菌始终保持强大抗菌活性SMART
9、研究显示：产研究显示：产ESBL大肠埃希菌对大肠埃希菌对亚胺培南亚胺培南和和厄他培南厄他培南的敏的敏感率最高感率最高 亚胺培南 厄他培南 阿米卡星头孢西丁头孢他啶环丙沙星头孢吡肟头孢曲松敏感率(%)(年)一项全球性大型耐药监测，入选2002-2010年的30840株来自腹腔内感染大肠埃希氏菌的临床分离株，监测厄他培南对大肠埃希菌的体外抗菌活性Hawser SP et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8哌拉西林/他唑巴坦碳青霉烯类显著降低患者病死率碳青霉烯类显著降低患者病死率采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%1病
10、死率(%)83%(n=42)(n=29)1.Pitout JDD.Drugs 2010;70(3):313-3332.Paterson DL et al.Clinical Infectious Diseases.2003;39:31-7.使用碳青霉烯类治疗的产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者病死率最低，仅为3.7%病死率4/11碳青霉烯类单药治疗1/27喹诺酮单药治疗(环丙沙星)-内酰胺酶抑制剂复合制剂2/4头孢菌素单药治疗2/5未使用适当抗菌药物治疗7/11产产ESBL肠杆菌对肠杆菌对-内酰胺类内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高中介或耐药率高Pitout JDD.Drugs
11、 2010;70(3):313-333接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象即使产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/-内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高虽然部分小样本研究显示，-内酰胺类/-内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实无论经验性治疗还是靶向治疗，无论经验性治疗还是靶向治疗，碳青霉烯类组全因死亡率更低碳青霉烯类组全因死亡率更低治疗组 亚组分析碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计权重比值比数据置信区间整体有效性：
12、异质性检验：全体事件：酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类 在经验性治疗中，与内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低Vardakas KZ et al.J Antimicrob Chemother.2012 Aug 21.doi:10.1093/jac/dks301酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类权重比值比数据置信区间碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计治疗组 亚组分析整体有效性：异质性检验：全体事件：在靶向治疗中，与内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低小小 结结碳青霉烯类药物是院内感染最常见的耐药菌碳青霉烯类药物是院内感染最常见的耐药菌产产ESBLs肠杆菌的首选
13、单药治疗药物。肠杆菌的首选单药治疗药物。主要内容主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染针对针对MDR鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或产鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或产KPC细菌的感染细菌的感染氨基糖苷类喹诺酮类粘菌素类四环素类利福平-内酰胺类泰能联合不同药物对铜绿和不动的体外试验泰能联合不同药物对铜绿和不动的体外试验均有不同程度的协同效应均有不同程度的协同效应联合抗生素铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌阿米卡星协同作用(46%)FIC index部分协同time killing妥布霉素协同作用(57%)FIC
14、 index协同作用time killing奈替米星累加作用E test环丙沙星累加作用time killing累加作用FIC index左氧氟沙星rapidly eradicated 协同作用(50%)time killingFIC index累加作用time killing&FIC莫西沙星累加做好用(100%)E test粘菌素协同作用(100%)improve survival rateFIC&time killinglung bacterial loads替加环素协同作用time killing&FIC多西环素累加作用(most)E test利福平累加作用(most)增加血/痰中细菌清
15、除FIC&time killing bacterium clearance头孢哌酮/舒巴坦协同作用FIC index氨苄西林/舒巴坦协同作用time killing&FICKiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246以亚胺培南为基础的联合治疗以亚胺培南为基础的联合治疗对对MDR鲍曼不动的抗菌活性最佳鲍曼不动的抗菌活性最佳碳青霉烯类加多粘菌素抗菌活性最优亚胺培南+多粘菌素美罗培南+舒巴坦美罗培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30J Med Asso Th
16、ai 2010;93(2):161-71碳青霉烯类与舒巴坦制剂联合碳青霉烯类与舒巴坦制剂联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用 亚胺培南与舒巴坦联合显著降低亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDRMDR鲍曼不动杆菌感染死亡率鲍曼不动杆菌感染死亡率含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率(%)Kiratisin P et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246MDRMDR或或PDR
17、PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：无论何种方案，无论何种方案，碳青霉烯类碳青霉烯类皆是基本的药物皆是基本的药物治疗方案首选治疗 碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南)+舒巴坦【给药剂量根据MIC值调整】可选治疗 多粘菌素(2MU q8h iv)+利福平(10mg/kg q12h iv)替加环素+亚胺培南/多粘菌素 替加环素+亚胺培南+阿米卡星 碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性 碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用Jean SS et al.Expert Opin.Pharmacother.2011;12(14):2145-2
18、148热病热病鲍曼不动杆菌感染：鲍曼不动杆菌感染：如果亚胺培南敏感，则首选亚胺培南如果亚胺培南敏感，则首选亚胺培南39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南HAP培养结果回报后的特异性治疗 若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线)热病/桑福德抗微生物指南1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南碳青霉烯联合氨基糖苷类碳青霉烯联合氨基糖苷类对铜绿假单胞菌具有协同作用对铜绿假单胞菌具有协同作用亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联
19、合50%的菌株出现协同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用；1.0 FICIs4.0 无关作用；4.0 FICIs 拮抗作用 MIC50/90:亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/LSong W et al.International Journal of Antimicrobial Agents.2003;
20、21:8-12碳青霉烯类联合治疗碳青霉烯类联合治疗KPC感染可增加杀菌活性感染可增加杀菌活性碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南及厄他培南）与阿米卡星联合治疗KPC感染，杀菌活性较单药治疗强Log菌落数 CFU/mLC16菌株时间(h)Log菌落数 CFU/mLC17菌株时间(h)C38菌株Log菌落数 CFU/mL时间(h)C50菌株Log菌落数 CFU/mL时间(h)GC:细菌生长对照组;AMK:阿米卡星;ETP:厄他培南;IPM:亚胺培南;MEM:美罗培南；采用时间-抑菌曲线方法评估阿米卡星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对4中非重复的KPC菌株，比较联合和单药的杀菌活性Le J,et
21、al.J Clin Med Res.2011 May 19;3(3):106-10.含碳青霉烯类抗生素的联合方案治疗含碳青霉烯类抗生素的联合方案治疗KPC感染感染显著降低死亡率显著降低死亡率在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患者死亡率在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案6/3122/72死亡率%Daikos GL,et al.Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8.含碳青霉烯类联合治疗方案含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案优于不
22、含碳青霉烯类方案Tzouvelekis LS,et al.Clin Microbiol Rev.2012;25(4):682-707治疗失败率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2种有效药物，其中之一为碳青霉烯类B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当A组优于D、E、F和G组（A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001）。产产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局肺炎克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主
23、要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效5/14双碳青霉烯类方案双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长 体外恒化器条件下KPC354菌株在24 h内细菌密度变化(多利培南MIC，4mg/mL)对照组厄他培南单药多利培南单药多利培南联合厄他培南时间(h)Bulik CC,et al.Antimicrob Agents Chemother.2011;55(6):3002-4.小小 结结鲍曼不动杆菌：如果亚胺培南敏感，首选亚胺培鲍曼不动杆菌：如果亚胺培南敏感，首选亚胺培南，如果不敏感，可选择以亚胺培南为基础的联南，如果不敏感，可选
24、择以亚胺培南为基础的联合治疗合治疗铜绿假单胞菌：碳青霉烯类联合治疗铜绿假单胞菌：碳青霉烯类联合治疗产产KPC细菌：碳青霉烯类联合治疗细菌：碳青霉烯类联合治疗此外，在治疗MDR感染时应注意碳青霉烯的给药剂量和方案厄他培南针对肠杆菌科和葡萄球菌属MIC值为4mg/l 厄他培南的血药浓度高于4mg/l的时间约18hr，除以给药间隔24小时，得出%TMIC约751类碳青霉烯(厄他培南)一天1g给药一次厄他培南作为一线治疗推荐一天1g给药一次2类碳青霉烯类碳青霉烯(亚胺培南亚胺培南)治疗治疗MDR感染的给药剂量为感染的给药剂量为1g q6h-8h热病推荐亚胺培南治疗成人铜绿假单胞菌感染的给药剂量为1g
25、q6h-8h专家共识推荐亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量为500mg q6h 1g q6-8h1.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases.2010;51(1):79843.泰能(注射用亚胺培南西司他丁钠)说明书1g泰能 1g亚胺培南产产ESBLESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属是导致院内感染的主要耐肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属是导致院内感染的主要耐药菌药菌碳青霉烯治疗碳青霉烯治疗MDRMDR感染的定位及应用感染的定位及应用产产ESBLESBL细菌感染：碳青霉烯单药治疗显著降低死亡率，是首选药物细菌感染：碳青霉烯单药治疗显著降低死亡率，是首选药物鲍曼不动杆菌感染：以碳青霉烯为基础的联合治疗鲍曼不动杆菌感染：以碳青霉烯为基础的联合治疗铜绿假单胞菌感染：以碳青霉烯为基础的联合治疗铜绿假单胞菌感染：以碳青霉烯为基础的联合治疗KPCKPC感染：含碳青霉烯联合方案疗效更佳；双碳青霉烯类方案有效抑制感染：含碳青霉烯联合方案疗效更佳；双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长总总 结结多重耐药时代，多重耐药时代，碳青霉烯类药物是经验性治疗重症感染的基础用药碳青霉烯类药物是经验性治疗重症感染的基础用药谢谢！谢谢！
