1、包装材料和容器变更的技术要包装材料和容器变更的技术要求及案例分析求及案例分析主要内容主要内容一一前言前言二二包装变更研究的总体思路包装变更研究的总体思路三三包装变更的风险评估及技术要求包装变更的风险评估及技术要求四四存在的主要问题及案例分析存在的主要问题及案例分析五五结语结语一、前言一、前言 包装容器的作用及其应具备的特性包装容器的作用及其应具备的特性 包装材料包装材料/容器选择和变更的原则及关注点容器选择和变更的原则及关注点 包装容器的作用及其应具备的特性包装容器的作用及其应具备的特性 -容纳和保护活性物质或制剂容纳和保护活性物质或制剂 -直接包装和次级包装直接包装和次级包装 -次级包装用于
2、活性物质或制剂的额外保次级包装用于活性物质或制剂的额外保护护 -包装须适用于其预期的临床用途，并应包装须适用于其预期的临床用途，并应具备：具备：保护作用、相容性、安全性与功能性保护作用、相容性、安全性与功能性 包装材料包装材料/容器选择和变更的原则及关注点容器选择和变更的原则及关注点包装材料包装材料/容器选择和变更的原则容器选择和变更的原则-应围绕包装应具备的特点应围绕包装应具备的特点-为活性物质或制剂提供保护，尽量避免外界因素对产品为活性物质或制剂提供保护，尽量避免外界因素对产品质量的影响（光照、氧气、水蒸气、微生物污染等）质量的影响（光照、氧气、水蒸气、微生物污染等）-与活性物质或制剂具有
3、良好的相容性（即不能引入引发与活性物质或制剂具有良好的相容性（即不能引入引发安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求）安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求）-符合产品本身能达到的无菌保证水平的要求符合产品本身能达到的无菌保证水平的要求-包装材料符合安全性要求包装材料符合安全性要求变更包装重点关注-稳定性、无菌保证水平、相容性和安全性二、包装变更研究的总体思路包装变更研究的总体思路1、围绕变更研究的目的、围绕变更研究的目的证明变更的包装是合理的证明变更的包装是合理的 变更包装能对保证产品的质量和稳定性起到有益的作用，或变更包装能对保证产品的质量和稳定性起到有益的作用，或该作用至少
4、不降低该作用至少不降低 药品与包装材料药品与包装材料/容器之间具有良好的相容性，未发生由包装容器之间具有良好的相容性，未发生由包装材料引入的安全性风险材料引入的安全性风险 变更包装未降低无菌药品本身能达到的无菌保证水平变更包装未降低无菌药品本身能达到的无菌保证水平 欧盟灭菌方法选择决策树欧盟灭菌方法选择决策树（1999年年8月）月）-应根据特定处方应根据特定处方选择最佳灭菌方法，然后再选择包装材料选择最佳灭菌方法，然后再选择包装材料 变更的包装材料变更的包装材料/容器符合药用要求，并获得包装材料和容器容器符合药用要求，并获得包装材料和容器注册证，同时还应符合安全性要求注册证，同时还应符合安全性
5、要求2、包装变更研究的过程：、包装变更研究的过程：应明确变更的理由及变更可能引入的风险应明确变更的理由及变更可能引入的风险 针对变更可能引入的风险设计相应的试验进行研针对变更可能引入的风险设计相应的试验进行研究究 -变更包装是否会对产品的质量和稳定性产生影响变更包装是否会对产品的质量和稳定性产生影响 （包装保护作用、浸出物对产品质量和稳定性的影（包装保护作用、浸出物对产品质量和稳定性的影响）响）-变更包装是否会降低最终灭菌产品的无菌保证水变更包装是否会降低最终灭菌产品的无菌保证水平平 （由材料耐热性导致的产品无菌保证水平降低，包（由材料耐热性导致的产品无菌保证水平降低，包装材料与产品本身能达到
6、的无菌保证水平的匹配装材料与产品本身能达到的无菌保证水平的匹配性）性）-变更包装是否会引入可能引发安全性的浸出物变更包装是否会引入可能引发安全性的浸出物 （包装材料中的添加物及降解物迁移至药品中的安（包装材料中的添加物及降解物迁移至药品中的安全性）全性）-变更材料本身的安全性是否符合要求变更材料本身的安全性是否符合要求 对研究结果进行分析总结，证明变更未对对研究结果进行分析总结，证明变更未对产品安全性、有效性和质量可控性产生影产品安全性、有效性和质量可控性产生影响或负面影响，变更是合理的响或负面影响，变更是合理的 将变更研究的过程及结果在申报资料中完将变更研究的过程及结果在申报资料中完整体现整
7、体现3、包装变更研究的主要内容、包装变更研究的主要内容 对拟变更的包装材料配方中的成分进行毒性评估对拟变更的包装材料配方中的成分进行毒性评估 -必要时进行生物反应性试验（参照必要时进行生物反应性试验（参照USP,v类）类）进行稳定性研究进行稳定性研究 -证明包装的保护作用，并对产品质量不产生影响证明包装的保护作用，并对产品质量不产生影响 -影响因素（光、湿、热等）、加速试验和长期试验影响因素（光、湿、热等）、加速试验和长期试验 进行灭菌工艺研究（最终灭菌的无菌制剂）进行灭菌工艺研究（最终灭菌的无菌制剂）-证明包装材料可以耐受产品本身能达到的无菌保证水平证明包装材料可以耐受产品本身能达到的无菌保
8、证水平的灭菌工艺条件的灭菌工艺条件 -过度杀灭法或残存概率法过度杀灭法或残存概率法 进行药品与包装材料进行药品与包装材料/容器的相容性研究容器的相容性研究 -证明包装材料不会引入引发安全性的浸出物及其对药物证明包装材料不会引入引发安全性的浸出物及其对药物的吸附不会影响产品的质量和有效性的吸附不会影响产品的质量和有效性 4、相容性是药品包装必须具备的特性之一、相容性是药品包装必须具备的特性之一 相容性研究是证明包装材料相容性研究是证明包装材料/容器与药品之间容器与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定发生改变，或者产生安全性风险的过程稳定
9、发生改变，或者产生安全性风险的过程 相容性研究包括二个方面：相容性研究包括二个方面：-包装对药品的影响包装对药品的影响 -药品对包装的影响药品对包装的影响（1）包装对药品的影响）包装对药品的影响-提取实验提取实验（发现并量化潜在的浸出物、验证材料的配方及工艺）（发现并量化潜在的浸出物、验证材料的配方及工艺）-迁移实验迁移实验（监测从包装容器中迁移至制剂中浸出物的种类及水平）（监测从包装容器中迁移至制剂中浸出物的种类及水平）-吸附试验吸附试验（监测活性成分或功能性辅料吸附或浸入至材料中的量）（监测活性成分或功能性辅料吸附或浸入至材料中的量）-安全性评估安全性评估（评估有效期内制剂中浸出物水平的安
10、全性）（评估有效期内制剂中浸出物水平的安全性）（2）药品对包装的影响）药品对包装的影响-药品腐蚀包装材料造成材料功能性破坏等药品腐蚀包装材料造成材料功能性破坏等 通常除药品对包装材料产生影响并导致其通常除药品对包装材料产生影响并导致其性能破坏需要更换包装材料的情况外，相容性性能破坏需要更换包装材料的情况外，相容性研究主要是针对包装对药品的影响进行研究主要是针对包装对药品的影响进行迁移试验、吸附试验可以和稳定性试验一同设计迁移试验、吸附试验可以和稳定性试验一同设计三、包装变更的风险评估及技术要求三、包装变更的风险评估及技术要求（一）包装变更的风险评估（一）包装变更的风险评估（风险来源、风险高低）
11、（风险来源、风险高低）制剂的特点、材料的特性制剂的特点、材料的特性给药途径给药途径包装材料包装材料/容器与药品发生相互作用的可能性容器与药品发生相互作用的可能性、类变更类变更包装变更风险评估的考虑要点包装变更风险评估的考虑要点 制剂的特点制剂的特点-液体制剂液体制剂/半固体制剂半固体制剂/固体制剂固体制剂-无菌制剂无菌制剂/非无菌制剂非无菌制剂-无菌制剂的灭菌方式（过度杀灭法无菌制剂的灭菌方式（过度杀灭法/残存概率法）残存概率法）材料的特性材料的特性-玻璃（钠钙玻璃、硼硅玻璃）玻璃（钠钙玻璃、硼硅玻璃）-塑料（聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃、多层共挤膜）塑料（聚乙烯、聚丙烯、环状聚烯烃、多层共挤膜
12、）-橡胶（卤化橡胶、硅橡胶）橡胶（卤化橡胶、硅橡胶）-金属（铝箔、铝管）金属（铝箔、铝管）给药途径给药途径-吸入制剂吸入制剂/注射剂注射剂/眼用制剂眼用制剂/口服制剂口服制剂/外用制剂外用制剂 包装材料包装材料/容器保护性及与药品发生相互作用的可能性。容器保护性及与药品发生相互作用的可能性。不同给药途径制剂与包装容器发生相互作用的风险分级表不同给药途径制剂与包装容器发生相互作用的风险分级表不同给药途径的不同给药途径的剂型的风险程度剂型的风险程度制剂与包装容器系统发生相互作用的可能性制剂与包装容器系统发生相互作用的可能性高中低最高吸入气雾剂及喷雾剂，注射液和注射用混悬液无菌粉针剂及注射用粉针，吸
13、入粉雾剂高眼用溶液及混悬液鼻吸入气雾剂及喷雾剂透皮软膏及贴剂低局部用溶液及混悬液局部及舌下用气雾剂口服溶液及混悬液局部用粉剂口服粉剂口服片剂胶囊等固体制剂 高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂，高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂，吸入溶液剂、混悬剂，喷雾剂及鼻喷雾剂吸入溶液剂、混悬剂，喷雾剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型、混悬型）、滴眼等）、注射液（溶液型、混悬型）、滴眼液（溶液型、混悬型）等变更包装，其与液（溶液型、混悬型）等变更包装，其与药品发生相互作用的可能性较大，大多属药品发生相互作用的可能性较大，大多属类变更。类变更。核心核心-证明变更包装材料证明变更包装材料/容器是合理的或是可接受的容器是合
14、理的或是可接受的-根据制剂的特点、材料的特性、给药途径及包装的变更情根据制剂的特点、材料的特性、给药途径及包装的变更情况，分析评估变更对产品质量、无菌保证水平、安全性和况，分析评估变更对产品质量、无菌保证水平、安全性和有效性产生的影响及影响的程度有效性产生的影响及影响的程度-设计并进行一系列试验，包括稳定性试验、包装容器密封设计并进行一系列试验，包括稳定性试验、包装容器密封性和完整性试验、灭菌条件试验、相容性试验（提取试验、性和完整性试验、灭菌条件试验、相容性试验（提取试验、迁移试验、吸附试验）等迁移试验、吸附试验）等-对试验结果进行评估：稳定性和密封完整性（保护性）、对试验结果进行评估：稳定
15、性和密封完整性（保护性）、无菌保证水平（材料适应性）、浸出物的种类及水平（相无菌保证水平（材料适应性）、浸出物的种类及水平（相容性、安全性）容性、安全性）-证明拟变更的包装材料证明拟变更的包装材料/容器有益于产品质量稳定及安全性，容器有益于产品质量稳定及安全性，或对产品质量稳定性、安全性不产生影响或不足以造成不或对产品质量稳定性、安全性不产生影响或不足以造成不可接受的药品质量变化及安全性风险。可接受的药品质量变化及安全性风险。（二）变更的技术要求（二）变更的技术要求 变更的包装对药品具有保护作用变更的包装对药品具有保护作用-产品质量稳定产品质量稳定-可以避免光照、氧气、水分、微生物等的影响可以
16、避免光照、氧气、水分、微生物等的影响 证明变更的包装与产品本身能达到的无菌保证水平相适应证明变更的包装与产品本身能达到的无菌保证水平相适应-产品可耐受过度杀灭的灭菌工艺（产品可耐受过度杀灭的灭菌工艺（F012），包装材料也应），包装材料也应该达到过度杀灭工艺条件的要求该达到过度杀灭工艺条件的要求 变更的包装与药品的相容性良好变更的包装与药品的相容性良好-包装材料对活性成分或功能性辅料的吸附不会影响产品的质包装材料对活性成分或功能性辅料的吸附不会影响产品的质量和有效性量和有效性-包装材料中成分的溶出不会导致活性成分的降解，药液出现包装材料中成分的溶出不会导致活性成分的降解，药液出现沉淀、可见异物
17、、变色或影响产品质量的沉淀、可见异物、变色或影响产品质量的pH值变化值变化-有效期内制剂中浸出物的种类及水平符合安全性要求有效期内制剂中浸出物的种类及水平符合安全性要求（根据浸出物的（根据浸出物的PDE、临床最大用量，进行安全性评估）、临床最大用量，进行安全性评估）四、存在的主要问题及案例分析四、存在的主要问题及案例分析 包装变更的原因包装变更的原因 包装的变更事项包装的变更事项 变更研究中存在的主要问题变更研究中存在的主要问题 案例分析案例分析一、包装变更的原因一、包装变更的原因-根据国家相关要求进行的变更（安瓿装粉针改根据国家相关要求进行的变更（安瓿装粉针改为西林瓶装，天然胶塞改为卤化丁基
18、胶塞）为西林瓶装，天然胶塞改为卤化丁基胶塞）-贮存过程中出现了需要改善的质量问题（药液贮存过程中出现了需要改善的质量问题（药液出现沉淀、可见异物、变色等）出现沉淀、可见异物、变色等）-降低包装成本降低包装成本-提高运输方便性（如玻璃瓶改为共挤输液膜袋）提高运输方便性（如玻璃瓶改为共挤输液膜袋）-更换生产设备更换生产设备二、包装的变更事项二、包装的变更事项-变更包装材料变更包装材料/容器的生产厂或供应商容器的生产厂或供应商-变更直接接触药品的包装材料和容器变更直接接触药品的包装材料和容器（包装材料的类型、容器的大小和形状）（包装材料的类型、容器的大小和形状）-增加包装系统组件表面复膜增加包装系统
19、组件表面复膜-变更包装系统中的附属物变更包装系统中的附属物-变更次级包装（增加额外保护）变更次级包装（增加额外保护）三、变更研究中存在的主要问题-变更的理由不合理变更的理由不合理（未考虑产品自身的特点）（未考虑产品自身的特点）-对变更的风险分析评估不足，相应的研究设计不全面对变更的风险分析评估不足，相应的研究设计不全面（如，未进行药品与包装材料（如，未进行药品与包装材料/容器的相容性研究）容器的相容性研究）-研究结果不能支持变更的合理性研究结果不能支持变更的合理性（关键研究缺乏或不规范，如，未进行相容性研究或研究不（关键研究缺乏或不规范，如，未进行相容性研究或研究不规范，可提取物及浸出物研究不
20、全面，无法判断变更的合规范，可提取物及浸出物研究不全面，无法判断变更的合理性）理性）-未对研究结果进行分析估或缺乏支持性依据未对研究结果进行分析估或缺乏支持性依据（仅给出研究数据，未对结果进行分析及安全性评估；或说（仅给出研究数据，未对结果进行分析及安全性评估；或说明研究结果证明变更是合理性，却无相关支持性依据）明研究结果证明变更是合理性，却无相关支持性依据）1、变更的理由不合理-因更换生产设备，所有该剂型品种均变更包装因更换生产设备，所有该剂型品种均变更包装 原玻璃瓶包装输液品种全部变更为聚丙烯塑料瓶包装，该原玻璃瓶包装输液品种全部变更为聚丙烯塑料瓶包装，该品种原来采用的灭菌工艺条件品种原来
21、采用的灭菌工艺条件121/15分钟（分钟（F012），变），变更塑料瓶后变更灭菌工艺为更塑料瓶后变更灭菌工艺为115/40分钟。分钟。由过度杀灭法降低至残存概率法由过度杀灭法降低至残存概率法 未说明受塑料瓶耐热性限制，变更包装并调整灭菌工艺未说明受塑料瓶耐热性限制，变更包装并调整灭菌工艺-未考虑产品自身能达到的无菌保证水平-变更不合理2、变更风险分析评估不足，研究设计不全面、变更风险分析评估不足，研究设计不全面案例：中案例：中/长链脂肪乳注射液（长链脂肪乳注射液（C8-24）250ml含含25g（大豆油），（大豆油），25g（中链甘油三酸脂），（中链甘油三酸脂），3g（卵磷脂），（卵磷脂），6
22、.25g（甘油）（甘油）包装：钠钙玻璃输液瓶加氯化丁基胶塞包装：钠钙玻璃输液瓶加氯化丁基胶塞变更申请：将氯化丁基胶塞变更为溴化丁基胶塞变更申请：将氯化丁基胶塞变更为溴化丁基胶塞研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究 变更后三批样品（倒置方式）进行了变更后三批样品（倒置方式）进行了6个月个月加速和加速和6个月长期稳定性试验，考察的质量指标全面合理处个月长期稳定性试验，考察的质量指标全面合理处方工艺未变，灭菌条件方工艺未变，灭菌条件117/30分钟，分钟，F012存在问题：存在问题：-未进行制剂与溴化丁基胶塞的相容性研究未进行制剂与溴化丁基胶塞
23、的相容性研究评价：评价：该品为注射剂，属高风险制剂；且为油性溶液，与包装材该品为注射剂，属高风险制剂；且为油性溶液，与包装材料发生相互作用的可能性较大料发生相互作用的可能性较大-未进行相容性研究，支持其变更的关键性研究缺失未进行相容性研究，支持其变更的关键性研究缺失处理：处理：应根据溴化丁基胶塞所含组分及添加剂情况，建立灵敏、应根据溴化丁基胶塞所含组分及添加剂情况，建立灵敏、可行的检测方法，进行制剂与溴化丁基胶塞的相容性研究；可行的检测方法，进行制剂与溴化丁基胶塞的相容性研究；可对容器倒置加速或长期试验样品进行浸出物检测，并对可对容器倒置加速或长期试验样品进行浸出物检测，并对浸出物水平的安全性
24、进行评估，同时应有支持浸出物安全浸出物水平的安全性进行评估，同时应有支持浸出物安全性的依据。性的依据。未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据未对研究结果进行分析评估或缺乏支持性依据案例：案例：XXX氯化钠注射液氯化钠注射液包装：钠钙玻璃输液瓶加氯化丁基胶塞包装：钠钙玻璃输液瓶加氯化丁基胶塞变更申请：拟变更为三层共挤输液用膜制袋包装变更申请：拟变更为三层共挤输液用膜制袋包装研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究研究内容：变更前后样品进行了全面的质量对比研究 变更后三批样品进行了变更后三批样品进行了6个月加速和个月加速和6个月长期稳个月长期稳定性试验，考察的质量指标全面合理（失水率）定性
25、试验，考察的质量指标全面合理（失水率）列表汇总了拟变更包装三层共挤输液膜、聚丙烯列表汇总了拟变更包装三层共挤输液膜、聚丙烯组合盖和聚丙烯接口的组成及添加剂，进行了药品与变更组合盖和聚丙烯接口的组成及添加剂，进行了药品与变更包装的相容性研究包装的相容性研究 处方工艺未变，灭菌条件处方工艺未变，灭菌条件121/12分钟，分钟，F012迁移试验添加剂检出量迁移试验添加剂检出量添加剂迁移试验检出浓度（g/ml）Irganox 10100.02Irgafos 1680.1Irganox 13300.02Irganox 10760.1Irgafos P-EPQ0.02存在问题：存在问题：仅罗列了浸出物的检
26、出浓度，未对结果进行分析及安全性评仅罗列了浸出物的检出浓度，未对结果进行分析及安全性评估估评价：评价：进行了变更包装的保护性、灭菌工艺研究与验证、包装密进行了变更包装的保护性、灭菌工艺研究与验证、包装密封完整性试验，汇总了迁移试验制剂中浸出物的种类及水封完整性试验，汇总了迁移试验制剂中浸出物的种类及水平，但未对结果进行分析及安全性评估平，但未对结果进行分析及安全性评估处理：处理：应根据浸出物实测数据，结合该药临床最大用量，计算人应根据浸出物实测数据，结合该药临床最大用量，计算人每日最大摄入量；并与各浸出物人每日允许暴露量（每日最大摄入量；并与各浸出物人每日允许暴露量（PDE）进行比较，说明变更
27、包装引入的浸出物水平是否符合安全进行比较，说明变更包装引入的浸出物水平是否符合安全性要求。性要求。因固体制剂与包装发生相互作用的可能性较小，故因固体制剂与包装发生相互作用的可能性较小，故一般可不考虑进行相容性研究；该类制剂变更包装重点关一般可不考虑进行相容性研究；该类制剂变更包装重点关注产品质量和稳定性应不降低，变更包括对光照的保护作注产品质量和稳定性应不降低，变更包括对光照的保护作用，以及对氧气、水蒸气、微生物等的隔绝密封作用用，以及对氧气、水蒸气、微生物等的隔绝密封作用 对高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂、吸入溶液剂、对高风险制剂，如吸入制剂（气雾剂、吸入溶液剂、混悬剂、喷雾剂及鼻喷雾剂等）
28、、注射液（溶液型、混选混悬剂、喷雾剂及鼻喷雾剂等）、注射液（溶液型、混选型）、滴眼液（溶液型、混选型）等，因包装与药品发生型）、滴眼液（溶液型、混选型）等，因包装与药品发生相互作用的可能性较大，故变更包装除应进行包装保护性、相互作用的可能性较大，故变更包装除应进行包装保护性、与工艺适应性研究外，还应进行与药品的相容性研究与工艺适应性研究外，还应进行与药品的相容性研究相容性研究的六个步骤相容性研究的六个步骤1.确定直接接触药品的包装组件（如：钠钙玻璃瓶确定直接接触药品的包装组件（如：钠钙玻璃瓶加氯化丁基胶塞）加氯化丁基胶塞）2.了解包装组件材料的组成及生产工艺了解包装组件材料的组成及生产工艺3.
29、分别对包装组件材料进行提取研究分别对包装组件材料进行提取研究4.进行药品与包装容器的相互作用研究，包括迁移进行药品与包装容器的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验试验和吸附试验5.对制剂中的浸出物水平进行安全性评估对制剂中的浸出物水平进行安全性评估6.对药品与包装容器的相容性研究结果进行总结对药品与包装容器的相容性研究结果进行总结相容性研究的内容相容性研究的内容-了解包装容器组件材料的组成及生产工艺了解包装容器组件材料的组成及生产工艺（根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料是否（根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料是否符合安全性要求，并预测可提取物和浸出物）符合安全性要求，并预测可提取物和浸
30、出物）-进行药品与包装容器的相容性研究，包装材料的进行药品与包装容器的相容性研究，包装材料的提取试验、包装容器的迁移试验和吸附试验提取试验、包装容器的迁移试验和吸附试验-建立可提取物和浸出物测定方法并进行方法学验建立可提取物和浸出物测定方法并进行方法学验证证-对相容性研究结果进行分析及安全性评估对相容性研究结果进行分析及安全性评估根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料的安全性根据材料配方及工艺信息，评估、判断材料的安全性-材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加剂成分材料的安全性包括材料的生物安全性和材料各添加剂成分的安全性的安全性-材料的生物安全性材料的生物安全性-生物反应性试验及结果判
31、断可参照美生物反应性试验及结果判断可参照美国药典（国药典（USPV类）方法类）方法-欧洲药典（欧洲药典（EP）收载了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添）收载了聚丙烯、聚乙烯材料通常使用的添加剂，包括分子结构、化学名称、最低限量和测定方法加剂，包括分子结构、化学名称、最低限量和测定方法 企业可参考企业可参考USP和和EP，并根据对材料配方中成分毒性的，并根据对材料配方中成分毒性的认知，确定是否选择使用该包装材料（早期安全性评估）认知，确定是否选择使用该包装材料（早期安全性评估）提醒：提醒：获得详细的材料组成及工艺信息是非常重要的获得详细的材料组成及工艺信息是非常重要的 药品生产企业应与包装容器及材料
32、生产商保持密切的联系药品生产企业应与包装容器及材料生产商保持密切的联系及有效的沟通，以获得组件材料的配方及工艺信息及有效的沟通，以获得组件材料的配方及工艺信息理想状态：理想状态：材料生产商与药品生产企业在协议下分享材料的配方及生材料生产商与药品生产企业在协议下分享材料的配方及生产工艺，包括材料的成分、添加物质及相对含量、工艺流产工艺，包括材料的成分、添加物质及相对含量、工艺流程等程等否则：基于不准确信息的判断可能造成研究资源的浪费否则：基于不准确信息的判断可能造成研究资源的浪费药品与包装容器相容性试验包括：药品与包装容器相容性试验包括：提取试验（针对包装组件材料，获得可提取物）提取试验（针对包
33、装组件材料，获得可提取物）-发现并量化潜在的浸出物，验证材料的配方及工艺发现并量化潜在的浸出物，验证材料的配方及工艺 迁移试验（针对包装容器，获得浸出物）迁移试验（针对包装容器，获得浸出物）-监测从包装容器中迁移进入制剂中的物质监测从包装容器中迁移进入制剂中的物质-通过加速或长期稳定性试验（注意制剂应与包装组件材料充通过加速或长期稳定性试验（注意制剂应与包装组件材料充分接触）增加相应的检测目标化合物分接触）增加相应的检测目标化合物 吸附试验（针对包装容器）吸附试验（针对包装容器）-活性成分和活性成分和/或功能性辅料是否会被材料吸附或浸入材料而导或功能性辅料是否会被材料吸附或浸入材料而导致制剂质
34、量改变致制剂质量改变-加速和长期稳定试验，监测活性成分及辅料的含量加速和长期稳定试验，监测活性成分及辅料的含量提取试验：提取试验：-材料样品的前处理（洗净、剪成材料样品的前处理（洗净、剪成0.5cm2cm条状）条状）-提取溶剂的选择（与制剂的理化性质相同或相似）提取溶剂的选择（与制剂的理化性质相同或相似）-提取条件的确定（尽可能多的提取出材料中的可提取物；但应提取条件的确定（尽可能多的提取出材料中的可提取物；但应注意提取条件不能太过剧烈，以避免可提取物完全不能反映注意提取条件不能太过剧烈，以避免可提取物完全不能反映出浸出物的情况）出浸出物的情况）-建立灵敏、专属的分析方法建立灵敏、专属的分析方
35、法（针对材料配方组成及工艺添加物；通常采用（针对材料配方组成及工艺添加物；通常采用GC、HPLC、IC、ICP、AAS法及联机技术等，方法无需全面验证，但应考察法及联机技术等，方法无需全面验证，但应考察灵敏度和专属性）灵敏度和专属性）-汇总可提取物信息并进行分析（预测浸出物）汇总可提取物信息并进行分析（预测浸出物）（单体、添加剂、降解物、引发剂等）（单体、添加剂、降解物、引发剂等）提取溶剂的提取溶剂的pH、极性及离子强度等与制剂相同或相、极性及离子强度等与制剂相同或相似似 通常选择注射用水、通常选择注射用水、0.9%氯化钠注射液、氯化钠注射液、pH3.5缓缓冲液、冲液、pH8.0缓冲液、缓冲液
36、、10%或或15%乙醇、异丙醇乙醇、异丙醇（模仿抛射剂（模仿抛射剂HFA与乙醇共溶物）等与乙醇共溶物）等 根据制剂临床用法计算提取材料与提取溶剂的配比根据制剂临床用法计算提取材料与提取溶剂的配比（表面积（表面积/重量与提取溶剂的比例）重量与提取溶剂的比例）通常采用加热、索氏提取、回流或超声等方法提取，通常采用加热、索氏提取、回流或超声等方法提取，也可参考灭菌工艺条件，适当提高加热温度或延长也可参考灭菌工艺条件，适当提高加热温度或延长加热时间加热时间迁移试验：试验条件：试验条件：采用加速和长期稳定性试验条件，故迁移试验通常与稳定性采用加速和长期稳定性试验条件，故迁移试验通常与稳定性试验一起设计试
37、验一起设计 样品放置：样品放置：制剂与包装容器组件充分接触（正置制剂与包装容器组件充分接触（正置/侧置侧置/倒置）倒置）考察时间点：考察时间点：至少包括稳定性试验的起始点和终点，中间时间点可适当调至少包括稳定性试验的起始点和终点，中间时间点可适当调整整 考察项目：考察项目：根据可提取物信息设定潜在的目标浸出物，以及包装材料成根据可提取物信息设定潜在的目标浸出物，以及包装材料成分和添加剂的降解物及其与其他成分反应生成的新的物质分和添加剂的降解物及其与其他成分反应生成的新的物质 建立灵敏、专属、准确的分析方法建立灵敏、专属、准确的分析方法（针对浸出物；通常采用（针对浸出物；通常采用GC、HPLC、
38、IC、ICP、AAS法及联机技术等，需进行全面的方法学验证）法及联机技术等，需进行全面的方法学验证）汇总浸出物信息并进行安全性评估汇总浸出物信息并进行安全性评估（列表：浸出物名称、最高检出浓度、人每日最大（列表：浸出物名称、最高检出浓度、人每日最大摄入量、人每日允许暴露量、安全边际等）摄入量、人每日允许暴露量、安全边际等）如果包装材料由不同的材料分层组成如果包装材料由不同的材料分层组成（三层、五层共挤膜袋），则不仅要评估（三层、五层共挤膜袋），则不仅要评估最内层成分迁移至药品中的可能性，还应最内层成分迁移至药品中的可能性，还应考虑中层、外层成分迁移至药品中的可能考虑中层、外层成分迁移至药品中的
39、可能性；同时还必须要证明在外层的油墨或粘性；同时还必须要证明在外层的油墨或粘合剂不会迁移入药品中合剂不会迁移入药品中 半透性材料包装均应进行外层油墨或半透性材料包装均应进行外层油墨或粘合剂不会迁移入药品中的研究粘合剂不会迁移入药品中的研究吸附试验：试验条件：同加速和长期稳定性试验，吸附试验与稳定性试同加速和长期稳定性试验，吸附试验与稳定性试验同时进行（也可通过稳定性结果说明吸附情况）验同时进行（也可通过稳定性结果说明吸附情况）样品放置：同迁移试验同迁移试验 考察时间点：同加速和长期稳定性试验同加速和长期稳定性试验 考察项目：同稳定性试验，增加功能性辅料含量测定同稳定性试验，增加功能性辅料含量测
40、定 分析方法：同制剂质量研究方法，建立功能性辅料含量测定同制剂质量研究方法，建立功能性辅料含量测定方法并进行验证方法并进行验证 空白试验（必要时）：选择硼硅玻璃或聚四氟乙烯瓶等惰选择硼硅玻璃或聚四氟乙烯瓶等惰性容器作对照进行平行试验消除干扰（正常消耗量）性容器作对照进行平行试验消除干扰（正常消耗量）结果分析：评估吸附对制剂质量、有效性的影响评估吸附对制剂质量、有效性的影响相容性研究结果的安全性评估：提取试验获得的可提取物信息，主要用于预测提取试验获得的可提取物信息，主要用于预测浸出物及指导后续的迁移试验；迁移试验获得的浸浸出物及指导后续的迁移试验；迁移试验获得的浸出物结果才是进行相容性研究安全
41、性评估的数据依出物结果才是进行相容性研究安全性评估的数据依据据 依据制剂临床使用情况（每日最大用量），由依据制剂临床使用情况（每日最大用量），由浸出物浓度计算出人每日最大摄入的浸出物量，并浸出物浓度计算出人每日最大摄入的浸出物量，并与该浸出物人每日允许暴露量（与该浸出物人每日允许暴露量（PDE）进行比较，）进行比较，得出该浸出物水平是否符合安全性要求的结论得出该浸出物水平是否符合安全性要求的结论人每日允许暴露量（PDE）由文献、毒性数据库获得浸出物的由文献、毒性数据库获得浸出物的PDE 通过进行相应的安全性试验获得浸出物的通过进行相应的安全性试验获得浸出物的PDE 由文献、毒性数据库无法获得浸
42、出物的由文献、毒性数据库无法获得浸出物的PDE，且又未进行，且又未进行相应的安全性试验时，可采用安全性阈值（相应的安全性试验时，可采用安全性阈值（Safety Concern Threshold SCT）进行安全性评估（不同给药途）进行安全性评估（不同给药途径的径的SCT不同）不同）毒性数据可从数据库，如毒性数据可从数据库，如RTECS，TOXLINE CORE，TOXLINE SPECIAL，T0XBI0和和T0XCAS，以及互联网等，以及互联网等毒理学参考文献中获得毒理学参考文献中获得 安全性阈值（安全性阈值（SCT）：当浸出物水平低于这）：当浸出物水平低于这个值时，即使具有致癌性，其对安
43、全性的影响也个值时，即使具有致癌性，其对安全性的影响也可忽略不计可忽略不计 欧洲药品局（欧洲药品局（EMA）和美国）和美国FDA推荐遗传毒推荐遗传毒性致癌物的毒性阈值（性致癌物的毒性阈值（TTC）为）为1.5ug/日日 美国产品质量研究学会（美国产品质量研究学会（PQRI）推荐吸入制）推荐吸入制剂的剂的SCT为为0.15ug/日，注射剂的日，注射剂的SCT为为1.5ug/日日案例分析案例分析1.XXX氯化钠注射液（氯化钠注射液（250ml）变更申请：玻璃输液瓶变更为三层共挤输液膜袋（三层共变更申请：玻璃输液瓶变更为三层共挤输液膜袋（三层共挤输液用膜、塑料输液容器聚丙烯接口、塑料输液容器挤输液用
44、膜、塑料输液容器聚丙烯接口、塑料输液容器用聚丙烯组合盖用聚丙烯组合盖-拉环式）拉环式）变更风险分析：大容量注射剂，采用最终灭菌工艺，灭菌条件大容量注射剂，采用最终灭菌工艺，灭菌条件115/35min，残存概率法；三层共挤输液膜袋是否可，残存概率法；三层共挤输液膜袋是否可以满足相应灭菌工艺条件要求，且工艺参数不变？以满足相应灭菌工艺条件要求，且工艺参数不变？三层共挤输液膜袋为半透性材料，能否保证效期内制剂三层共挤输液膜袋为半透性材料，能否保证效期内制剂质量稳定，包括失水率等，达到与产品质量要求相符的质量稳定，包括失水率等，达到与产品质量要求相符的保护作用？保护作用？三层共挤输液膜袋组件材料配方中
45、含有多种抗氧剂，其三层共挤输液膜袋组件材料配方中含有多种抗氧剂，其含量是否符合安全性要求；是否会迁移至药液中产生安含量是否符合安全性要求；是否会迁移至药液中产生安全性风险；主药是否被材料吸附，并对制剂质量产生影全性风险；主药是否被材料吸附，并对制剂质量产生影响？响？变更研究：-明晰包装组件材料配方，进行材料使用安全性早期评明晰包装组件材料配方，进行材料使用安全性早期评估估 -变更包装灭菌工艺验证、容器密封完整性验证变更包装灭菌工艺验证、容器密封完整性验证 -相容性研究（迁移试验、吸附试验、安全性评估）相容性研究（迁移试验、吸附试验、安全性评估）-稳定性试验（低湿条件下失水率）稳定性试验（低湿条
46、件下失水率）三层共挤输液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯组合盖添加剂信息三层共挤输液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯组合盖添加剂信息 三层共挤输液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯组合盖三层共挤输液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯组合盖添加剂种类和含量，符合添加剂种类和含量，符合EP规定；每种树脂中添规定；每种树脂中添加抗氧剂的种类不超过加抗氧剂的种类不超过3种，总量不超过种，总量不超过0.3%三层共挤输液用膜质量标准显示其适应性试验温三层共挤输液用膜质量标准显示其适应性试验温度为度为121/15min，组合盖和接口为，组合盖和接口为115/35min，变更包装可耐受该灭菌条件变更包装可耐受该灭菌条件 -进行了全面的灭菌工艺验
47、证，包括空载热分布、进行了全面的灭菌工艺验证，包括空载热分布、满载热分布、热穿透、灭菌前微生物污染水平监满载热分布、热穿透、灭菌前微生物污染水平监测及生物指示剂挑战试验测及生物指示剂挑战试验 半透性容器的保护作用（水蒸气密封性）半透性容器的保护作用（水蒸气密封性）变更包装三批样品在加速试验条件下水蒸气透过量变更包装三批样品在加速试验条件下水蒸气透过量 相容性研究相容性研究1.迁移试验迁移试验-加速、长期稳定性试验样品加速、长期稳定性试验样品-针对材料配方中的添加物，选择针对材料配方中的添加物，选择HPLC、GC-MS和和ICP法，法，进行了全面的方法学验证，包括专属性、线性、精密度、进行了全面
48、的方法学验证，包括专属性、线性、精密度、回收率、最低检测限和最低定量限回收率、最低检测限和最低定量限-检测结果列表，进行安全性评估检测结果列表，进行安全性评估2.吸附试验吸附试验-加速、长期稳定性试验样品加速、长期稳定性试验样品-考察主药含量等指标，与原玻璃包装产品进行对比（消除空考察主药含量等指标，与原玻璃包装产品进行对比（消除空白干扰）白干扰）由上表可看出，浸出物抗氧剂由上表可看出，浸出物抗氧剂10100.05g/ml,其余四种抗氧剂均未检出；苯乙烯单体（三层共挤输其余四种抗氧剂均未检出；苯乙烯单体（三层共挤输液膜内层、中层、外层除聚丙烯外，还有液膜内层、中层、外层除聚丙烯外，还有SEB，
49、SEB是苯是苯乙烯、乙烯、丁烯共聚物）乙烯、乙烯、丁烯共聚物）0.6ng/ml，铝、镁含量均，铝、镁含量均0.2g/ml 用法用量：成人一般一次用法用量：成人一般一次250ml500ml一日一日12次。次。即成人每日最大使用体积为即成人每日最大使用体积为1000ml.抗氧剂抗氧剂1010每日摄入量为每日摄入量为50g，苯乙烯，苯乙烯0.6g，铝、，铝、镁均为镁均为200g；各添加物的迁移量远小于其每日允许暴露；各添加物的迁移量远小于其每日允许暴露量（量（PDE），符合安全性要求。），符合安全性要求。案例分析案例分析 2.XXX葡萄糖注射液葡萄糖注射液 变更申请：在原包装基础上，增加初级膜袋外加
50、用于避光变更申请：在原包装基础上，增加初级膜袋外加用于避光和物理保护的初级铝箔包装和物理保护的初级铝箔包装 包装组件：初级膜袋、注塑模管制、盖帽、铝箔外袋包装组件：初级膜袋、注塑模管制、盖帽、铝箔外袋 变更风险分析：变更风险分析：无菌保证水平（过度杀灭法）；无菌保证水平（过度杀灭法）；包装包装保护性（产品质量稳定性）和容器密封完整性；保护性（产品质量稳定性）和容器密封完整性；包装与包装与药品的相容性药品的相容性变更研究：变更研究：包装组件材料的组成及安全性评估包装组件材料的组成及安全性评估 -初级膜：初级膜：60%聚丙烯和聚丙烯和40%热塑弹性体，单热塑弹性体，单体包括乙烯、丙烯、丁烯、丁二烯
