1、心肌标志物检测的临床意义心肌标志物检测的临床意义一、前言一、前言 急性冠状动脉综合症（ACS）是指由急性心肌缺血引起的一系列临床症候群。在美国，每年有大约800万非创伤性胸痛的急诊患者，由于ACS患者发生心源性死亡及缺血性并发症的高危险性，因此需要将ACS患者从这些患者中鉴别出来。急性冠状动脉综合征急性冠状动脉综合征（acute coronary synsdrome,ACS acute coronary synsdrome,ACS）急性冠状动脉综合征是由于斑块破裂和冠脉血栓导致的冠脉狭窄或闭塞 临床上具有典型的胸痛病史 根据是否存在抬高的ST段可分为 ST段抬高的急性心肌梗死 ST段不抬高的急
2、性心肌梗死（肌钙蛋白升高）不稳定心绞痛（肌钙蛋白正常）事实上，医务人员在对患者进行初步评估时，经常将症状与ACS一致但还没有确诊的患者称为疑似ACS。根据12导联心电图的不同可将ACS患者分为两类：心电图上新出现ST段抬高者称为急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）；而将ST段压低、T波改变或没有心电图异常者称为非ST段抬高型ACS（NSTEAC综合症）。NSTEAC综合症包含可不稳定心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。STST抬高抬高非非STST抬高抬高STST抬高的抬高的MIMI不稳定心绞痛不稳定心绞痛心肌酶正常心肌酶异常非非STST抬高的抬高的MIMIECG 与贫血和高血压类
3、似，ACS是由不同病因引起的复杂的综合症。然而最常见的病因是冠状动脉粥样硬化伴随着粥样斑块的腐蚀和破裂，向血小板和凝血因子暴露出粥样斑块核心的促凝成分，最终促使冠状动脉内的血栓形成。大多数ACS患者的冠状动脉内血栓只引起局部或短暂的血管阻塞，导致冠脉缺血不伴有持久的ST段抬高（不稳定心绞痛或NSTEMI）。余下的30%ACS患者，冠状动脉内的血栓造成大血管的完全阻塞而发生STEMI。急性心肌梗死急性心肌梗死 病程进展病程进展 斑块沉着 斑块破裂 冠状动脉内血栓形成 血流量减少无症状期无症状期 不稳定心绞痛不稳定心绞痛 心肌梗死心肌梗死 危险 ACS发病原因除上述外，还有以下原因：1、血小板破裂
4、引起的急性血栓形成；2、继发性机械性阻塞；3、炎症；4、继发性不稳定心绞痛（如继发于严重贫血或甲亢）；5、冠状动脉痉挛。与ACS不同的病理生理学相对应，不同病因引起的ACS死亡率和缺血性心血管事件的复发率也明显不同。因此，有效的危险分层和靶向治疗是当前对ACS患者进行临床处理的焦点。另外，明确诊断ACS的患者并早期治疗，能够减少心肌损伤的范围。因此，快速诊断并启动治疗也是处理此类患者的核心。由此，初步评估非创伤性胸痛患者的目的有二个方面：1、判断患者症状与急性冠脉缺血的可能性；2、判断患者再发心血管事件的可能性，包括死亡和再梗死。联合应用临床病史、体格检查、心电图和心脏生物标志物对于实现上述目
5、的非常有价值。目前临床应用的心脏标志物大致可分为三类：一类是主要反映心脏组织损伤的标志物；第二类是了解心脏功能的标志物；第三类是作为心血管炎症疾病的标志物。一、反映心肌组织损伤的标志物一、反映心肌组织损伤的标志物 心肌坏死时心肌细胞膜完整性被破坏，常常伴有结构蛋白和其他细胞内大分子释放到心肌间质。这些心肌坏死的生物标志物包括心肌肌钙蛋白I和T（cTnI和cTnT）、CK、肌红蛋白等。与其他可用的心肌标志物相比，心肌肌钙蛋白具有良好的灵敏度和组织特异性，是心肌损伤检测的首选标志物。心肌细胞心肌细胞心脏标志物心脏标志物收缩蛋白细胞核cTn CK-MBMyo细胞膜损伤细胞膜损伤 与CK相比，cTnI
6、和cTnT仅存在于心肌细胞中，可以由采用针对心肌亚型的抗原决定簇的单克隆抗体的检测方法进行检测。心肌肌钙蛋白优于其他生物标志物的优势在于已经通过了临床验证。骨骼肌损伤（如创伤或外科手术）引起的心肌肌钙蛋白假阳性者极少，当CK-MB正常或轻度升高时，心肌肌钙蛋白有助于鉴别心肌损伤。临床实践中已陆续发现多种反映心肌损伤的标志物，包括心肌缺血损伤的标志物，如缺血修饰白蛋白、髓过氧化物酶、CD40配体等；心肌缺血坏死早期暨发病6小时内的标志物，如肌红蛋白、脂肪酸结合蛋白、糖原磷酸化酶BB同工酶等。而AST、乳酸脱氢酶及其同工酶等因灵敏度和特异性都相对较差，在心肌损伤的诊断检测中已不再应用。心肌损伤标志
7、物主要包括肌红蛋白，CK-MB和肌钙蛋白。根据这些蛋白质的尺寸大小和所处位置决定其释放的时间。最小的肌红蛋白存在于细胞质内，首先释放。存在于核子和线粒体内的CK-MB随后释放。而存在于收缩器内结构蛋白cTn要等细胞完全裂解后才会释放，专家一致认为心肌细胞死亡后，cTn才释放。近10年的临床实践证实，心肌肌钙蛋白(cTn)是目前临床敏感性和特异性最好的心肌损伤标志物，已成为心肌组织损伤（如心肌梗死）最重要的诊断依据。在不能使用cTn的情况时，也可使用CK-MB质量的检测。cTn检测在急性冠状动脉综合症（ACS）中的临床用途主要有：1、协助或确定诊断；2、危险性分类；3、估计病情；4、指导治疗。在
8、考虑心肌梗死诊断时，心肌标志物检测结果的评价应结合临床表现（病史、体格检查）和心电图检查的结果。cTn或CK-MB质量的检测值高于参考范围上限值的ACS病人存在心肌损伤，结合相应的临床表现或心电图检测结果，可以考虑诊断为心肌梗死，属于高危险性。肌钙蛋白（肌钙蛋白（TnTn）的基本结构）的基本结构 肌钙蛋白是横纹肌收缩的重要调节蛋白，平滑肌无肌钙蛋白。肌钙蛋白复合物由三个亚基组成：肌钙蛋白C（TnC）、肌钙蛋白T（TnT）和肌钙蛋白I（TnI）共同构成，参与由钙离子介导的肌肉收缩活动的调节。肌钙蛋白复合体在钙离子作用下，通过构型变化调节肌动蛋白和肌球蛋白之间的接触。TnI是主要的抑制因素。当钙离
9、子进入细胞间隙后，钙离子和TnC结合，引起肌钙蛋白复合体构型变化，使TnI离开原肌球蛋白，解除抑制，肌肉收缩。TnT刺激作用于肌动蛋白的ATP酶，TnT的羧基位于球状头部，氨基端位于尾部，当头尾聚合时，原肌球蛋白重叠，形成三聚物，拉动原肌球蛋白，肌球蛋白和肌动蛋白接触，细丝在粗丝中滑动，肌肉收缩。1、TnC：分子量18000，呈晶体结构，是肌钙蛋白的钙离子结合亚基。骨骼肌和心肌中的TnC是相同的。2、TnI：分子量21000，是肌动蛋白抑制亚基，可抑制肌球蛋白与肌动蛋白结合，阻止肌肉收缩。它有三种亚型：快骨骼肌亚型、慢骨骼肌亚型和心肌亚型。这三种TnI亚型分别源于三种不同的基因。心肌亚型性对于
10、两种骨骼肌亚型约有40%的不同源性。3、TnT：分子量37000，可能为不对称蛋白结构，是原肌球蛋白结合亚基。TnT也有三种亚型：快骨骼肌亚型、慢骨骼肌亚型和心肌亚型。他们在骨骼肌和心肌中的表达分别受不同的基因调控。当心肌损伤时，游离于胞浆内的心肌TnI、TnT快速释放入血循环，5-8小时外周血出现增高，并且随肌原纤维不断溶解破坏，TnI、TnT不断释出，与12-24小时内达到高峰，7-14天后降到正常。与CK-MB相比，TnI、TnT对心肌损伤的诊断敏感性更高，特异性更强，持续时间更长。随着对心肌肌钙蛋白的深入研究，无论是对心肌的特异性还是敏感性，肌钙蛋白被认为是目前最好的确定标志物，它正逐
11、步取代CK-MB成为AMI的诊断“金标准”。NACB/IFCC/ESC/ACCNACB/IFCC/ESC/ACC关于关于cTncTn临床临床应用的建议对检测试剂有何要求？应用的建议对检测试剂有何要求？对于cTn作为一个特异性心血管指标用于临床对心肌梗死(MI)的诊断或急性冠脉综合症(ACS)的危险分层提出了对试剂的要求，如：检测的灵敏度，不精密度的要求，抗体必须检测cTn分子的稳定结构区域，没有嗜异性抗体的干扰，对样品没有抗凝剂(尤其是肝素)的要求，Cut-off值设定在 99%分位值，试剂在此值的不精密度10%CV，检测的周转时间(TAT)要小于个小时等。引起不同厂家生产的引起不同厂家生产的
12、cTnIcTnI试剂试剂所检测结果不一致的原因是什么？所检测结果不一致的原因是什么？造成不同厂家生产的cTnI试剂所测结果不一致的主要原因包括：使用不同的标准品(可能引起2-20 倍差距)；抗体的不同而出现的抗原识别位点的不同，如游离的和IC复合物的TnI或不同抗原位点的抗干扰能力，如：蛋白水解酶，磷酸化，氧化等影响和使用不同的样品类型，如：血清，血浆(肝素或EDTA)。如何理解心肌钙蛋白如何理解心肌钙蛋白与心脏疾病的关系？与心脏疾病的关系？最初，cTn主要用于AMI的诊断，来区分AMI和非AMI。但随着更灵敏的检测试剂的出现，大量临床研究发现在不稳定心绞痛病人中也可以检测出cTn，而这类病人
13、今后出现心脏事件(如，死亡或AMI)的风险远大于没有检出cTn的不稳定心绞痛病人。这就形成一个概念就是AMI病理发展是一个持续的过程，cTn是一个心肌细胞坏死的标志。这一新的概念形成了新的MI定义，cTn的出现升高与心肌细胞缺血有关。最后，应该看到临床风险是与 cTn的水平是有关联的。生物标志物在生物标志物在ACSACS初步诊断中的应用初步诊断中的应用心肌梗死的诊断心肌梗死的诊断1、表现ACS症状的所有患者均应进行心肌坏死生物标志物的检测；2、患者的临床表现（病史和体格检查）、心电图应该与生物标志物相结合用于疑为MI的诊断；3、心肌肌钙蛋白是诊断MI的首选标志物，在无法测定心肌肌钙蛋白时，CK
14、-MB质量也是可以被接受的替代标志物；4、患者入院即刻就应采血测定，然后根据临床情况进行一系列标本采集。对于大多数病人，应分别在入院即刻和6-9小时采血。存在ACS临床表现，伴有以下情况常提示MI伴有心肌坏死：1、出现症状后24小时内至少有1次心肌肌钙蛋白浓度超过参考人群的第99百分位数；2、连续2次CK-MB浓度超过性别特异性参考人群的第99百分位数（CK-MB浓度可升高和/或降低）。42天死亡率天死亡率8311741481345067%ACS TnIACS TnI升高同死亡率关系升高同死亡率关系Antman EM.N Engl J Med 1996;335:12342-1349.除心肌缺血
15、引起除心肌缺血引起cTncTn升高外，升高外，还有哪些状况或疾病会引起升高？还有哪些状况或疾病会引起升高？必须十分清楚的认识到除了心肌缺血外，还有一些临床状况会导致心肌受损而引起cTn水平的升高。例如：外伤(包括挫伤、切除、电击伤、心肌活检、心脏手术等)，充血性心衰(急性或慢性)，高血压，低血压伴心率不齐，非心脏手术病人手术后，肾衰，糖尿病，甲状腺机能减退，心肌炎，肺栓塞，脓血症，烧伤，淀粉样变性病，急性神经系统疾病，心肌受损后的横纹肌溶解，衰竭等。在使用在使用cTncTn进行临床应用时进行临床应用时要注意哪些问题？要注意哪些问题？1、心血管疾病可以理解为一个连续变化的统一体，稳定型心绞痛在一
16、端，AMI在另一端2、各型cTnI对心肌损伤特异，但不是对AMI特异3、cTnI升高但与病史或临床情况不一致时，应考虑其它心脏疾病4、样本处理正确才能得到准确的结果5、连续采样检测有助于准确的诊断危险分层决定限危险分层决定限AccuTnIAccuTnI两个非常有意义的临床决定限：两个非常有意义的临床决定限：(1)(1)心肌损伤心肌损伤Cutoff ValueCutoff Value：0.04ng/ml0.04ng/ml(2)(2)AMI AMI Cutoff ValueCutoff Value：0.50ng/ml0.50ng/ml危险度预测危险度预测非非ST段抬高缺血性不适段抬高缺血性不适AC
17、CU TnI（胸痛发生后（胸痛发生后6-12小时）小时）肌钙蛋白肌钙蛋白阴性阴性肌钙蛋白肌钙蛋白阳性阳性低危险低危险其他疾病？其他疾病？NSTEMI高危险高危险肌钙蛋白可以肌钙蛋白可以有效地有效地将患者分为高风险组和低风险组，从而选择相应的治将患者分为高风险组和低风险组，从而选择相应的治疗方式。疗方式。EAC和ACC发表联合声明，最突出的建议是:凡缺血造成的坏死，即使坏死面积极少，cTn也能将其检出；cTn后期峰值与梗死面积呈正相关,cTn累积释放量与心功能受损程度呈正比。Adapted from:ACC/AHA Guideline Update for the Management of p
18、atients with UA and NSTEMI 2002最佳采血时间最佳采血时间 MI生物标志物测定的最佳采血时间取决于标志物的性质和患者的因素（症状的开始和持续时间以及发生ACS的概率）。1、CK-MB在心肌损伤后3-4小时开始升高，48-72小时降至正常范围。2、cTn升高的时间与CK-MB类似，但持续时间长，cTnI可持续4-7天，而cTnT可达10-14天。3、肌红蛋白在肌细胞损伤后1小时即开始升高，12-24小时恢复正常。根据这些动力学表现，血清CK-MB和心肌肌钙蛋白浓度的瞬时性升高通常不支持心肌坏死的过早期（1-3h）检测，这些标志物直至MI发作的6h或以上才会达到最佳的灵
19、敏度。准确判定症状发作的时间有赖于患者的主诉，然而这在临床上非常困难。因此对于大多数患者应在入院即刻及入院6-9h后采血以提供充分的MI诊断敏感性。无ST段抬高的患者，这种在症状出现8h时连续测定能够将心肌损伤患者的诊出比例由49%提高到68%，大大提高了危险评估的准确性。更加频繁的早期测定肌钙蛋白和/或CK-MB，尤其是联合肌红蛋白，被认为是提高心梗早期诊断和有利于启动治疗的途径。cTncTn在临床使用的局限性是什么？在临床使用的局限性是什么？在我们临床应用在我们临床应用cTn的同时，一定要记住的同时，一定要记住cTn的出现只是说明有心肌损伤但它不能确认受损的的出现只是说明有心肌损伤但它不能
20、确认受损的原因，即其组织特异性不应与损伤机制的特异性原因，即其组织特异性不应与损伤机制的特异性相混淆（如相混淆（如MI与心肌炎）。当心肌肌钙蛋白浓度与心肌炎）。当心肌肌钙蛋白浓度升高而又缺乏心肌缺血的证据时，应仔细寻找其升高而又缺乏心肌缺血的证据时，应仔细寻找其他引起心肌损伤的原因。他引起心肌损伤的原因。当不能测定心肌肌钙蛋白时，第二最佳选择为CK-MB（测定CK-MB质量）。尽管总CK是心肌损伤的一个敏感标志物，但由于其在骨骼肌中浓度很高，故特异性较差。肌酸激酶肌酸激酶(CK)(CK)及其同工酶测定及其同工酶测定 广泛存在于细胞浆和线粒体中，人体三种肌肉组织中含有大量CK，肝、胰、红细胞等含
21、量极少。CK是由M和B亚单位组成的二聚体，形成 CK-MM(主要存在于骨骼肌和心肌中)CK-MB(主要存在于心肌中)CK-BB(主要存在于脑组织中)三种同工酶，8080年代年代CK-MBCK-MB是诊断心肌损伤的金指标。是诊断心肌损伤的金指标。CK-MBmass1）用于ACS诊断2-6小时开始升高，12-24 hours高峰,2-3 天后恢复正常 CK-MB升高又恢复正常，诊断 AMI24-48h CK-MB再次升高诊断再梗塞 2）急性心梗溶栓，出现再灌注，可使达峰时间提前。3）心脏手术和非心脏手术后CK总活性增高。4）心肌炎时CK可轻度增高。5）生理性增高，运动后，分娩时 6）各种肌肉疾病，
22、CK极度升高，CK-MB也升高7）长期卧床、甲状腺机能亢进、激素治疗，CK可有下降。8）估计不稳定心绞痛患者的预后*x upper limit of normal CK-MBCK-MB升高水平同升高水平同ACSACS患者患者6 6个月死亡率关系个月死亡率关系Alexander JH et al.Circulation.1999;Suppl 1:1-629.4.9%5.7%9.2%12.6%14.5%19.9%(n=5,681)(n=1,098)(n=294)(n=302)(n=249)(n=211)Normal 1-2*2-3*3-5*5-10*10*CK-MB 水平水平影响影响CK-MBCK
23、-MB升高的因素升高的因素不稳定型心绞痛急性冠脉综合征心脏炎心肌疾病循环衰竭和休克横纹肌溶解症恶性高热心脏手术骨骼肌创伤皮肌炎多发性肌炎肌肉萎缩症高强度运动慢性乙醇中毒肌钙蛋白（肌钙蛋白（troponintroponin）1965年 Ebashi 和 Kodama 首先发现，随后被命名 1968年 Hartshorne 和 Mueller 认为是一复合物，并研究了功能 1971年 Ebashi 等纯化后用 SDS 电泳分析，得到三个片段 1973年 Greaser 和 Gergely 根据其功能，将三个亚基命名为 TnC，TnI，TnT肌钙蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白肌钙蛋白C C：与钙结合的部分：与
24、钙结合的部分肌钙蛋白肌钙蛋白I：含有抑制因子的部分：含有抑制因子的部分肌钙蛋白肌钙蛋白T：与原肌球蛋白结合部分：与原肌球蛋白结合部分troponin肌肉细丝中的肌钙蛋白位置肌肉细丝中的肌钙蛋白位置（示意图）肌肉收缩时肌钙蛋白的作用肌肉收缩时肌钙蛋白的作用（示意图）肌钙蛋白复合体在肌钙蛋白复合体在钙离子的作用下，钙离子的作用下，通过构型变化调节通过构型变化调节肌动蛋白和肌球蛋肌动蛋白和肌球蛋白接触，引起肌肉白接触，引起肌肉收缩。收缩。肌钙蛋白肌钙蛋白I起抑制作起抑制作用；肌钙蛋白用；肌钙蛋白C与与钙结合后可以使肌钙结合后可以使肌钙蛋白钙蛋白I离开肌球蛋离开肌球蛋白，从而肌钙蛋白白，从而肌钙蛋白T
25、发挥作用，促进发挥作用，促进肌肉收缩。肌肉收缩。外周血中的外周血中的 cTn cTn 心肌损伤后 68 h 后即可在外周血测得 增高持续 710天（cTn I）或1014天（cTn T）cTn 的血中半衰期约数小时 cTn 的释放以 TnC-cTnI-cTnT 复合物形式，随后降解；外周血中的 cTnI 以 cTnI-TnC复合物形式居多数（90%以上），游离的 cTn I 较少；cTn T 游离形式较多 心肌肌钙蛋白（cTn）在AMI后6-8h可以在血清中检测到，此时主要是胞浆中的cTn释放出来，但cTn在血清中持续时间长，原因主要是：1）cTn半衰期长；2）坏死的心肌持续释放cTn 因此c
26、Tn在延迟诊断中可以替代LDHcTn cTn 的检测的检测外周血中出现任何一种可检测到的外周血中出现任何一种可检测到的 cTn cTn 必然是心肌细胞受损伤的结果必然是心肌细胞受损伤的结果心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白T(cTnT)T(cTnT)cTn T cTn T 的检测的检测 1992年推出 cTn T 1:临床应用中存在和 Tn T 骨骼肌亚型的交叉现象，在部分晚期肾功能衰竭病人中的“假阳性”现象 1997年的 cTn T 2:诊断敏感性与 cTn T 1相同而心肌特异性更高，并基本上排除了交叉现象，部分晚期肾功能衰竭病人中的“假阳性”问题研究也有了新的进展cTn T cTn T 的检测的检
27、测 1999年的 cTn T 3:运用重组人基因技术代替 cTn T 2 的牛血清，在增加特异性和灵敏度的同时，线性范围更大，分析时间缩短到 20 min，诊断 MI 的临界值从 0.50 mg/L 减低到 0.20 mg/L 以下 快速定量检测 cTn T 的分析仪测定结果与 cTn T 2 之间相关性良好心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白T T（cTncTn T T）的临床意义）的临床意义1 1）心肌肌钙蛋白）心肌肌钙蛋白T T早期敏感性不强，早期敏感性不强，6h6h后敏感性逐渐增加后敏感性逐渐增加2 2）对于单一）对于单一AMIAMI，诊断特异性不好，诊断特异性不好，cTn T cTn T升高还出
28、现在升高还出现在心绞痛、心肌炎等心绞痛、心肌炎等3 3）cTn T T可应用于溶栓治疗，观察冠脉是否再通。可应用于溶栓治疗，观察冠脉是否再通。cTn T T在溶栓治疗成功后出现双峰，且第一峰较高。在溶栓治疗成功后出现双峰，且第一峰较高。溶栓治疗后再灌注溶栓治疗后再灌注梗死后未行再灌注梗死后未行再灌注0 50 100 200 250（h）肌钙蛋白肌钙蛋白T浓度浓度 g/LcTn I cTn I 的检测的检测 目前检测 cTn I 的试剂、方法很多，并得到广泛应用 各种 cTn I 分析方法测定结果之间存在明显差异，最大可达100 倍左右 引自：引自：Christenson RH,Duh SH,A
29、pple FS,et al.Christenson RH,Duh SH,Apple FS,et al.Clin Chem Clin Chem 2001;4317.2001;4317.cTn I cTn I 的检测的检测 (抗体抗体)各种检测方法采用不同的抗体；各种抗体针对不同的抗原决定簇 不同形式（游离或复合物形式）的 cTn I对不同抗体的免疫反应性也各不相同cTn I cTn I 的检测的检测 用于检测 cTn I 的快速诊断试剂盒也有多种，同样存在缺乏标准化的问题IFCC IFCC 和和 NACB NACB 的专家建议：的专家建议：应用应用 cTn cTn 时可有两个决定水平（低的异常水
30、时可有两个决定水平（低的异常水平提示有心肌损伤，高的异常水平表明存在平提示有心肌损伤，高的异常水平表明存在 AMIAMI）心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白I I的临床意义的临床意义 与肌钙蛋白T相似1）诊断的敏感性和特异性好的急性心肌梗死的标志物，敏感性和特异性可达到95%、97%。2）cTnI可以用于溶栓后再灌注，溶栓成功后30min、60min后还会继续升高，敏感性80%，高于CK-MB和MbAMI AMI 后溶栓治疗时心肌标志物变化后溶栓治疗时心肌标志物变化心肌肌钙蛋白在临床诊断中用途cTn cTn 检测在检测在ACSACS中的临床意义中的临床意义 确定诊断确定诊断 危险性分类危险性分类 估计病
31、情估计病情 治疗指导治疗指导 引自：Aldo Clerico.Clin Chem Lab Med.2003;871883.cTn cTn 在临床诊断中的评价在临床诊断中的评价 优点：优点：1）心肌中）心肌中cTn含量高于含量高于CK，因此心肌损伤时敏感性更高，因此心肌损伤时敏感性更高，可以检测微小损伤。可以检测微小损伤。2）在选择了适当的抗体后，）在选择了适当的抗体后，cTn的检测特异性高于的检测特异性高于CK。3）有较长的窗口期，）有较长的窗口期，cTnT 7天，天，cTnI 10天，有利于诊断天，有利于诊断延迟入院和一过性心肌损伤。延迟入院和一过性心肌损伤。4）双峰出现利于判断再灌注是否成
32、功，敏感性高。）双峰出现利于判断再灌注是否成功，敏感性高。5）cTn在血中浓度和心肌损伤范围较好相关，用于判断病在血中浓度和心肌损伤范围较好相关，用于判断病情轻重。情轻重。缺点：缺点：1 1）在）在6h6h内，敏感性低，对确定早期溶栓治疗价值小。内，敏感性低，对确定早期溶栓治疗价值小。2 2）窗口期长，对诊断再梗死效果差。）窗口期长，对诊断再梗死效果差。Its Time for a change to a Troponin Standard (部分要点部分要点)1 1任何可检测到的心肌标志物的增高表明存在任何可检测到的心肌标志物的增高表明存在心肌损伤。增高时虽然存在损伤的缺血机制，心肌损伤。增
33、高时虽然存在损伤的缺血机制，但有时可能没有明显的临床症状。但有时可能没有明显的临床症状。增高并不一增高并不一定都能诊断为心肌梗死定都能诊断为心肌梗死2 2心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白 I I（cTn IcTn I）或）或T T（cTn TcTn T）是诊）是诊断心肌损伤较理想的标志物断心肌损伤较理想的标志物Its Time for a change to a Troponin Its Time for a change to a Troponin Standard (Standard (部分要点部分要点)3心肌损伤后蛋白标志物的增高表明损伤已是不可逆的。增高的诊断和预后价值也在于此。4测定这些蛋白
34、标志物有多种方法。方法之间的差异造成测定结果不一致，因此必须予以标准化。Its Time for a change to a Troponin Its Time for a change to a Troponin Standard (Standard (部分要点部分要点)5“心肌梗死”用于存在心肌损伤的证据时，即在临床疑有心肌缺血的病例中同时检测到蛋白标志物。6心肌缺血损伤的病人出现 cTn I 或 cTn T 增高，其预后与增高程度有一定关系。7如果临床情况表明不存在缺血机制，应考虑其他导致心肌损伤的原因。Its Time for a change to a Its Time for a
35、change to a Troponin Standard Troponin Standard (部分要点部分要点)8应该要求至少在发病后 69 小时留取血液标本。9接受冠状动脉手术或其他心脏手术可使心肌标志物大幅度增高。此时必须根据个体情况对增高进行的具体分析。心肌标志物的检测心肌标志物的检测 TAT TATTATTAT：从采集标本到报告结果的时间。：从采集标本到报告结果的时间。心肌标志物的检测心肌标志物的检测 TAT TAT AMIAMI后后 1h 1h 内得到治疗内得到治疗 死亡率约为死亡率约为1%1%AMIAMI后后 6h 6h 得到治疗得到治疗 死亡率约为死亡率约为1012%1012
36、%假定呈线形关系假定呈线形关系 每每30min30min死亡率约增加死亡率约增加1%1%Rawies J.J AM COLL CARDIOLOGY 23:1 1994.Rawies J.J AM COLL CARDIOLOGY 23:1 1994.Weaver WD.JAMA 270:1211,1993 Weaver WD.JAMA 270:1211,1993心肌损伤的确定标志物Identified Biomediacal Markers Of Myocardial Damage肌酸激酶肌酸激酶(creatine kinase,CK)(creatine kinase,CK)原理CK 分子是由
37、M 和 B 两种亚单位组成的二聚体。在细胞质内存在三种 CK 同工酶：CK-BB 脑型CK-MM 肌型CK-BM 混合型CK-Mt（线粒体内）参考值：参考值：CK-BB 0%CK-BB 0%CK-MB 0 CK-MB 0 3%3%CK-MM 97 CK-MM 97 100%100%CK-Mt 0%CK-Mt 0%CK-MB CK-MB 阳性决定水平为阳性决定水平为5%5%肌酸激酶肌酸激酶CKCK的作用：的作用：心肌梗死时升高（6-8h），18-30h时达到高峰，3-4天恢复正常。梗死后心肌在灌注，血清CK释放成倍增加，可作为心肌再灌注指标。CK是一个中度敏感指标，不能用于再灌注的早期诊断。CK
38、-MBCK-MBCK-MBCK-MB在在6-86-8小时开始小时开始升高，升高，20-2420-24小时达到小时达到高峰，高峰，36-7236-72小时复小时复正常。正常。故采血时间为故采血时间为1212小时小时一次，连续一次，连续3 3次次 CK-MB在急性心梗的变化 CK和CK-MB是目前证实急性心肌梗死或心肌坏死的首选指标 CK-MB/总CK比值称百分相对指数(percent relative index,%RI)CK-MB活性在心肌梗死早期增加，短期内达到高峰水平，是心肌再灌注的指征 在心肌梗死范围较小时，CK-MB峰值出现早，恢复时间也快。除心肌梗死外，心肌炎、心脏损伤也可引起CK-
39、MB升高。CK-MB2CK-MB2含量少，心肌少量坏死即可成倍增加，是含量少，心肌少量坏死即可成倍增加，是较敏感指标，较敏感指标，CK-MB2/CK-MB1 CK-MB2/CK-MB1比值变化明显比值变化明显 CK-MB2/CK-MB1CK-MB2/CK-MB1比值变化早于比值变化早于CK-MBCK-MB变化变化 CK-MB2CK-MB2 1.OU/L,1.OU/L,CK-MB2/CK-MB1 CK-MB2/CK-MB1 1.5,1.5,心肌梗心肌梗死发生死发生4-64-6小时内检测，敏感性小时内检测，敏感性92%92%CK-MM CK-MM亚型在早期心肌梗死的诊断高度敏感 心肌梗死时，CK-
40、MM3/CK-MM1的比值变化具有重要意义。CKCK做为心肌标志物的评价做为心肌标志物的评价优点：优点：1 1）快速、经济、有效，是目前首选指标，应用广泛。）快速、经济、有效，是目前首选指标，应用广泛。2 2）CKCK值与梗死面积相关。值与梗死面积相关。3 3）可应用于心肌在梗死和再灌注。）可应用于心肌在梗死和再灌注。缺点：缺点：1 1）特异性差，与骨骼疾病难以区分；）特异性差，与骨骼疾病难以区分；2 2）在）在6h6h前和前和36h36h后容易产生假阴性；后容易产生假阴性；3 3）只有）只有CK-MBCK-MB应用于早期诊断；应用于早期诊断；4 4）对心肌微小损伤不敏感。）对心肌微小损伤不敏
41、感。心肌损伤标志物肌酸激酶 MB 同工酶（CK-MB）分析测定有多种方法 测定其活性（U/L）的常用方法 CK-MB 质量(CK-MB mass)测定避免了可能的干扰，具有高度的灵敏性(最低检测限 1 mg/L)和准确性，测定时间短(最快仅需 7 min)，适合于自动化分析二、了解心脏功能的标志物二、了解心脏功能的标志物 大量临床研究表明，A型利钠肽（ANP）和B型利钠肽（BNP）是目前最重要的了解心脏功能的标志物，正在得到临床的广泛重视。两者分别主要由心房和心室分泌。刺激ANP和BNP释放的主要因素是心肌张力的增加。ANP的分泌释放调节主要在心房储存水平，新合成的很少；BNP的合成、分泌释放
42、调节主要在基因表达水平。ANP和BNP分别与相应的无生物活性的氨基端部分（NT-proANP,NT-proBNP）以等摩尔形式同时分泌入血循环。ANP或BNP在外周血中的生物半衰期分别比相应的NT-proANP,NT-proBNP短，在外周血中的浓度也分别比相应的NT-proANP,NT-proBNP低。ANPANP或或BNPBNP的主要生理作用的主要生理作用1、增加肾小球滤过，抑制钠重吸收，促进排钠利尿；2、使血管平滑肌松弛，降低血压，减轻心脏前负荷，并可抗血管组织增生和纤维化；3、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性；4、抑制其它激素（内皮素、血管加压素）活性；5、抑制中枢和外周交感神经系
43、统活性等。心脏利钠肽的主要临床用途心脏利钠肽的主要临床用途1、临床诊断和鉴别诊断。如呼吸困难的鉴别诊断（心源性还是肺源性）；充血性心力衰竭的诊断；高血压心肌肥厚的诊断。2、评价心脏功能。ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP浓度与心衰程度相关，是判定心衰及其严重程度的客观指标。3、心血管疾病预后估计和危险性分类。如心衰的预后评价，预测再次患病率和死亡率；急性心肌损伤的预后评价，预测死亡率、估计心肌缺血的损伤范围、ACS危险性分级。4、治疗效果的监测。ANP、NT-proANP或BNP、NT-proBNP的浓度变化与疗效相关，可根据变化调整药物剂量，估计疗效。三、心血管炎症疾病的
44、标志物三、心血管炎症疾病的标志物 近年来，C反应蛋白（CRP）等炎症标志物在心血管疾病中的应用受到广泛重视。研究发现，动脉粥样硬化、血栓形成除了是脂肪堆积的过程外，也是一个慢性炎症的过程。CRP是动脉粥样硬化、血栓形成疾病的介导和标志物。CRP CRP 与冠心病关系：与冠心病关系：环状环状5 5个多态链亚单位球蛋白，分个多态链亚单位球蛋白，分子量子量115140KD115140KD，是炎性淋巴因子，是炎性淋巴因子刺激肝脏和上皮细胞合成的。刺激肝脏和上皮细胞合成的。CRPCRP是系统感染的重要标志物，但是系统感染的重要标志物，但缺乏特异性，几乎在所有疾病都缺乏特异性，几乎在所有疾病都可能升高，是
45、急性期反应蛋白。可能升高，是急性期反应蛋白。The CRP was resurrected and refined from the days of rheumatic fever and rheumatic heart disease and is now being used in patients with atherosclerotic cardiovascular disease.The current interest in heart disease came about when they discovered high levels of CRP were present i
46、n patients with heart attacks and other forms of coronary heart disease.Atherosclerotic plaques,and in particular ruptured atherosclerotic plaques,are associated with inflammationHigh levels of CRP could indicate the patient has active,ongoing,progressive,inflammatory,atherosclerotic disease and is
47、at risk of developing a heart attack in the future.In other words the CRP is a warning sign or risk factor similar to but more powerful than the blood cholesterol.CRP在动脉粥样硬化中的可能作用包括：1、激活补体系统；2、增加分子间黏附作用；3、增强吞噬细胞对低密度脂蛋白（LDL）的吞噬作用；4、刺激NO的生成；5、增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等。CRP对心绞痛、ACS具有预测心肌缺血复发危险和死亡危险的作用。心肌损伤早期标志
48、物心肌损伤早期标志物C 反应蛋白（C-reactive protein,CRP）ACS炎症、损伤的早期标志物。在心肌损伤发病后几小时即出现异常增高且“窗口期”较短，在心绞痛等心肌损伤的早期诊断和预后估计中有较好的临床价值 超敏 C 反应蛋白（hs-CRP）检测 hs-CRP2mg/L C反应蛋白（CRP）CRPCRP的临床应用的临床应用 大量研究资料表明，动脉粥样化的血栓形成除了是脂肪堆积过程外，也是一个慢性炎症过程，而CRP是动脉粥样化血栓形成疾病的介导和标志物CRPCRP的临床应用的临床应用CRP 在动脉粥样硬化中的可能作用 激活补体系统 增加分子间黏附作用 增强吞噬细胞对 LDL 的吞噬
49、作用 刺激 NO 的生成 增强纤溶酶原激活抑制物的表达和活性等CRPCRP的临床应用的临床应用 CRP水平与用于心血管疾病危险性评估的一些传统指标（如年龄、吸烟、血胆固醇水平、血压、糖尿病等）没有直接关系 根据欧美的许多研究，个体的CRP基础水平和未来心血管病的关系密切CRPCRP的临床应用的临床应用 前瞻性研究资料显示，CRP是比LDL-ch更有效的心血管疾病预测指标 CRP在代谢综合征的几乎所有过程中都起着重要的作用，这是CRP与LDL-ch明显不同的另一个显著特点 血脂评价加CRP评价可增加预测价值hshs-CRP-CRP的临床应用的临床应用hshs-CRP-CRP的临床应用的临床应用影响结果的分析前因素 人群（种族）性别 年龄 生活习惯 标本采集和保存 hshs-CRP-CRP的临床应用的临床应用影响结果的分析因素 选用的方法 检测限 不精密度 定标物的标准化 不同方法之间的差异
