1、阿加曲班心内科阿加曲班心内科肝素类药物：大分子蛋白质类药物Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):2328STEACS辅助溶栓治疗Journal of the American College of Cardiology.Recanalization leads to early clinical improvement in patients treated with argatroban and intravenous TPA A subanalysis of the argatroban tpa stroke study,stroke,4
2、4,AWP71（阿加曲班在神经内科方面应用的文章）90min,血管造影,TIMI等级June ，Vol.NSTEACS抗凝治疗抗凝作用依赖于内源性抗凝血酶（AT）阿加曲班治疗进展性脑梗死的临床研究，吉林医学 ，34（9）90min,血管造影,TIMI等级给首剂量510min后，监测ACT大分子蛋白质类药物，不能深入血栓，存在抗原性阿加曲班治疗进展性脑梗死的临床研究，吉林医学 ，34（9）适合中国的抗凝：301试验简介商品名商品名:达贝达贝剂剂 型型:注射剂注射剂规规 格格:每支安瓿每支安瓿20ml:10mg20ml:10mg化学成分：化学成分：阿加曲班阿加曲班分子量：分子量：527527，小分
3、子小分子直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂阿加曲班阿加曲班中中 国国日日 本本韩韩 国国美美 国国小分子直接凝血酶抑制剂小分子直接凝血酶抑制剂20052005年年,SFDA,SFDA批准上市批准上市急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症、急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症、ATAT缺乏患者血液透析的抗凝治疗等缺乏患者血液透析的抗凝治疗等5 5个适应症个适应症型型HITHIT患者的血栓形成的预防和治疗患者的血栓形成的预防和治疗存在存在HITHIT风险的患者进行风险的患者进行PCIPCI的抗凝治疗的抗凝治疗急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症急性脑血栓形成、慢性动脉闭塞症血栓形成机制示意图血栓形成机制示意图阿司匹林氯
4、吡格雷肝素类药物阿加曲班a阿加曲班阿加曲班纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白单体纤维蛋白单体交联纤维蛋白交联纤维蛋白凝凝血血酶酶 静脉用药后静脉用药后1-31-3小时，可达稳态血药小时，可达稳态血药浓度。浓度。较短较短(终端清除半衰期为终端清除半衰期为39-51min)39-51min)，停药后短期停药后短期APTTAPTT或者或者ACTACT即可恢复即可恢复肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。加强监测，并适当减量。Pathophysiol Haemost Thr
5、omb 2002;32(suppl 3):2328传统药物的局限性：抗凝作用依赖于内源性抗凝抗凝作用依赖于内源性抗凝血酶血酶（ATAT）大分子蛋白质类药物，不能大分子蛋白质类药物，不能深入血栓，存在抗原性深入血栓，存在抗原性作用靶点多，安全性低作用靶点多，安全性低凝凝血血酶酶阿加曲班阿加曲班凝凝血血酶酶ATAT肝肝 素素凝凝血血酶酶纤维蛋白、肝素纤维蛋白、肝素结合部位结合部位纤维蛋白原纤维蛋白原结合部位结合部位催催化化活活性性部部位位Marcello Di Nisio,M.D.,Saskia Middeldorp,M.D.,and Harry R.Bller,M.D.,Direct Throm
6、bin Inhibitors,The new england journal of medicine,2006,11:1028-1040.直接间接间接Thrombosis and Cardiovascular Disease，Volume 164,1984,pp 65-80l 随着动脉闭塞症严重程度的增大，AT活性随之下降检验医学与临床，2O11年12月第8卷第24期 冠状动脉粥样硬化患者AT活性显著低于健康对照组Journal of the American College of Cardiology 1999，PCI术后次日上午AT活性降低到70%以下的患者多达21%Thrombosis
7、and Haemostasis 1995 74(3)962-8Strait Pharmaceutical ournal 2006 Vol 18 No6 肝素肝素/低低分子肝素分子肝素达贝达贝血栓中的血栓中的凝血酶凝血酶血栓中的纤维蛋白网血栓中的纤维蛋白网比较比较阿加曲班阿加曲班肝素肝素低分子肝素低分子肝素分子量分子量527527120001200050005000结合态凝血酶是血结合态凝血酶是血栓形成的主要刺激栓形成的主要刺激物，具有始终保持物，具有始终保持酶活性、不被循环酶活性、不被循环中的抑制剂灭活的中的抑制剂灭活的特性特性阿加曲班量效关阿加曲班量效关系稳定，在较宽的系稳定，在较宽的剂量范
8、围内不会引剂量范围内不会引起起aPTTaPTT的过度延长。的过度延长。Tamao Y，et al;Jap.J.Pharm.Ther.1986;14:712 中文名：肝素诱导的血小板减少症 英文名：Heparin-Induced Thrombocytopenia 定义：由肝素类药物引起的血小板减少，是一种抗体介导的药物不良反应，它将导致严重的血栓并发症。若同时并有血栓形成，则称肝素诱导的血小板减少症和血栓形成（HITT）肝素类药物：大分子蛋白质类药物阿加曲班：化学合成的小分子化合物，不会与肝素类抗 体产生交叉作用HIT发生率、死亡率Heparin-induced thrombocytopenia
9、,a prothrombotic disease,Hematol Oncol Clin North AmFunctional characterization of antibodies against heparin-platelet factor 4 complex in heparin-induced thombocytopenia patients in Asian-Indians:relevance to inflammatory markers,Blood Coagulation and FibrinolysisTemporal aspects of heparin-induced
10、 thrombocytopenia,N Engl J MedArgatroban Anticoagulant Therapy in Patients With Heparin-Induced Thrombocytopenia，Circulation死亡率25%-30 每年新发HIT被诊断与救治血栓并发症 死 亡使用肝素后，血小板减少 药理作用机制先进药理作用机制先进抗凝不受内源性因抗凝不受内源性因素（素（ATIIIATIII）影响）影响拮抗游离态及结合拮抗游离态及结合态凝血酶，全面抑态凝血酶，全面抑制血栓新生及延长制血栓新生及延长深入抗凝深入抗凝安全抗凝安全抗凝直接抗凝直接抗凝l抗凝作用可控抗
11、凝作用可控不增加出血风险不增加出血风险不引起不引起HITHITPCIPCI术中抗凝术中抗凝术后预防再栓塞术后预防再栓塞STEACSSTEACS辅助溶栓治疗辅助溶栓治疗NSTEACSNSTEACS抗凝治疗抗凝治疗阿加曲班阿加曲班参见阿加曲班参见阿加曲班 说明书说明书给药方法给药方法首剂量350g/kg静推35min维持量25g/kg/min持续输入监测方法监测方法给首剂量510min后，监测ACT维持在300450s PCI PCI抗凝抗凝参见 年5月 获批新适应症术中术中首剂量100 g/kg静推35min维持量6g/kg/min持续输入，一直给药至术后4小时术后术后若仍需抗凝治疗的，剂量减为
12、（6支/Day）PCI抗凝抗凝适合中国的抗凝：适合中国的抗凝：301试验简介试验简介中华心血管病杂志June ，Vol.41 No.6,p480-483适合中国的抗凝：适合中国的抗凝：301试验简介试验简介 普通肝素组和阿加曲班组300例患者均成功完成冠状动脉造影及PCI，两组在置入支架的数量及手术持续时间差异均无统计学意义中华心血管病杂志June ，Vol.41 No.6,p480-483普通肝素组普通肝素组阿加曲班组阿加曲班组P值值每例患者置入支架的数量(枚)2.140.771.920.860.05手术持续时间（min）88.921.38219.40.05 安全性评价普通肝素组普通肝素组阿
13、加曲班组阿加曲班组P值值血栓事件(例)000.05出血事件(例)300.05给药后给药后10min给药后给药后60min手术结束手术结束普通肝素组 343.3244.70291.2646.79247.1641.38阿加曲班组 289.6020.88288.4021.61278.6520.51 普通肝素组有13例患者因ACT值250s，而追加1000u肝素，阿加曲班组有2例患者因ACT值250s而追加100g/kg 阿加曲班组手术期间ACT值无显著变化，体现其有效性与稳定性两组患者给药前后ACT值的变化中华心血管病杂志June ，Vol.41 No.6,p480-483适合中国的抗凝：适合中国的
14、抗凝：301试验简介试验简介术前术前给药后给药后10min手术结束后手术结束后60min普通肝素组35.683.04182.164.38 169.136.35阿加曲班组37.183.7281.6921.49 56.2115.68 两组在ACT均达标的情况下，阿加曲班组的APTT值小于普通肝素组，提示阿加曲班在提供同等预防接触性血栓能力的同时，对内源性凝血通路的影响相对较小。两组患者给药前后APTT值的变化中华心血管病杂志June ，Vol.41 No.6,p480-483适合中国的抗凝：适合中国的抗凝：301试验简介试验简介PCI术后抗凝术后抗凝预防再狭窄预防再狭窄支架置入后，血管内皮发生物理
15、损伤，内皮功能受到破坏，导致凝血酶生成、纤维蛋白聚集等一系列急性损伤；凝血酶在再狭窄过程中起着重要的作用Circ J 2004;68:615622PCIPCI术中抗凝术中抗凝术后预防再栓塞术后预防再栓塞STEACSSTEACS辅助溶栓治疗辅助溶栓治疗NSTEACSNSTEACS抗凝治疗抗凝治疗阿加曲班阿加曲班阿加曲班阿加曲班低剂量低剂量(38(38例例)100100g/kgg/kg+1 1g/kg/ming/kg/min3030天内临床终点天内临床终点6h6h后调整剂量后调整剂量,目标目标aPTT:50-70saPTT:50-70s90min,90min,血管造影血管造影,TIMI,TIMI等
16、级等级肝素肝素(40(40例例)70U/kg+70U/kg+15U/kg/h15U/kg/h阿加曲班阿加曲班高剂量高剂量(47(47例例)100100g/kgg/kg+3 3g/kg/ming/kg/minTPA 90minTPA 90min给予给予100mg100mg125125例例AMIAMI患者患者(发病发病6h)6h)，口服阿司匹林，口服阿司匹林Journal of the American College of Cardiology.Journal of the American College of Cardiology.1999;33(7):18791885.1999;33(7)
17、:18791885.TIMI III级比例级比例普通肝素普通肝素阿加曲班低剂量阿加曲班低剂量阿加曲班高剂量阿加曲班高剂量发病发病0-3小时小时56.6%61.9%58.3%发病发病3-6小时小时20.0%50.0%57.1%*对发病在对发病在3-6h3-6h的患者，高剂量的阿加曲班能显著增加的患者，高剂量的阿加曲班能显著增加TIMITIMI达达级的患级的患者比例者比例(P0.05)(P100 s).直接凝血酶抑制剂阿加曲班用于预防和治疗肝素诱导的血小板减少症患者的血栓形成，也用于PCI；在静脉给药1-3小时后达到稳态血药浓度；因为阿加曲班是通过肝脏进行代谢，所以能用于肾功能不全患者；通常以2g
18、/kg/min的剂量持续静脉给药，通过剂量调整，使aPTT值维持在基线的倍（不超过100s）。通常以2g/kg/min的剂量持续静脉给药，通过剂量调整，使aPTT值维持在基线的倍（不超过100s）。90min,血管造影,TIMI等级普通肝素组有13例患者因ACT值250s，而追加1000u肝素，阿加曲班组有2例患者因ACT值250s而追加100g/kg适合中国的抗凝：301试验简介阿加曲班的药代动力学若仍需抗凝治疗的，剂量减为NSTEACS抗凝治疗Journal of the American College of Cardiology.若仍需抗凝治疗的，剂量减为维持在300450s两组在AC
19、T均达标的情况下，阿加曲班组的APTT值小于普通肝素组，提示阿加曲班在提供同等预防接触性血栓能力的同时，对内源性凝血通路的影响相对较小。30万（38%-76%）参见 年5月 获批新适应症型HIT患者的血栓形成的预防和治疗手术持续时间（min）阿加曲班对脑血管支架置入术后支架内再狭窄影响的随机对照研究，中华神经科杂志，年4期12卷381-385，刘新峰静脉留置针封管用肝素诱导的血小板减少症临床观察，华西医学 ，28（1）达贝在ACS抗凝治疗中的应用NSTEACS抗凝治疗抗凝治疗 301医院：20mg（2支），QD小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班在急性冠脉综合症中的应用，中国医药导报，（11）1 其
20、它用药经验：10mg（1支），BID阿加曲班组与普通肝素组治疗前后血小板（阿加曲班组与普通肝素组治疗前后血小板（109/L）变化）变化组别治疗前治疗后2h治疗后4h治疗后12h治疗后24h治疗后48h阿加曲班组150201511715418148201501914717肝素组148201442113121126201242512621新型抗凝剂新在哪里？新型抗凝剂新在哪里？阿加曲班阿加曲班肝素肝素低分子肝素低分子肝素分子量分子量527527120001200050005000作用方式作用方式直接直接不依赖不依赖ATIIIATIII间接间接依赖依赖ATIIIATIII间接间接依赖依赖ATIIIA
21、TIII作用靶点作用靶点凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶XaXa因子因子凝血酶（次）凝血酶（次）XaXa因子（主）因子（主）来源来源化学合成化学合成人工提取人工提取提取后加工提取后加工免疫原性免疫原性无无有有有有半衰期半衰期45min45min与剂量相关与剂量相关3.53.5小时小时清除代谢清除代谢肝脏肝脏肾脏、网状肾脏、网状内皮系统内皮系统肾脏、网状内肾脏、网状内皮系统皮系统直接抗凝深入抗凝安全抗凝阿加曲班的最新动态阿加曲班的最新动态新文章新文章Recurring Extracorporeal Circuit Clotting During Continuous Renal Replacement
22、Therapy in Fungal Sepsis:Successful Treatment With Argatroban，The American Journal of the Medical Sciences，;345;256-258(阿加曲班在血液透阿加曲班在血液透析方面的应用文章析方面的应用文章)Nonheparin Anticoagulants for Heparin-Induced Thrombocytopenia，The New Nngland Journal of Medicine,;368:737-744.（阿加曲班在（阿加曲班在HIT方面的综述文章）方面的综述文章）Reca
23、nalization leads to early clinical improvement in patients treated with argatroban and intravenous TPA A subanalysis of the argatroban tpa stroke study,stroke,44,AWP71（阿加曲班在神经内（阿加曲班在神经内科方面应用的文章）科方面应用的文章）新文章新文章阿加曲班对脑血管支架置入术后支架内再狭窄阿加曲班对脑血管支架置入术后支架内再狭窄影响的随机对照研究，中华神经科杂志，影响的随机对照研究，中华神经科杂志，年年4期期12卷卷381-38
24、5，刘新峰，刘新峰阿加曲班治疗进展性脑梗死的临床研究，吉林阿加曲班治疗进展性脑梗死的临床研究，吉林医学医学 ，34（9）静脉留置针封管用肝素诱导的血小板减少症临静脉留置针封管用肝素诱导的血小板减少症临床观察，华西医学床观察，华西医学 ，28（1）DVT及PE的治疗与预防达贝-阿加曲班注射液2 2次，每次次，每次1 1支（阿加曲班支（阿加曲班10mg10mg）。）。1 12 2周，连续使用不宜超过周，连续使用不宜超过4 4周。周。100ml100ml葡萄糖或葡萄糖或生理盐水生理盐水2 23 3h h静滴静滴10mg10mg阿加曲班阿加曲班每支安瓿每支安瓿(20ml)(20ml)中含有中含有10mg10mg阿加曲班阿加曲班谢谢观看！
