1、第二章第二章 合成路线设计与合成方法合成路线设计与合成方法2.1 概述概述2.2 合成子与逆向合成法合成子与逆向合成法2.3 分子设计和分子工程分子设计和分子工程2.4 组合化学合成组合化学合成2.1 概概 述述 1.合成路线设计的意义合成路线设计的意义有机合成大师有机合成大师 R.B.Woodward(1965年诺贝尔奖得主）年诺贝尔奖得主）:在有机合成中充在有机合成中充满着兴奋，冒险，挑战和艺术满着兴奋，冒险，挑战和艺术!Robert B.Woodward(1917-1979)著名有机合成化学家斯蒂尔著名有机合成化学家斯蒂尔(W C Still)：一个复杂有机分子的有效合成路线的设一个复杂
2、有机分子的有效合成路线的设计是有机合成中最困难的问题之一计是有机合成中最困难的问题之一!有机合成就是应用有机合成就是应用基本且易得基本且易得原料与试剂，加上人类原料与试剂，加上人类智慧智慧与技术与技术来创造预期有优异性能的或具有重大意义的化合物。来创造预期有优异性能的或具有重大意义的化合物。仿造合成仿造合成 设计合成设计合成合成者是统帅，要求具有合成者是统帅，要求具有技术和策略技术和策略。技术：技术：熟悉各类反应及操作，具备产品纯化和检测熟悉各类反应及操作，具备产品纯化和检测 的能力。的能力。策略：策略：统筹安排各步反应，设计简捷、高效的合成路线。统筹安排各步反应，设计简捷、高效的合成路线。路
3、线设计路线设计 合成操作合成操作 分离纯化分离纯化 结构表征结构表征Still（斯蒂尔）曾指出：（斯蒂尔）曾指出：有效合成路线的设计是有机有效合成路线的设计是有机合成化学中最困难的问题之一。合成化学中最困难的问题之一。路线设计在合理的路线设计在合理的路线之间，有优劣之分。路线之间，有优劣之分。4颠茄酮颠茄酮Willstatter合成线路合成线路1903年德国化学家年德国化学家Willstatter(1915年诺年诺贝尔奖获得者贝尔奖获得者)推出颠茄酮合成路线。推出颠茄酮合成路线。此路线前后经历此路线前后经历21步，总收率步，总收率0.75。英国化学家英国化学家R.Robinson(1947年诺
4、贝尔奖获得者，年诺贝尔奖获得者，1917年完成，年完成，3步，步，90%产率）产率）颠茄酮颠茄酮R.Robinson合成线路合成线路颠茄酮两条不同合成路线，充分说明了合成路线设计的重要性。颠茄酮两条不同合成路线，充分说明了合成路线设计的重要性。Mannich反应：反应：含有含有-活泼氢的醛、酮与甲醛及胺活泼氢的醛、酮与甲醛及胺(伯胺、仲胺或氨伯胺、仲胺或氨)反应，反应，-活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为活泼氢被胺甲基取代，此反应又称为胺甲基化反应，所得产物称为Mannich碱。碱。合成路线设计的基本方法合成路线设计的基本方法解决合成问题时常采用的三种策略：解决合成问题
5、时常采用的三种策略：原料决定原料决定（起始原料（起始原料反应反应目标分子目标分子）反应决定反应决定（反应（反应目标分子目标分子起始原料起始原料）目标分子决定目标分子决定（反向合成分析反向合成分析）美国哈佛大学的科里美国哈佛大学的科里(E.J.Corey)教授教授(1990年诺贝尔化学奖得主年诺贝尔化学奖得主)-“合成子合成子法法”(Synthon Approach)1）当代合成路线设计E.J.Corey(1928-)无机化合物和材料的合成而言，现代合成设无机化合物和材料的合成而言，现代合成设计的重点是分子设计和分子工程的应用计的重点是分子设计和分子工程的应用 利用计算机辅助设计合成路线利用计算
6、机辅助设计合成路线72)合成路线的评价合成路线的评价 合理的反应机理合理的反应机理-即从单元反应来分析应该是可行的，其即从单元反应来分析应该是可行的，其组合能够达到合成所需化合物的目的组合能够达到合成所需化合物的目的 合成效率高合成效率高-即力求减少副反应以提高产品的收率。即力求减少副反应以提高产品的收率。合成路线简捷合成路线简捷-反应步骤的长短直接关系到合成路线的经反应步骤的长短直接关系到合成路线的经济性。（一个每步产率为济性。（一个每步产率为90的十步合成，全过程的总产的十步合成，全过程的总产率仅为率仅为35；而五步合成，则总产率可提高为；而五步合成，则总产率可提高为59，若合，若合成步骤
7、仅三步时，其总收率就升高为成步骤仅三步时，其总收率就升高为73。因而应尽可能。因而应尽可能采用短的合成路线）采用短的合成路线）原料、试剂等来源便宜丰富原料、试剂等来源便宜丰富 温和的反应条件和操作简便安全温和的反应条件和操作简便安全 尽可能符合绿色合成的原则，原子经济性，无毒或少毒，尽可能符合绿色合成的原则，原子经济性，无毒或少毒，污染尽可能少污染尽可能少2.2 合成子与逆向合成合成子与逆向合成合成子（合成子（Synthon）是逆合成分析中的概念之一，用是逆合成分析中的概念之一，用以以表示拆解有机合成目标分子时得到的碎片，即合表示拆解有机合成目标分子时得到的碎片，即合成反应可能经由的途径。成反
8、应可能经由的途径。(E.J.Corey)合成子（合成子（Synthon）是通过已知或设计的合成操作将是通过已知或设计的合成操作将有机分子化合的结构单元。有机分子化合的结构单元。极性转换中的合成子分为极性转换中的合成子分为供电子合成子（供电子合成子（d,donor）和和受电子合成子（受电子合成子（a,acceptor）两大类。两大类。d合成子合成子:硫醇、氰化钾、乙醛、炔烃锂盐等；硫醇、氰化钾、乙醛、炔烃锂盐等；a合成合成子子:氯化二甲基膦、丙酮、溴代丙酮及丙烯酸酯。氯化二甲基膦、丙酮、溴代丙酮及丙烯酸酯。1.概念概念9例：合成乙烷例：合成乙烷自由基合成子(radical,r-合成子)。给电子合
9、成单元，被称作给电子合成单元，被称作给电子合成子给电子合成子(d-合成子合成子)。CH3 CH33CH3CH3CH接受电子合成单元，被称作接受电子合成单元，被称作受电子合成子受电子合成子(a-合成子合成子)。合成等价体合成等价体(synthetic equivalents)-具有合成子功能的试剂。具有合成子功能的试剂。1）常见）常见d-合成子合成子d0合成子：合成子：ROH,RSH失去一个质子失去一个质子d1-合成子：合成子：常用常用d1合成子合成子的合成等价体有：的合成等价体有：CH3NO2，H3SOCH3，CH3SO2CH3，HCN，R3SiCH2Cl，Ph3P+-CH2R X-，硫叶立德
10、试剂，和硫代缩醛等。硫叶立德试剂，和硫代缩醛等。根据合成子中官能团位置与活性碳（反应中心）位置的相互根据合成子中官能团位置与活性碳（反应中心）位置的相互关系，可分类为：官能团与反应活性中心都处于关系，可分类为：官能团与反应活性中心都处于C-1位置，合位置，合成子表示为成子表示为d1或或a1。依此类推，官能团在远离活性中心的。依此类推，官能团在远离活性中心的Cn处，合成子表示为处，合成子表示为dn或或an（n2）。官能团中的杂原子为给。官能团中的杂原子为给电子中心，合成子表示为电子中心，合成子表示为d0。2.2.常见合成子分类常见合成子分类d2-合成子：合成子：常用合成等价体：RCH2CHO、R
11、CH2COPh、RCH2CO2Et、CH2(CO2Et)、CH3COCH2CO2Et、CH2(CN)2等 常用强碱：叔丁醇钾（pKa20）、二异丙基胺锂（LDA,pKa40）、丁基锂（pKa40）、氢氧化钠（pKa16）、碳酸钾（pKa10）。d3-合成子及其合成等价体：合成子及其合成等价体：SLi-SHRO2CCO2R-RO2CCO2RCCCO2R-HCCCO2ROSiR3-OSiR3CCCH2OTHP-HCCCH2OTHP 环丙烷衍生物也可作为环丙烷衍生物也可作为d3-合成试剂合成试剂OCH3+OCH3HHLi1)RCOROCH3HHOSO2CH3RR2)CH3SO2ClCH3ONaROC
12、H3ROCH3OCH3-OCH3OSiMe3ROCH3ROOTiCl4RCOROTiCl3OCH3OTiCl3-2）a-合成子合成子 受电子烷基合成子受电子烷基合成子R+可以看作是由可以看作是由R-X发生发生C-X键异裂后产生的。键异裂后产生的。羰基正离子是具有代表性的羰基正离子是具有代表性的a1-合成子合成子。其合成等。其合成等价体包括酰氯、羧酸酐、羧酸、酰胺和黄原酸酯以价体包括酰氯、羧酸酐、羧酸、酰胺和黄原酸酯以及及O-三烷基硅基硫代半缩醛。三烷基硅基硫代半缩醛。常见的常见的a2-合成子合成子主要有主要有-羰基正离子和羰基正离子和-羟基正羟基正离子，相应的合成等价体是离子，相应的合成等价体
13、是-卤代羰基化合物和环卤代羰基化合物和环氧乙烷及其衍生物，它们分别可以通过羰基化合物氧乙烷及其衍生物，它们分别可以通过羰基化合物的卤化或烯烃的氧化得到。此外，的卤化或烯烃的氧化得到。此外，,-不饱和硝基不饱和硝基化合物也是化合物也是a2-合成子合成子的合成等价体。的合成等价体。常见的常见的a3-合成子合成子主要有主要有-羰基正离子，相应的合羰基正离子，相应的合成等价体是成等价体是,-不饱和羰基化合物、不饱和羰基化合物、,-不饱和羧基不饱和羧基化合物和化合物和,-不饱和腈。烯丙基型正离子和炔丙基不饱和腈。烯丙基型正离子和炔丙基正离子也可以视为正离子也可以视为a3-合成子合成子 结构特殊的环丙基甲
14、基化合物可以充当结构特殊的环丙基甲基化合物可以充当a4-合成子合成子的合成等价体的合成等价体X=Cl,Br,I,OSO2R+X 利用碳负离子（亲核试剂，电子给与体利用碳负离子（亲核试剂，电子给与体 donor）与碳正离子（亲电试剂，电子接受体与碳正离子（亲电试剂，电子接受体 acceptor）的结合，例如：的结合，例如：碳链的构筑方法有三类：碳链的构筑方法有三类：doner synthonsacceptor synthons 利用碳中心自由基的偶合反应利用碳中心自由基的偶合反应CO2C2H5CO2C2H5Na/tolueneO HO HH3CCH3OTiCl3H3CO HCH3HOH3CCH3
15、 利用周环反应来形成新的碳链或碳环利用周环反应来形成新的碳链或碳环：3.极性转换（极性转换（umpolung）杂原子的交换杂原子的交换 RCH2XRCHOSSR-RCOClRClR-M (M=Li,MgCl,Cu)-RCH=PPh3RCO-Fe(CO)4a-synthond-synthon导致合成子类型改变的过程，称作导致合成子类型改变的过程，称作极性转换极性转换。a-合成子的合成子的合成等价体合成等价体d-合成子的合成子的合成等价体合成等价体反应中心碳反应中心碳原子迁移原子迁移+-+-+-+杂原子的引入杂原子的引入 +-+-21 4.简单化合物逆向合成分析简单化合物逆向合成分析（retros
16、ynthetic analysis）1)逆向合成分析基本知识逆向合成分析基本知识 逆向合成分析：逆向合成分析：目标分子目标分子(Target Molecule)C B 起始原料起始原料(Starting Material)合成路合成路 线：线：起始原料起始原料(Starting Material)B C 目标分子目标分子(Target Molecule)对分子进行合理切断，常采手段对分子进行合理切断，常采手段:官能团的连接和重排官能团的连接和重排(Con/Rearr)官能团的互换官能团的互换(FGI)官能团的添加官能团的添加(FGA)官能团的移去官能团的移去(FGR)CO2HCO2HConOO
17、ORearrCH2CH2NH2CH2CNFGIPhCO2CH3PhCO2CH3CO2CH3FGAt-BuOOFGRt-BuO2)简单化合物的逆向合成分析简单化合物的逆向合成分析 单官能团单官能团t-BuOHCH3Phab caPhCH3OH+t-Bu-PhCOCH3+t-BuMgClt-BuCH3OH+Ph-bt-BuCOCH3+PhMgBrPht-BuOH+CH3-cPhCOt-Bu+CH3MgI 双官能团双官能团 1,2-双官能团分子有时需要通过双官能团分子有时需要通过FGI和和FGR法进法进行反合成分析：行反合成分析：CO2HOHFGICNOHFGRCHO-羟基羰基化合物以及,不饱和化合
18、物的切断切断规律：切断,-键;-碳加两个氢;-碳上变为羰基 1,3-双官能团分子，通常可以利用双官能团分子，通常可以利用a1-合成子合成子和和d2-合合成子成子，可通过，可通过Claisen缩合反应缩合反应成键成键特定情况下，特定情况下，1,3双官能团也可用双官能团也可用a2-合成子合成子和和d1-合成合成子子的组合方式进行切断的组合方式进行切断 CO2C2H5CO2C2H5FGICNCO2C2H5CN-CO2C2H5+ClCO2C2H5+NaCN 1,4-双官能团分子通常可以利用双官能团分子通常可以利用a2-合成子合成子和和d2-合成合成子子的组合方式进行切断的组合方式进行切断 1,4-双官
19、能团分子也可以通过双官能团分子也可以通过a3-合成子合成子和和d1-合成子合成子的的组合方式进行切断组合方式进行切断 CO2C2H5NaCN+CO2C2H5CN-CO2C2H5CN+1,5-双官能团分子通常可以利用双官能团分子通常可以利用a3-合成子合成子和和d2-合成合成子子的组合方式进行切断的组合方式进行切断，Michael 加成反应是主要的加成反应是主要的手段。手段。OOEtROOOEtRO-+OOROEt 1,6-双官能团分子，通常利用Con和Rearr两种方法将其转换成环已酮或者环已烯及其衍生物，后者在适当的反应条件下氧化开环。对环戍烷化合物，通常可以根据环上官能团的数目和性质来切开
20、：对环己烯衍生物，通常可以利用4+2环加成的逆反应方式将环切开：NNHHNNHHONNONNONHCH2OO利用分子的对称性进行切断鹰爪豆碱例例1：1-溴溴-3-甲基甲基-2-丁烯的逆合成分析丁烯的逆合成分析FGIFGI 分子设计分子设计是指在已有有关结构与性能关系的理论是指在已有有关结构与性能关系的理论指导下，以合成特定结构或性能的化合物或分子聚指导下，以合成特定结构或性能的化合物或分子聚集体为目标，集体为目标，在原子和分子水平对目标物合成路线在原子和分子水平对目标物合成路线及合成方法进行设计的理论和方法。及合成方法进行设计的理论和方法。2.3 分子设计和分子工程分子设计和分子工程1.分子设
21、计与分子工程的基本概念分子设计与分子工程的基本概念 分子工程分子工程是将分子设计的思想与工程学原理相结是将分子设计的思想与工程学原理相结合，按照特定需要，在合，按照特定需要，在分子水平上实现结构的设计分子水平上实现结构的设计和施工。和施工。结构结构主要代表原子在空间主要代表原子在空间相互结合成分子或其他化相互结合成分子或其他化学实体的方式、电子结构学实体的方式、电子结构和晶体缺陷等其他层次和和晶体缺陷等其他层次和类型以及有关结构的原理。类型以及有关结构的原理。分子工程学分子工程学是一个涉及是一个涉及物理、化学、材料、生物理、化学、材料、生物学以及微电子工程学物学以及微电子工程学的交叉学科的交叉
22、学科。中心任务。中心任务揭示功能与结构的关系。揭示功能与结构的关系。分子组装分子组装是指按照分子工程原理，从原子和分是指按照分子工程原理，从原子和分子出发，由小到大子出发，由小到大向上向上(small upward)应用化应用化学合成和组装等方式进行操作，在较温和的控制学合成和组装等方式进行操作，在较温和的控制条件下分阶段地将分子基块条件下分阶段地将分子基块(分子组元分子组元)有序地组有序地组装出所需的分子聚集体装出所需的分子聚集体(介观体系介观体系)。极性分子及其不同有序聚集体的分子取向示意图极性分子及其不同有序聚集体的分子取向示意图由一种取向转成另一种取向，要采取分子组装方法。由一种取向转
23、成另一种取向，要采取分子组装方法。abc38 现代有机合成的发展趋势之一就是现代有机合成的发展趋势之一就是以分子识别作为以分子识别作为设计、合成、组装有机分子的基础设计、合成、组装有机分子的基础。分子识别分子识别是指是指分子互补性分子互补性。分子互补性使有机分子。分子互补性使有机分子在弱作用力的推动下能够组装为分子聚集体。在弱作用力的推动下能够组装为分子聚集体。分子识别分子识别(或互补性或互补性)指导下的有机分子设计，无论指导下的有机分子设计，无论我们是想模拟某个生物模型，还是要组装某种纳米我们是想模拟某个生物模型，还是要组装某种纳米材料，都要求我们对于模拟对象的作用过程及其分材料，都要求我们
24、对于模拟对象的作用过程及其分子结构基础有所了解，对互补的双方（主体和客体、子结构基础有所了解，对互补的双方（主体和客体、受体和供体）的结构关系要有预先的设定，在设计受体和供体）的结构关系要有预先的设定，在设计分子的结构时，要同时考虑它的功能分子的结构时，要同时考虑它的功能。2.分子设计与分子工程的发展分子设计与分子工程的发展 组合化学组合化学也称组合合成也称组合合成,它利用组合论的思想它利用组合论的思想,将将各种化学构建单元各种化学构建单元(building block)通过化学合成衍通过化学合成衍生出一系列结构各异的分子群体生出一系列结构各异的分子群体,并从中作出优化筛并从中作出优化筛选，选
25、，是一种在短时间内，以有限的反应步骤，同步合是一种在短时间内，以有限的反应步骤，同步合成大量具有相同结构母核化合物的技术。成大量具有相同结构母核化合物的技术。2.4 组合化学合成组合化学合成(Combinatorial Chemistry)组合化学技术组合化学技术已经给传统的有机合成化学带来了革已经给传统的有机合成化学带来了革命性的变化，是近年来科学上取得的重要成就之一。命性的变化，是近年来科学上取得的重要成就之一。组合化学组合化学是应生物学家建立起来的高通量筛选技术是应生物学家建立起来的高通量筛选技术的需要而产生的。的需要而产生的。传统化学中，化合物被单独制备组合化学中，起始原料范围内所有产
26、物都有被制备的机会 组合化学的基本原理组合化学的基本原理ABCDDABCABCCABABBA)1;1(321321njniBABBBBAAAAjinn组合合成的特点：用少数几步可得到数以万计的组合合成的特点：用少数几步可得到数以万计的化合物。组合化学经常被人们称为数字游戏，也化合物。组合化学经常被人们称为数字游戏，也就是如何排列众多的合成砌块的问题。就是如何排列众多的合成砌块的问题。1、指出以下试剂中特定反应中心的极性、指出以下试剂中特定反应中心的极性(a/d)，并根据极性颠倒的原理改变其反应性。并根据极性颠倒的原理改变其反应性。2、对以下各类化合物进行切断，尽可能写出合、对以下各类化合物进行切断，尽可能写出合成等效体，并设计出合成路线。成等效体，并设计出合成路线。思思 考考 题题
