1、法玛新（表柔比星）法玛新（表柔比星）非肌层浸润性膀胱癌非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)TURBT术后膀胱灌注治疗新术后膀胱灌注治疗新选择选择膀胱癌亚型l膀胱移行细胞癌：最常见(90%)l鳞癌与腺癌：较少见 鳞癌：5%腺癌：1%l继发肿瘤：出现在结肠、子宫、卵巢、前列腺及淋巴等处Colombel M,et al.European Urology Supplements 2008;7:618626.膀胱癌分期lT：原发肿瘤 TX原发肿瘤无法评估 T0无原发肿瘤的证据 Ta非浸润性乳头状肿瘤 Tis原位癌 T1侵入皮下结缔组织 T2侵入肌层 T2a侵入浅表肌层 T2b侵入深肌层 T3侵入膀胱周围组织
2、 T3a经显微镜检查 T3b目测 T4任何肿瘤但凡侵及前列腺、子宫、阴道、骨盆壁或腹壁 T4a侵入前列腺、子宫或阴道 T4b侵入骨盆壁或腹壁Colombel M,et al.European Urology Supplements 2008;7:618626.膀胱癌分级WHO 1973 目前仍常用WHO 2004乳头状瘤乳头状瘤尿路上皮癌1级，分化良好 G1乳头状低度恶性倾向的尿路上皮肿瘤乳头状尿路上皮癌，低级尿路上皮癌2级，中度分化 G2乳头状尿路上皮癌，高级尿路上皮癌3级，分化不良 G3Colombel M,et al.European Urology Supplements 2008;7
3、:618626.非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)lTa（非浸润性乳头状癌）很少进展到更高的级别，但较易复发 高级别的Ta肿瘤只占所有NMIBC的2%-9%lT1（肿瘤侵入上皮下结缔组织）绝大部分级别较高，进展风险与死亡风险均较高 其中T1G3肿瘤中一半以上进展风险较大，前5年死亡率25%lTis(CIS原位癌、扁平癌）无论原发CIS或同时含有CIS，接受保守治疗的患者中，50%进展为肌肉浸润，20%最终因转移病灶而死亡Aldousari S,et al.CUAJ 2010;4(1):56-64.非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)lNMIBC占所有膀胱移行细胞癌的70%-80%1，2 总复发率：总
4、复发率：60%-70%总进展率：总进展率：20%-30%1.Hendricksen K,et al.Current Opinion in Urology 2007;17:352357.2.Aldousari S,et al.CUAJ 2010;4(1):56-64.治疗 l手术治疗（TURBT）-NMIBC初始治疗的金标准（初次、再次）l术后辅助治疗 -膀胱内灌注化疗（丝裂霉素、表柔比星等）-BCG（卡介苗）免疫治疗 -其他l膀胱癌根治术法玛新膀胱内灌注的药代动力学lNMIBC患者膀胱内灌注法玛新20-60mg，肿瘤组织吸收的法玛新较正常移行上皮多2-10倍1l法玛新50mg/50ml 2小时
5、完全灌注后，肿瘤组织蛋白浓度更高1l法玛新的亲脂性强于多柔比星，因此在肿瘤细胞中的吸收更快1l法玛新分子量高于丝裂霉素，膀胱灌注后更不易于粘膜吸收，有利于降低全身性毒副作用发生率2浓度浓度(mg/g)1.Onrust SV,et al.Drugs and Aging 1999;15(4):307-333.2.张元芳等.中国癌症杂志 2000;10(3):211-213.法玛新膀胱内灌注化疗l什么时候？l多少剂量？l多长时间？l如何增效？法玛新即刻膀胱内灌注与无治疗的研究Gudjonsson S,et al.European Urology 2009;55:773780.l多中心前瞻性随机研究T
6、URBT=经尿道切除术主要终点：至首次复发时间主要终点：至首次复发时间N=305TURBT手术手术+法玛新法玛新 80mg/50ml生理盐水生理盐水膀胱内灌注膀胱内灌注1小时；术后小时；术后24小时小时(n=152)/可评估可评估(n=102)仅仅TURBT手术手术(n=153)可评估可评估(n=117)膀胱膀胱癌患者癌患者NMIBC年龄年龄85岁岁原发或复发原发或复发低中危低中危(Ta/T1，G1/G2)R中位随访时间中位随访时间3.9年年1患者特征n法玛新组(n=102)对照组(n=117)总计(n=219)n%肿瘤类型 原发/复发55/4760/57115/10453/47T分期 Tx/
7、Ta/T1/lmp8/83/10/17/101/8/115/194/18/27/84/8/1分级 Gx/G1/G27/55/408/57/5215/112/927/51/42肿瘤数量 单个/2-3/445/21/3454/32/3099/53/6446/25/30年龄，岁 中位/平均71/7072/7071/70性别 男/女74/2881/36155/6471/29Gudjonsson S,et al.European Urology 2009;55:773780.研究结果：无复发生存率 全组Gudjonsson S,et al.European Urology 2009;55:773780.
8、中位随访3.9年法玛新(n=102)对照组(n=117)无复发生存率(%)3823HR=0.6795%CI=0.49-0.93P=0.01710075502500123456时间时间(年年)无复发生存率无复发生存率(%)法玛新组法玛新组对照组对照组研究结果：无复发生存率低危vs.中高危Gudjonsson S,et al.European Urology 2009;55:773780.EORTC 0-2法玛新(n=49)对照组(n=58)P无复发生存率(%)59310.006EORTC 3+法玛新(n=53)对照组(n=59)无复发生存率(%)19150.35EORTC 3+100755025
9、00123456EORTC 0-2无复发生存率无复发生存率(%)时间时间(年年)法玛新组法玛新组对照组对照组10075502500123456无复发生存率无复发生存率(%)时间时间(年年)法玛新组法玛新组对照组对照组研究结论与启示lNMIBC患者，低危患者，强烈建议将单次即刻灌注作为完整的辅助治疗 l而对于中高危患者，建议单次即刻灌注化疗后还应继以更进一步的化疗或其他治疗（如至少一年的BCG治疗）Gudjonsson S,et al.European Urology 2009;55:773780.比较Ta/T1膀胱癌TURBT术后长疗程与短疗程法玛新膀胱内灌注的研究Koga H,et al.J
10、 Urol 2004;171(1):153-157.2N=150复发率复发率安全性安全性1年：法玛新年：法玛新30mg/30ml 生理盐水生理盐水19(N=77)3个月：法玛新个月：法玛新30mg/30ml 生理盐水生理盐水9(N=73)TURBT术后术后Ta/T1膀胱癌患者膀胱癌患者R膀胱内灌注次数1年组3个月组1TURBT后5510：每2周59：每2周1119：每月1年组3个月组5年RFS()85.263.9Koga H,et al.J Urol 2004;171(1):153-157.研究结果：无肿瘤复发率术后时间术后时间(月月)P=0.005无肿瘤复发患者比例无肿瘤复发患者比例(%)1
11、0080604020001224364860721年组年组3个月组个月组不良反应/研究结果l研究结论：与短疗程法玛新膀胱内灌注相比，长疗程（1年）法玛新明显降低复发率，且不增加严重不良反应Koga H,et al.J Urol 2004;171(1):153-157.严重局部不良反应发生率严重局部不良反应发生率P=NS高剂量法玛新膀胱内灌注与BCG对中危NMIBC预防作用的研究Moutzouris G,et al.Eur Urol Suppl 2007;6(2):171,Abstract 595.3DFS复发复发安全性安全性N=234法玛新法玛新80mg/50ml 生理盐水生理盐水(N=121
12、)BCG(N=113)TURBT术后术后原发或复发原发或复发Ta G2-3,T1 G1-2 TCC患者患者R每周膀胱内灌注，共六周；后续第每周膀胱内灌注，共六周；后续第3/6/12/18/24/30/36个月给予个月给予3次每周膀胱内灌次每周膀胱内灌注注中位随访中位随访21个月个月前瞻性随机对照研究前瞻性随机对照研究研究结果l研究结论对于中危NMIBC患者TURBT术后复发的预防疗效与BCG相同高剂量膀胱内灌注作为延长治疗方案耐受性良好可评估患者法玛新(N=109)BCG(N=103)P肿瘤复发(%)31.220.40.1016中位DFS(%)23.2423.260.0778化学性膀胱炎(G1
13、-G3)(%)47.9354.870.1213因膀胱炎停药(%)5.799.73-Moutzouris G,et al.Eur Urol Suppl 2007;6(2):171,Abstract 595.4Naito S,et al.The Journal of Urology 2008;179:485-490.法玛新联合干酪乳杆菌的研究LC：干酪乳酸菌多中心、前瞻性、随机对照研究多中心、前瞻性、随机对照研究临床诊断为临床诊断为NMIBC患者患者TURBT术后术后1周内周内膀胱内灌注膀胱内灌注(法玛新法玛新30mg/30ml生理盐水生理盐水)共共2次次R法玛新组法玛新组(N=102)术后术后3
14、月内附加月内附加6次法玛新膀胱内灌注次法玛新膀胱内灌注法玛新联合法玛新联合LC组组(N=100)术后术后3月内附加月内附加6次法玛新膀胱内灌注次法玛新膀胱内灌注口服干酪乳杆菌口服干酪乳杆菌3mg/天天 持续持续1年年评估复发、疾病进展、预后及药物不良反应评估复发、疾病进展、预后及药物不良反应研究结果：复发率单药组联合组中位随访(月)26.943.6复发率(%)41.226.03年RFS(%)59.974.6P=0.0234Naito S,et al.The Journal of Urology 2008;179:485-490.100806040200012243648607284手术后时间手
15、术后时间(月月)无复发生存率无复发生存率(%)单药组单药组联合组联合组研究结果：不良反应l研究结论：NMIBC经TURBT术后膀胱内灌注法玛新联合口服干酪乳杆菌是预防复发的一种新的治疗方法Naito S,et al.The Journal of Urology 2008;179:485-490.毒性单药组(%)联合组(%)P(2测试)排尿疼痛 1级/2级33.3/7.824.0/7.00.929尿频 1级/2级21.6/8.819.0/6.00.905肉眼血尿 1级/2级14.7/4.014.0/2.00.836便秘 1级/2级2.0/2.04.0/2.00.895腹泻 1级/2级0/01.0
16、/1.01.000法玛新膀胱内灌注化疗研究的临床启示 1l对于NMIBC患者，TURBT术后是否需要即刻法玛新膀胱内灌注？是的，获益主要来自低危患者，小的复发事件得到预防l对于NMIBC患者，法玛新膀胱内灌注，长疗程灌注是否优于短疗程？是的，1年时间长疗程法玛新膀胱内灌注显著减低复发率，且不增加副作用。法玛新膀胱内灌注化疗研究的临床启示 2l对于中危NMIBC患者，TURBT术后法玛新80mg膀胱内灌注是否可以替代BCG？是的，预防复发的疗效与BCG相同l如何能进一步提高TURBT术后法玛新膀胱癌灌注的疗效？联合口服干酪乳杆菌小结l法玛新是AUA、EUA、CUA三大指南共同推荐用与NMIBC的标准药物。l法玛新是唯一经大型临床研究证实即刻+1年维持灌注可以显著降低TURBT术后复发的标准药物。l法玛新用于膀胱灌注全身及局部不良反应发生率低。l法玛新专利速溶技术，更好保护医护人员安全。长风破浪会有时，直挂云帆济沧海！长风破浪会有时，直挂云帆济沧海！谢谢谢谢！苏州九龙医院苏州九龙医院 王翌王翌
