1、概 述 定义：慢性萎缩性胃炎(CAG)是以胃黏膜变薄，固有腺体萎缩或伴有肠上皮化生、异型增生为其病理特点的消化系统常见的疑难病。概 述 慢性萎缩性胃炎(CAG)是消化系统的常见病、多发病、难治病之一。其发病率随年龄增长而增高。目前认为CAG的发生是一个多病因综合作用的、漫长的、多阶段、多基因的变异积累过程。CAG的演变规律为“正常胃黏膜炎症萎缩肠化异型增生胃癌”已被大家所公认。国外文献报道CAG特别是伴肠上皮化生和异型增生者,胃癌的发病率高达9%10%,在我国为7%。1978年,世界卫生组织(WHO)将其列为胃癌的癌前疾病或癌前状态,在CAG基础上伴发的肠上皮化生和异型增生,则属于胃癌的癌前病
2、变。胃癌在十大癌症的发病率与病死率之中均列为第一位，所以积极 治疗CAG显得十分重要。流行病学病因机制vCAG是多种因素综合作用的结果,研究证实下列因素均参与了CAG的发病：v1.感染因素 (1)HP感染 (2)其他细菌、病毒感染（1）HP感染是CAG的主要病因 HP的致病机制 本身具有的粘附作用 分解尿素产生氨的毒性作用 Hp的多种酶 自由基的损伤作用 CAG 感染造成免疫功能缺陷 感染时病人的年龄 感染引起维生素C缺乏 Van Doorn等认为主要致病Hp菌株为CagA基因型。日本及我国的报道却认为VacA基因型的Hp感染与CAG的发生有密切关系。（2）其他细菌、病毒感染 Hirano等报
3、道EB病毒(EBV)DNA在23/35的随机人群中检出。而在CAG患者中检出率更高12/13(P0.01),而且EBV感染对于CAG向胃癌发展起重要的作用病因机制 2.饮食 经常不规律的进食、过冷过热过咸饮食、暴饮暴食、过多食用辛辣食物如辣椒、花椒、胡椒等都易刺激胃粘膜而逐渐形成CAG。食物中缺乏蛋白质、B组维生素、铁等容易引起口腔、食管与胃肠道粘膜上皮弥漫性炎症逐渐形成CAG。病因机制 3.胃粘膜损伤因素 （1）饮酒 急骤过量饮酒能引起胃粘膜充血、水肿、甚至糜烂，产生急性胃炎。长期饮用烈性酒，过量的酒精可增加H+的反弥散，引起细胞胞浆脱水发生沉淀，破坏胃粘膜内和粘膜下正常的组织结构，亦可破环
4、正常的能量代谢，从而导致胃粘膜细胞功能的降低甚至消失。酒的浓度越高，损伤作用越强。病因机制 3.胃粘膜损伤因素 （2）吸烟 烟草的主要有害成分是尼古丁，刺激胃粘膜引起胃酸分泌增加，诱发胃粘膜炎症。烟草中烟碱对中枢神经系统有先兴奋后抑制的作用，它可刺激脑的呼吸、血管运动及呕吐中枢，对消化系统可以引起中枢性的恶心、呕吐与周围肠蠕动加快。现已证实过量吸烟是CAG的发病因素之一。病因机制 3.胃粘膜损伤因素 （3）药物 药物中如阿司匹林及消炎痛，乙酰水杨酸一类药物可引起胃粘膜损伤，使胃粘膜内前列腺素E2（PGE2）减少。动物实验证明给予外源性PGE2可对胃粘膜起保护作用，因PGE2可增加胃窦穿壁电位差
5、，增加粘液与碳酸氢离子的分泌，保护胃粘膜。病因机制4.胆汁或十二指肠液返流 由于幽门括约肌功能失调或胃-空肠吻合术后，胆汁或十二指肠液可反流入胃内，损害胃黏膜屏障，促使H+及胃蛋白酶反弥散至粘膜内引起一系列病理变化，从而导致慢性浅表性胃炎，并可发展为CAG。胆汁或十二指肠液返流的严重程度与黏膜炎症及萎缩的严重度呈显著正相关,与肠上皮化生的严重度也呈显著正相关。目前认为胆汁或十二指肠液返流是独 立的致病因素之一。引起胆汁返流的原因 可能与高龄,胃动力减弱,吸烟等因素有关。病因机制 5.鼻腔、口腔、咽部慢性炎症 鼻腔、口腔、咽部等部位的慢性感染病灶，如齿槽溢脓，扁桃体炎，鼻窦炎等的细菌或其毒素吞入
6、胃内，刺激胃粘膜产生炎症反应，日久导致腺体萎缩。病因机制 6.精神因素 在过度的精神刺激、忧郁、劳累与其他精神因素的反复作用下，由于这些强烈的病理冲动不断传入大脑皮层，使皮层神经细胞过度紧张，导致皮层兴奋与抑制过程之间的平衡失调，结果皮层机能弱化，甚至衰竭。皮层下中枢失去来自皮层的抑制，神经细胞长期处于兴奋状态，导致胃部出现病理变化，如胃壁血管痉挛性收缩，形成缺血区，胃黏膜则发生营养不良，胃腺分泌异常。长期的失调则可产生器质性病变，成为CAG。病因机制 7.自身免疫性损伤 因各种不同原因造成胃黏膜损伤，使自身抗原(胃粘膜)的结构发生改变，或再因遗传因素等导致抗体免疫稳定性失常，以致抑制性T细胞
7、功能缺陷，自身反应性B细胞活跃，从而产生自身抗体（PCA）。自身抗原是壁细胞的微粒体成分，与自身抗体（PCA）形成免疫复合物，激活补体，吸引中性粒细胞释放出溶酶体，造成壁细胞损伤，受损的壁细胞又成为抗原进一步损伤壁细胞，从而使胃体发生弥漫性病变，胃体腺被破坏引起萎缩。病因机制 8.其他因素 某些慢性传染性疾病、尿毒症、黄疸、甲状腺功能异常或垂体功能减退等内分泌疾患均可引起或伴发慢性炎症；慢性右心衰竭、肝硬化门静脉高压可引起胃粘膜淤血而缺氧；胃癌、胃溃疡、胃息肉也常常合并CAG的发生。临床诊断v目前国内萎缩性胃炎的诊断 及治疗多遵循2006年9月于 上海达成的全国第二届慢性 胃炎共识意见。v慢性
8、胃炎的确诊主要依赖内镜检查和胃黏膜活检组织学检查，尤其是后者的诊断价值更大。v慢性胃炎的诊断应力求明确病因。应常规检测幽门螺杆菌;对萎缩性胃体炎患者，建议检测血清胃泌素、维生素B12和相关自身杭体抗壁细胞杭体，抗内因子抗体)等。血清胃泌素G17以及胃蛋白酶原和的检测可能有助于胃黏膜萎缩有无和萎缩部位的判断。临床诊断内镜v萎缩性胃炎内镜下可见：黏膜红白相间，以白为主，皱襞变平甚至消失，黏膜血管显露;黏膜呈颗粒或结节状等基本表现。可伴有糜烂、胆汁返流。v内镜下萎缩性胃炎有两种类型，即单纯萎缩性胃炎和萎缩性胃炎伴增生。单纯萎缩性胃炎主要表现为黏膜红白相间，以白为主，皱襞变平甚至消失，血管显露；萎缩性
9、胃炎 伴增生主要表现为黏膜呈颗粒和结 节状。临床诊断病理v病理活检示固有腺体萎缩，即可诊断为萎缩性胃炎。主要表现为胃粘膜固有腺体数量减少甚至消失，并伴有纤维组织增生、粘膜肌增厚，严重者胃粘膜变薄。萎缩常伴有肠化，表现为胃固有腺体为肠腺样腺体所代替。慢性胃炎进一步发展，胃上皮或化生的肠上皮在再生过程中发生发育异常，可形成异性增生（又称不典型增生），表现为细胞异型性和腺体结构的紊乱，肠化和异型增生则是胃癌癌前病变。v病理组织学检查多可发现幽门螺旋杆菌。减弱攻击因子 增强胃粘膜防御功能 稳定胃内微环境 干预阻断胃黏膜腺体的萎缩肠化异型增生胃癌治疗目的根除HP避免酒精、药刺激物柱状细胞稳定剂（替普瑞酮
10、，麦滋林-S,伊索拉啶）内、外源性EGF硫糖铝、前列腺素药物补充抗氧化剂瑞巴派特（膜固思达）维生素、叶酸 慢性萎缩性胃炎的临床症状多为上腹隐痛，似有物堵塞感，但按之虚软。兼有不同程度的泛酸、嗳气、厌食、乏力、失眠等。严重者可出现消瘦、贪血等症状。本病分属中医“胃痞”范畴，“痞”表现为胀满不舒，缘于情志、饮食、劳倦诸多原因损伤脾胃，导致胃粘膜受损，粘膜屏障功能低下，感染幽门螺杆菌，日久而发为此病。中医治疗中医治疗中医治疗从湿论治从湿论治从瘀论治从瘀论治五脏分治五脏分治从从“浊毒浊毒”论治论治自拟方治疗自拟方治疗经方治疗经方治疗古方治疗古方治疗从痈论治从痈论治胃痞胃痞胃痞胃痞CAG各家治疗思路各家
11、治疗思路 我们认为慢性萎缩性胃炎及其相关胃粘膜病变（肠上皮化生，不典型增生）从中医角度讲，是由虚滞瘀毒逐步演变加重的病理过程。由于脾胃气虚，运化升降失常，气机郁滞，日久及络，脉络瘀阻，故临床常见舌质紫暗或暗红或暗淡或舌底脉络瘀曲，胃镜下见血管显露；同时毒邪乘虚而入，损伤胃体，导致胃络枯涩不畅。蠲萎方理论基础蠲萎方理论基础 因此本病的基本病机为脾胃气虚，气滞血瘀，热毒内蕴。脾胃气虚是病理基础，气滞、血瘀、热毒是病理因素。总之，本病属本虚标实，以脾胃气虚为本，气滞、血瘀、热毒为标。治疗主张以益气健脾为主、行气活血、清热解毒为辅。在吸取国医大师徐景藩治疗萎缩性胃炎思想基础上，加强对萎缩性胃炎的逆转治
12、疗，经过长期体验总结，自拟蠲萎方为基础方，临床依据病因、病机、症状辩证论治。本方对萎缩性胃炎具有一定阻断和逆转的作用。蠲萎方理论基础蠲萎方理论基础蠲萎方蠲萎方l 方名由来蠲：祛除、免除；清除、疏通之意。素问遗篇刺法论：“泻盛蠲余，令除斯苦。”l 方药组成黄芪、党参、炒白术、麦冬、生地、丹参、莪术、仙鹤草、生薏仁、白花蛇舌草、淡芩、炙甘草 方中黄芪、党参益气健脾，提高机体免疫功能，增强胃粘膜屏障功能，促进胃粘膜局部病变的好转及萎缩腺体的恢复，达到复其正气。白术、薏苡仁、炙甘草等甘平微温之品建中益气,扶正固本,气充则血行,血行则瘀祛,意在“助之使通”。蠲萎方方解蠲萎方方解 莪术、丹参两药相伍，共奏
13、活血除痞之效；黄芩、白花蛇舌草、仙鹤草清热解毒化湿，消除炎性感染,推动胃肠蠕动,以助消化，为防辛温理气药伤及胃阴，配生地、麦冬清热生津，益胃护阴。以上诸药配伍，补、清、消三法合用，补泻相参，气血同调，寒凉并用，升降协调，健运相济，共奏益气清热活血治法。蠲萎方方解蠲萎方方解 现代药理研究，党参、黄芪能抑制和纠正细胞的异常增殖，诱导癌前病变细胞的死亡。莪术、丹参等活血化瘀药能改善微循环，使病变恢复与炎症吸收，促进癌前病变病理改变的逆转。黄芩对胃粘膜有保护作用，还能抑制幽门螺杆菌；白花蛇舌草有防癌抗癌作用，使治疗既达到增强脾胃功能，促进萎缩腺体的恢复，又可减轻或消除异型增生。蠲萎方药理蠲萎方药理维甲
14、类化合物：维胺酸和维胺脂。叶酸可以逆转胃黏膜不典型增生。根除Hp方法药物探索。胃黏膜营养富含硒的大蒜、绿茶、-胡萝卜素、维生素A、C等。TNF-、TRAIL、bcl-2、bax、badCD95/FasL、p53ras p21、c-mycc-erbB-2、表皮生长因子、p16、c-erbB-1、EGFR从Hp的分子病理机制寻找干预途径Hp相关性：VacA、PCNACagA、Cox-2Bcl-2、Baxc-Myc、NFB、CDX临床早期干预药物从分子水平寻找调控基因异常表达的方法CAG中医药研究范围1病证结合CAG模型复制及证型实质研究3对胃分泌、胃肠运动功能及胃肠激素的影响 2对增强胃壁屏障作用
15、机制的研究 4对胃粘膜病理组织形态学及超微结构变化 5对癌基因，抑癌基因表达调控作用慢性萎缩性胃炎TGF-SMADsP21、Bim细胞凋亡与增殖RUNX3RUNX3甲基化甲基化促进作用减弱平衡打破Runx3Runx3慢性萎缩性胃炎诊断的特异性标志物和基因治疗的靶点慢性萎缩性胃炎诊断的特异性标志物和基因治疗的靶点TGF-TGF-通路具有生长抑制和凋亡诱导功能，已经成为药物研发的重要分子靶向通路具有生长抑制和凋亡诱导功能，已经成为药物研发的重要分子靶向Mol Cell Biol,2005,25(18):80978107.Oncogene,2004,23(24):4336-4340.临床研究 基于以
16、上的研究背景，以及结合我院消化科多年临床治疗的体会，我们依据益气清热活血法自拟蠲萎方作为研究对象，胃复春作为对照，通过随机对照临床实验及分子生物学实验，观察蠲萎方治疗慢性萎缩性胃炎的临床效果，及其对抑癌基因Runx3甲基化以及与其相关细胞增殖与凋亡通路的的调控作用。以阐明益气清热活血法在防治慢性萎缩性胃炎的临床效果及有效分子作用机制。结果1261613131312210510152025蠲萎方胃复春临床总疗效比较临床总疗效比较(ITT分析分析)治愈显效有效无效P0.01意向治疗分析（intention to treat analysis,ITT）显示蠲萎方的临床总疗效明显优于胃复春组（77.4
17、%与60.4%），有显著性差异（P0.01），Logistic 回归分析显示蠲萎方相比对照组OR值为4.608（P0.05，95%CI，0.066-1.461），12616131313512024681012141618蠲萎方胃复春临床总疗效比较临床总疗效比较(PP分析分析)治愈显效有效无效P0.05完成治疗分析（per-protocol analyses，PP）显示蠲萎方的临床总疗效明显优于胃复春组（89.1%与72.7%）有显统计学差异（P0.05）。Logistic 回归分析显示蠲萎方相比对照组OR值为4.568（P0.05，95%CI，0.069-1.592）。118117131411
18、120246810121416蠲萎方胃复春治疗治疗3个月后中医症候改善情况个月后中医症候改善情况比较比较治愈显效有效无效P0.01两组经统计检验，有显著性差异（P0.01），说明蠲萎方3个月后对于中医症候总疗效明显优于胃复春组，提示蠲萎方对于中医症候改善作用起效较早16515151214315024681012141618蠲萎方胃复春治疗治疗6个月后个月后中医症候改善情况中医症候改善情况比较比较治愈显效有效无效P0.01两组经统计检验，有显著性差异（P0.01），提示蠲萎方的中医症候总疗效明显优于胃复春组两组患者中医症候单项积分治疗前后比较蠲萎方治疗后痞满、胃痛、纳呆食少、暖气泛酸、嘈杂、乏力
19、、大便稀溏、尿黄、口淡、面色暗滞、舌络瘀阻、舌苔黄腻、脉象细弱症状均显著改善（P0.05），蠲萎方与胃复春相比，在痞满、胃痛、纳呆食少、暖气泛酸、嘈杂、乏力、尿黄、口淡、面色暗滞、舌苔黄腻、脉象细弱方面有较多改善（P0.05），蠲萎方用药配伍比胃复春（益气活血）更均衡全面。18131510715131502468101214161820蠲萎方胃复春胃镜疗效比较胃镜疗效比较(ITT分析分析)治愈显效有效无效P0.05意向治疗分析（intention to treat analysis,ITT）显示蠲萎方的胃镜疗效总疗效明显优于胃复春组（75.5%与71.7%），有显著性差异（P0.05）。181
20、315107156602468101214161820蠲萎方胃复春胃镜疗效比较胃镜疗效比较(PP分析分析)治愈显效有效无效P0.05完成治疗分析（per-protocol analyses，PP）显示蠲萎方的胃镜疗效总疗效明显优于胃复春组（87%与86.4%），有显著性差异（P0.05）。1051212141515210510152025蠲萎方胃复春病理总疗效比较病理总疗效比较(ITT分析分析)治愈显效有效无效P0.01意向治疗分析（intention to treat analysis,ITT）显示蠲萎方的病理总疗效明显优于胃复春组（71.7%与60%），有显著性差异（P0.05）。1051
21、21214158120246810121416蠲萎方胃复春病理总疗效比较病理总疗效比较(PP分析分析)治愈显效有效无效P0.05完成治疗分析（per-protocol analyses，PP）显示蠲萎方的病理总疗效明显优于胃复春组（82.6%与72.7%），有显著性差异（P0.05）。5213171316131714911101401700510152025蠲萎方治疗前蠲萎方治疗后胃复春治疗前胃复春治疗后炎症活动性疗效炎症活动性疗效比较比较无轻中重对于患者炎症活动性的改善，蠲萎方治疗前后有明显差异（P0.05），两组间对比，蠲萎方无明显优势（P0.05）。8190141314111215141
22、71310116502468101214161820蠲萎方治疗前蠲萎方治疗后胃复春治疗前胃复春治疗后慢性炎症疗效慢性炎症疗效比较比较无轻中重对于慢性炎症的改善两组治疗前后有显著差异（P0.01），两组间对比，蠲萎方有显著性优势（P0.01）1627112117131918136145051015202530蠲萎方治疗前蠲萎方治疗后胃复春治疗前胃复春治疗后萎缩疗效萎缩疗效比较比较轻中重两组治疗前后萎缩相关病理分级差异都有统计学意义，蠲萎方治疗后与治疗组比较有显著性差异（P0.05），提示蠲萎方对于萎缩及肠化病理改善明显优于胃复春组14231422161717171661350510152025蠲
23、萎方治疗前蠲萎方治疗后胃复春治疗前胃复春治疗后肠化疗效肠化疗效比较比较轻中重46464444309291801020304050蠲萎方治疗前蠲萎方治疗后胃复春治疗前胃复春治疗后RUNX3甲基化比较甲基化比较异常正常MSP检测显示蠲萎方较胃复春组对于RUNX3甲基化恢复程度高，具统计学意义（P0.05）,说明蠲萎方通过抑制RUNX3启动子区甲基化治疗慢性萎缩性胃炎，且效果优于对照组。qPCR检测显示蠲萎方较对照组RUNX3mRNA转录水平上升程度明显，具有显著意义（P0.01），表明蠲萎方较胃复春有更高的改善RUNX3mRNA转录的效果。免疫组化、Western blotting显示蠲萎方较胃复
24、春RUNX3蛋白表达水平上升程度明显，具有显著意义（P0.01），表明蠲萎方较胃复春有更高的改善RUNX3蛋白表达的效果。qPCR检测蠲萎方较对照组TGF-通路相关信号分子中与细胞增殖相关分子p21，smad2，smad3，smad4，TGFbr转录水平上升程度明显，具有统计学意义；与凋亡相关bim、foxo3转录水平下降程度明显，具有统计学意义。表明蠲萎方较胃复春有更高的改善TGF-通路相关信号分子转录的效果。免疫组化及western blotting显示蠲萎方较胃复春TGF-通路相关信号分子中与抑制增殖相关p21，smad2，smad3，smad4，TGFbr蛋白表达水平治疗后均较治疗前上
25、升，具有统计学意义；与抑制凋亡相关bim、foxo3蛋白表达水平下降程度明显，具有统计学意义。表明蠲萎方较胃复春有更高的改善TGF-通路相关信号分子蛋白表达的效果，抑制异常细胞增殖，促进凋亡，从而发挥抑制慢性萎缩性胃炎病变发展的作用，从而发挥抑制慢性萎缩性胃炎病变发展的作用。总结v慢性萎缩性胃炎病机为脾胃气虚为，气滞血瘀，热毒内蕴。治疗以益气健脾为主、行气活血、清热解毒为辅。v蠲萎方具有良好的临床疗效，在总有效率、临床症状积分、胃镜及病理改善等方面均不同程度地优于胃复春，且蠲萎方的运用与临床疗效之间有显著相关性。v蠲萎方可有效抑制RUNX3启动子区高甲基化，增加RUNX3基因转录及表达水平，有效调控TGF-1通路相关信号分子转录与表达且作用优于胃复春，提示蠲萎方通过抑制异常细胞增殖促进其凋亡实现抑制萎缩性胃炎的发生发展的作用。2013.11Thank You!
