1、2内容提要内容提要l概述概述l类别类别l靶向性质量评价靶向性质量评价l靶向性原理靶向性原理l典型的靶向制剂典型的靶向制剂3一、概述一、概述 药物药物 特定靶向区域特定靶向区域 选择性定位浓集：提高药效选择性定位浓集：提高药效/降低毒副作用降低毒副作用 要求：定向、定量、定时要求：定向、定量、定时 选择性浓集定位于选择性浓集定位于靶器官靶器官靶组织靶组织靶细胞靶细胞细胞内细胞内载载 体体局部或全身局部或全身 血液循环血液循环4 特点特点 定位浓集，高效、低毒定位浓集，高效、低毒 控制释药，血浓恒定控制释药，血浓恒定 顺应性提高顺应性提高 理想的靶向制剂应具备的理想的靶向制剂应具备的三大要素三大要
2、素：定位浓集、控制释药、无毒可生物降解定位浓集、控制释药、无毒可生物降解 5靶向给药载体类型：靶向给药载体类型：（1 1）脂质体）脂质体 (liposomes)(liposomes)（2 2）乳剂）乳剂 (emulsion)(emulsion)（3 3）微球）微球 (microspheres)(microspheres)（4 4）微囊）微囊 (microcapsules)(microcapsules)(5)(5)纳米粒纳米粒 (nanoparticles)(nanoparticles)6 靶向制剂靶向制剂 研究应用：研究应用：细胞毒素药物细胞毒素药物 药物稳定性低，溶解度小药物稳定性低，溶解度
3、小 低吸收或生物不稳定性药物低吸收或生物不稳定性药物 t1/2 短，分布面广，缺乏特异性短，分布面广，缺乏特异性 治疗指数低和生理屏障等治疗指数低和生理屏障等7l首先由首先由Ehrlich P在在1906年提出；年提出；l随着分子生物学、细胞生物学、材料科学的随着分子生物学、细胞生物学、材料科学的发展发展 -细胞水平、分子水平上了解药物的作用细胞水平、分子水平上了解药物的作用l20世纪世纪70年代末年代末80年代初年代初,开始比较全面研究开始比较全面研究TDDS -制备、性质、体内分布、靶向性评价以制备、性质、体内分布、靶向性评价以及药效与毒理及药效与毒理1993年：、创办靶向制剂专业期刊年：
4、、创办靶向制剂专业期刊 “Journal of Drug Targeting”-促进了靶向制剂的深入研究促进了靶向制剂的深入研究8 研究进展研究进展 近三十年来，靶向制剂已成为医药领域近三十年来，靶向制剂已成为医药领域 研究热点：研究热点：已有产品在临床研究和应用；已有产品在临床研究和应用；国外已有数家专门从事国外已有数家专门从事TDDS研究公司；研究公司；拥有专利产品；拥有专利产品；我国已首创了中药脂质体；我国已首创了中药脂质体；在各种类型靶向制剂方面做了大量的在各种类型靶向制剂方面做了大量的 研究工作研究工作 9l靶向制剂最初的含义是指狭义的抗癌制剂，靶向制剂最初的含义是指狭义的抗癌制剂，
5、但是随着对于靶向制剂研究的不断深入，但是随着对于靶向制剂研究的不断深入，研究领域逐渐拓宽；研究领域逐渐拓宽；l目前从给药方式、靶向的动力源和靶向制目前从给药方式、靶向的动力源和靶向制 剂的载体方式等方面都取得了突破性进展；剂的载体方式等方面都取得了突破性进展；l广义的靶向制剂：广义的靶向制剂：包括所有具有靶向性的药物制剂包括所有具有靶向性的药物制剂10(1)载体的形态和类型载体的形态和类型:可分为微球、纳米粒、脂质体、乳剂、可分为微球、纳米粒、脂质体、乳剂、单克隆抗体偶联物等单克隆抗体偶联物等(2)靶向源动力靶向源动力:主动、被动靶向制剂主动、被动靶向制剂 牵制靶向制剂牵制靶向制剂 前体靶向药
6、物前体靶向药物 (3)靶向性机理靶向性机理:生物物理靶向制剂生物物理靶向制剂 生物化学靶向制剂生物化学靶向制剂 生物免疫靶向制剂生物免疫靶向制剂 双重、多重靶向制剂等双重、多重靶向制剂等11(4)根据给药途径：根据给药途径：口服给药、静脉给药、鼻腔给药、口服给药、静脉给药、鼻腔给药、结肠给药、眼部给药等结肠给药、眼部给药等(5)根据靶向部位：根据靶向部位：肝靶向、肺靶向、骨髓靶向、肿瘤肝靶向、肺靶向、骨髓靶向、肿瘤组织靶向等组织靶向等12 1.相对摄取率：与普通制剂比较相对摄取率：与普通制剂比较 2.靶向效率：与非靶器官比较靶向效率：与非靶器官比较 3.峰浓度比：与普通制剂比较峰浓度比：与普通
7、制剂比较 三、靶向性评价三、靶向性评价三个衡量参数：三个衡量参数：13l相对摄取率相对摄取率r re e：某器官或组织对靶向药物选择性某器官或组织对靶向药物选择性lr re e=(AUC=(AUCi i)p)p(AUC(AUCi i)S S AUCAUCi i：第：第i i个器官或组织的药时曲线下面积个器官或组织的药时曲线下面积 (AUC(AUCi i)p:)p:药物药物靶向制剂靶向制剂曲线下面积曲线下面积 (AUC(AUCi i)S S:药物药物普通制剂普通制剂曲线下面积曲线下面积 r re e大于大于1 1表示药物制剂在该器官或组织中具有表示药物制剂在该器官或组织中具有 靶向性，靶向性，r
8、 re e越大靶向效果越好；越大靶向效果越好；小于或等于小于或等于1 1时表示药物制剂无靶向性；时表示药物制剂无靶向性；14l靶向效率：靶向效率：表示药物制剂对靶器官的选择表示药物制剂对靶器官的选择性性l t te e=(AUC)=(AUC)靶靶(AUC)(AUC)非靶非靶 (AUC)(AUC)靶靶：表示靶器官：表示靶器官/组织药时曲线下面积组织药时曲线下面积 (AUC)(AUC)非靶：非靶：非靶器官非靶器官/组织的药时曲线下面积组织的药时曲线下面积 t te e值大于值大于1 1表示药物制剂对靶器官比非靶器表示药物制剂对靶器官比非靶器官更具有选择性；官更具有选择性；t te e值越大，选择性
9、越强；值越大，选择性越强；15l 峰浓度比峰浓度比Ce:Ce:与普通制剂比较与普通制剂比较l C Ce e=(C=(Cmaxmax)p)p(C(Cmaxmax)S S C Cmaxmax为峰浓度为峰浓度 CeCe值表明药物制剂改变药物分布的效果：值表明药物制剂改变药物分布的效果：CeCe值越大，表明改变药物分布的效果越明显值越大，表明改变药物分布的效果越明显 164.1 4.1 被动靶向（被动靶向（Passive targetingPassive targeting）4.2 4.2 主动靶向（主动靶向（Active targetingActive targeting）4.3 4.3 牵制靶向牵
10、制靶向 (Diversional targeting(Diversional targeting）4.4 4.4 物理化学靶向物理化学靶向 （Physico-chemical targetingPhysico-chemical targeting）17 4.1 被动靶向被动靶向(passivetargetingpreparation(passivetargetingpreparation）即自然靶向：药物被载体通过正常生即自然靶向：药物被载体通过正常生理过程运送至肝、脾、肺等器官理过程运送至肝、脾、肺等器官 一般的微粒给药系统具有被动靶向性能一般的微粒给药系统具有被动靶向性能 微粒给药系统被动
11、靶向机制微粒给药系统被动靶向机制:体内网状内皮系统体内网状内皮系统(RES)中吞噬细胞中吞噬细胞,将将一定大小的微粒一定大小的微粒作为异物而摄取作为异物而摄取,较大较大的微粒的微粒由于不能滤过毛细血管床由于不能滤过毛细血管床,而被而被机机械截留械截留于某些部位。于某些部位。18根据微粒大小自然分布：根据微粒大小自然分布：粒径：粒径：7um 肺毛细血管机械截留肺毛细血管机械截留 7um 肝脾中单核巨噬细胞摄取肝脾中单核巨噬细胞摄取 100-200nm100-200nm微粒被网状内皮系统巨噬微粒被网状内皮系统巨噬细胞细胞摄取摄取到达肝枯否细胞到达肝枯否细胞(Kupffer cel1)(Kupffe
12、r cel1)溶酶溶酶体中；体中；5050100nm100nm微粒进入肝实质细胞中微粒进入肝实质细胞中 50nm 透过肝脏内皮细胞透过肝脏内皮细胞/通过淋通过淋 巴传递到脾和骨髓中巴传递到脾和骨髓中 被动靶向被动靶向 (passivetargeting preparation(passivetargeting preparation）19v网状内皮系统网状内皮系统 (Reticuloendothelialsystem RES)单核单核-巨噬细胞对微粒的巨噬细胞对微粒的吞噬吞噬作用作用决定于决定于 1.血浆中的某些特定蛋白血浆中的某些特定蛋白 -即调理素即调理素(opsonins)2.巨噬细胞上
13、的有关受体巨噬细胞上的有关受体 微粒通过吸附调理素，粘附在巨噬细胞的微粒通过吸附调理素，粘附在巨噬细胞的表面，然后内在的生化作用表面，然后内在的生化作用(内吞、融合内吞、融合)被被巨噬细胞摄取巨噬细胞摄取 20调理素调理素(opsonins)(opsonins)包括：包括：免疫球蛋白的多个亚级免疫球蛋白的多个亚级(人体中的人体中的Ig1和和Ig3)补体系统的一些组成补体系统的一些组成(3,3,1)、纤维结合素纤维结合素(fibronectin)等等调理素调理素(opsonins)(opsonins)的作用的作用 附着于疏水性纳米粒表面附着于疏水性纳米粒表面 调理素作为调理素作为配体配体可与巨噬
14、细胞膜表面的可与巨噬细胞膜表面的受受体体相互作用相互作用,在吞噬细胞底物和吞噬细胞间形在吞噬细胞底物和吞噬细胞间形成桥梁成桥梁,促使纳米粒的内化促使纳米粒的内化21靶向性影响因素靶向性影响因素-微粒粒径微粒粒径/表面性质表面性质 微粒的粒径及其表面性质决定吸附哪种微粒的粒径及其表面性质决定吸附哪种调理素及其吸附程度，同时决定了吞噬的调理素及其吸附程度，同时决定了吞噬的途径和机制，途径和机制，如：如：用戊二醛处理过的红细胞容易受用戊二醛处理过的红细胞容易受IgGIgG的调理，的调理，从而通过从而通过FcFc受体被迅速吞噬；受体被迅速吞噬；用用n-n-乙基顺丁烯二酰亚胺处理过的红细胞则受乙基顺丁烯
15、二酰亚胺处理过的红细胞则受Cb3Cb3因子因子调理，以最少的膜受体接触被吞噬；调理，以最少的膜受体接触被吞噬；22l亲水表面的微粒：亲水表面的微粒：不易受调理也就较少被吞不易受调理也就较少被吞噬而易浓集于其它部位；噬而易浓集于其它部位；l疏水性表面微粒：疏水性表面微粒：则易被巨噬细胞吞噬而靶则易被巨噬细胞吞噬而靶向于肝部；向于肝部；带负电荷微粒带负电荷微粒:zeta电位绝对值越大，易为电位绝对值越大，易为 肝肝网状内皮系统滞留而积集于肝；网状内皮系统滞留而积集于肝；带正电荷微粒带正电荷微粒:则易被则易被肺部肺部的毛细血管截留的毛细血管截留 而靶向于肺部；而靶向于肺部；23被动靶向被动靶向 (p
16、assivetargetingpreparation(passivetargetingpreparation）-微粒粒径微粒粒径 -表面性质表面性质244.2 4.2 主动靶向主动靶向 （Active targeting preparationActive targeting preparation）通过改变微粒在体内的自然分布而到达特通过改变微粒在体内的自然分布而到达特定靶部位。也即避免巨噬细胞摄取，防止在肝定靶部位。也即避免巨噬细胞摄取，防止在肝内浓集。主要方法包括：内浓集。主要方法包括：载体修饰：载体修饰：PEG覆被、覆被、抗体抗体/受体介导受体介导前体药物：特定靶区激活前体药物：特定靶
17、区激活药物大分子复合物药物大分子复合物25 4.2.1修饰的载体：修饰的载体：用用PEGPEG等亲水性材料修饰等亲水性材料修饰：在普通纳米粒表面通过物理吸附或共价在普通纳米粒表面通过物理吸附或共价结合一层或多层亲水性聚合物结合一层或多层亲水性聚合物,可避开巨可避开巨噬细胞吞噬噬细胞吞噬,延长在血液中循环时间延长在血液中循环时间 -降低吞噬，延长滞留时间降低吞噬，延长滞留时间,靶向其靶向其他组织器官他组织器官如：微粒表面用如：微粒表面用poloxamer338poloxamer338修饰，炎修饰，炎症部位药物浓度可显著提高症部位药物浓度可显著提高 26避开巨噬细胞吞噬避开巨噬细胞吞噬 -“隐形隐
18、形”纳米粒（纳米粒（stealthnanoparticles）-“长循环长循环”纳米粒纳米粒(long circulatingNP)-“空间稳定空间稳定”纳米粒纳米粒 (stericallystablizedNP)隐形隐形(stealth)：是指纳米粒在进入体循环后是指纳米粒在进入体循环后,可可以避开肝脏等系统的摄取以避开肝脏等系统的摄取,而转运到而转运到体体循环中长时间存在循环中长时间存在或或转运至其它组织或器官转运至其它组织或器官 27隐形化的关键：隐形化的关键：在于如何使巨噬细胞将纳米粒误认在于如何使巨噬细胞将纳米粒误认为是自体物质为是自体物质隐形的启发：隐形的启发：最早来源于仿生学最早
19、来源于仿生学:囊性纤维化病囊性纤维化病人体内分离得到的绿脓杆菌人体内分离得到的绿脓杆菌,外覆被一外覆被一层糖醛酸多糖物质层糖醛酸多糖物质,可干扰吞噬过程可干扰吞噬过程,使使菌体免于被吞噬与消灭菌体免于被吞噬与消灭,其中亲水性衣其中亲水性衣膜起到关键作用膜起到关键作用28隐形：隐形：在普通纳米粒表面通过在普通纳米粒表面通过物理吸物理吸附附或或共价结合共价结合亲水性聚合物亲水性聚合物,形成一层形成一层或多层保护性的亲水衣膜或多层保护性的亲水衣膜,可阻碍调理可阻碍调理作用作用,制成隐形纳米粒制成隐形纳米粒影响隐形的因素影响隐形的因素-高分子链的链长与密度高分子链的链长与密度 由于血浆蛋白的吸附不可能
20、完全被排除由于血浆蛋白的吸附不可能完全被排除,所以所以高分子链的链长和链密度并非越大越好高分子链的链长和链密度并非越大越好,达到一定达到一定程度后排除血浆蛋白的能力就不再明显程度后排除血浆蛋白的能力就不再明显29具隐形作用的聚合物：具隐形作用的聚合物：最重要的性质是亲水性和柔韧性最重要的性质是亲水性和柔韧性 亲水性强亲水性强,氢键结合大量水分子；氢键结合大量水分子；有柔韧性有柔韧性,高分子链可以自由摆动高分子链可以自由摆动,形成类形成类 似于电似于电 子云的子云的“保护云保护云”(protective cloud)“保护云保护云”的密度越大的密度越大,立体保护作用越强立体保护作用越强,能更好地
21、阻止调理素对纳米粒表面的调理能更好地阻止调理素对纳米粒表面的调理 作用作用30同时满足亲水性同时满足亲水性/柔韧性要求的聚合物柔韧性要求的聚合物:聚聚 乙二醇乙二醇(PEG)、poloxamer、poloxamine、聚山梨酯、聚山梨酯80(Tween80)等等 其中其中PEGPEG免疫原性和抗原性极低免疫原性和抗原性极低,且且通过通过FDAFDA认可作为人体内使用的聚合物认可作为人体内使用的聚合物,被广泛研究和使用被广泛研究和使用例：阿霉素脂质体例：阿霉素脂质体-长循环脂质体长循环脂质体31 结合细胞特异性配体结合细胞特异性配体 某些细胞表面有某些细胞表面有特异受体特异受体，可将对受，可将对
22、受体有强亲和力体有强亲和力特异性配体特异性配体与微粒表面结与微粒表面结合，使微粒导向特定细胞，从而改变微合，使微粒导向特定细胞，从而改变微粒的分布；粒的分布；这类配体包括：这类配体包括：-多糖、外源凝聚素、半抗原和抗体等多糖、外源凝聚素、半抗原和抗体等32结合细胞特异性配体结合细胞特异性配体-受体结合靶向受体结合靶向l 糖与多糖修饰：糖与多糖修饰：许多细胞许多细胞(包括巨噬细胞，如包括巨噬细胞，如Kupffer细胞细胞)表面的膜多糖或糖蛋白，在细胞的相互作用表面的膜多糖或糖蛋白，在细胞的相互作用中起重要作用。应用糖衍生物修饰载体，可中起重要作用。应用糖衍生物修饰载体，可靶向白细胞、肺泡囊、肝细
23、胞等靶部位：靶向白细胞、肺泡囊、肝细胞等靶部位：半乳糖残基载体半乳糖残基载体-肝实质细胞摄取肝实质细胞摄取甘露糖残基甘露糖残基-K细胞所摄取细胞所摄取含胆固醇氨基甘露糖衍生物含胆固醇氨基甘露糖衍生物-肺中明显蓄积肺中明显蓄积 -多糖覆被载体，增加血液中稳定性，避免吞噬多糖覆被载体，增加血液中稳定性，避免吞噬33l去唾液酸糖蛋白受体去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR):(ASGPR):是一种跨膜糖蛋白是一种跨膜糖蛋白,它存在于哺乳动物的它存在于哺乳动物的肝肝实质细胞实质细胞上上.其主要功能是去除唾液酸糖蛋其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡细胞、清除脂蛋白白和凋亡细胞、清除脂蛋白.研究发现研究发现,A
24、SGPR,ASGPR能特异性地识别能特异性地识别N N-乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖-可将一些外源功能性物质经过半乳糖等修可将一些外源功能性物质经过半乳糖等修饰后饰后,定向地转入到肝细胞中发挥作用定向地转入到肝细胞中发挥作用.q半乳糖苷半乳糖苷-十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米十六酸拉米夫定酯固体脂质纳米粒粒:其肝靶向效率比未修饰的高其肝靶向效率比未修饰的高3.7倍倍34-大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞和活性明显高于正常细胞.q 叶酸叶酸-葡萄糖葡萄糖载体系统：载体系统：淋巴系统淋巴系统导向；导向；肿瘤细胞的放射性
25、核素肿瘤细胞的放射性核素的载体的载体；q 叶酸叶酸：靶向肿瘤细胞的靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体；抗肿瘤药物的载体；35lLDL是存在于哺乳动物血浆中的脂蛋白是存在于哺乳动物血浆中的脂蛋白-LDL 受体活性及数量在一些癌细胞中受体活性及数量在一些癌细胞中高出正常细胞高出正常细胞20 倍以上倍以上l可作为一种特异性受体载体及抗癌药物可作为一种特异性受体载体及抗癌药物靶向新载体靶向新载体,将药物释放到靶细胞将药物释放到靶细胞l特点：特点：LDL 是内源性脂蛋白是内源性脂蛋白,可避免在体循环中被可避免在体循环中被迅速清除迅速清除可克服一般载体靶向性差、不良反应大可克服一般载体靶向性差、不良反应大-为
26、药物制剂提供一种崭新的靶向载体为药物制剂提供一种崭新的靶向载体36结合细胞特异性抗体结合细胞特异性抗体单克隆抗体免疫微粒单克隆抗体免疫微粒 结合单克隆抗体结合单克隆抗体(MCAb)后，可使微粒对细后，可使微粒对细胞表面的抗原决定簇有靶向作用胞表面的抗原决定簇有靶向作用：如用抗如用抗T淋巴细胞的淋巴细胞的MCAb共价结合到聚甲基丙烯酸共价结合到聚甲基丙烯酸酯纳米球上，再与血单核细胞温育，发现可与酯纳米球上，再与血单核细胞温育，发现可与T淋巴淋巴细胞结合，所有对照组均为阴性细胞结合，所有对照组均为阴性甲氨蝶呤白蛋白微球偶联抗淋巴母细胞白血病甲氨蝶呤白蛋白微球偶联抗淋巴母细胞白血病MCAb后，在体外
27、能与人白血病细胞选择性结合并后，在体外能与人白血病细胞选择性结合并抑制其生长抑制其生长37l将活性药物衍生成药理惰性物质，在靶部将活性药物衍生成药理惰性物质，在靶部位经降解成活性母体药物后发挥作用位经降解成活性母体药物后发挥作用l前药再生成母体药物的基本条件：前药再生成母体药物的基本条件：靶部位有足够量的酶，能产生足够靶部位有足够量的酶，能产生足够量活性物质量活性物质前药能与药物受体充分接近前药能与药物受体充分接近产生的活性药物能在靶部位滞留产生的活性药物能在靶部位滞留38l抗癌药前体药物：抗癌药前体药物：癌细胞比正常细胞含较高浓度的癌细胞比正常细胞含较高浓度的磷酸酯磷酸酯酶和酰胺酶酶和酰胺酶
28、 -可将药物制成磷酸酯或酰胺类前药可将药物制成磷酸酯或酰胺类前药l脑部靶向前体药物脑部靶向前体药物 前体药物前体药物L-多巴多巴进入脑部纹状体再生后起进入脑部纹状体再生后起治疗作用；治疗作用；但进入外周的前药再生后则引起不良反但进入外周的前药再生后则引起不良反应，可应用抑制剂应，可应用抑制剂(如卡比多巴如卡比多巴)抑制其外周抑制其外周组织中的再生组织中的再生 39其它在特定靶部位释药：其它在特定靶部位释药：眼部释药眼部释药:二叔戊酰肾上腺素二叔戊酰肾上腺素肾脏释药：肾脏释药：7-谷氨酰谷氨酰-L-多巴多巴结肠释药：结肠释药：-D葡萄糖苷地塞米松和氢化葡萄糖苷地塞米松和氢化泼尼松衍生物泼尼松衍生
29、物对癌细胞释药的柔红霉素、阿西维辛等对癌细胞释药的柔红霉素、阿西维辛等40l将药物与聚合物、抗体、配体以共价键形将药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成分子复合物，借助成分子复合物，借助EPR效应聚集于肿瘤效应聚集于肿瘤细胞中，在局部低细胞中，在局部低pH环境或酶作用下，聚环境或酶作用下，聚合物降解，药物释放发挥作用合物降解，药物释放发挥作用l主要用于肿瘤靶向治疗主要用于肿瘤靶向治疗 由于肿瘤血管生长迅速，外膜细胞由于肿瘤血管生长迅速，外膜细胞缺乏，基底膜变形，淋巴管道回流系统缺乏，基底膜变形，淋巴管道回流系统缺损等缺损等 -导致对大分子物质渗透性增加并滞导致对大分子物质渗透性增加并滞留蓄积于肿
30、瘤部位留蓄积于肿瘤部位41 通过削弱多数单核吞噬细胞的作用而通过削弱多数单核吞噬细胞的作用而达到靶向作用达到靶向作用-为防止微粒被巨噬细胞为防止微粒被巨噬细胞(尤其是尤其是Kupffer细细胞胞)吞噬，在注射微粒之前，先用吞噬，在注射微粒之前，先用巨噬细胞抑巨噬细胞抑制剂制剂使脂质体在肝的摄取量降低使脂质体在肝的摄取量降低2370，提高骨、脾、肺的摄取量。提高骨、脾、肺的摄取量。如：空白微粒、硫酸葡聚糖、棕榈酸甲酯等如：空白微粒、硫酸葡聚糖、棕榈酸甲酯等42注射大脂质体以前，先注射乳胶粒，结果注射大脂质体以前，先注射乳胶粒，结果不影响肝的摄取，但是脾的吸收降低不影响肝的摄取，但是脾的吸收降低4
31、5，且肺有较高的摄取量；且肺有较高的摄取量；如要使小微粒集中于肺，可用大剂量的空如要使小微粒集中于肺，可用大剂量的空白小微粒白小微粒(或用非离子型表面活性剂包裹或用非离子型表面活性剂包裹)，阻止网状内皮系统的摄取阻止网状内皮系统的摄取 -临床考虑临床考虑:削弱巨噬细胞作用所带来的后削弱巨噬细胞作用所带来的后果，尤其对肿瘤病人不利。果，尤其对肿瘤病人不利。434.4 4.4 物理化学靶向物理化学靶向 (Physico-chemical targetingPhysico-chemical targeting）应用一些特殊的物理化学方法如温度、应用一些特殊的物理化学方法如温度、pHpH或磁场等外力作
32、用将微粒导向特定部位或磁场等外力作用将微粒导向特定部位 如：磁性微粒如：磁性微粒 热敏制剂热敏制剂 PH敏感制剂敏感制剂 栓塞制剂栓塞制剂44q磁场导向磁场导向-磁性微球磁性微球(囊囊)、磁性纳米粒、磁性、磁性纳米粒、磁性脂质体和磁性乳剂等为载体脂质体和磁性乳剂等为载体,结合直径在结合直径在1020 nm超微粒磁性物，在外磁场作用下导向靶部超微粒磁性物，在外磁场作用下导向靶部位位l如如丝裂霉素丝裂霉素C磁性微囊磁性微囊对荷有膀胱癌的兔，在对荷有膀胱癌的兔，在外加磁场外加磁场3 500GS的作用下，使膀胱癌坏死；的作用下，使膀胱癌坏死；lO/W型乳，平均粒径为型乳，平均粒径为5.0um，用电磁铁
33、选择，用电磁铁选择定位于大鼠肺部定位于大鼠肺部4 000或或6 000 GS，静注，静注10 min后，与对照组相比约高一倍；后，与对照组相比约高一倍；45q热敏靶向制剂热敏靶向制剂l特点：特点：在相变温度时，脂质体中的磷脂在相变温度时，脂质体中的磷脂从胶态过渡到液晶物理转移，增加脂质从胶态过渡到液晶物理转移，增加脂质膜通透性，导致释药增加；膜通透性，导致释药增加；磷脂不同，其相变温度不同，可按比例混合磷脂不同，其相变温度不同，可按比例混合获得所需相变温度获得所需相变温度(41-54C之间之间)；释药：释药：受热时，可将药物释放到靶细胞；受热时，可将药物释放到靶细胞；例例顺铂热敏脂质体顺铂热敏
34、脂质体：注入荷瘤小鼠，发现升：注入荷瘤小鼠，发现升温时脂质体选择性集中于肿瘤细胞；温时脂质体选择性集中于肿瘤细胞；46q 热敏热敏免疫免疫脂质体脂质体 在热敏脂质体上用交在热敏脂质体上用交联法接上抗体，如阿糖胞苷热敏免疫脂联法接上抗体，如阿糖胞苷热敏免疫脂质体质体 热敏脂质体热敏脂质体 结合抗体交联结合抗体交联 热敏热敏/免疫免疫 脂质体脂质体 特点：特点：具有物理化学靶向、特异靶向双重作用具有物理化学靶向、特异靶向双重作用47qPH敏感靶向制剂敏感靶向制剂l利用肿瘤间质液利用肿瘤间质液PH值比周围正常组织显著值比周围正常组织显著低的特点设计；低的特点设计；l采用采用PH敏感类脂为类脂质膜，在
35、低敏感类脂为类脂质膜，在低PH环环境中结构改变导致加速释药；境中结构改变导致加速释药；如：如：N-十六酰十六酰-L-高半胱氨酸（高半胱氨酸（PHC）PHPH不同，该类脂存在两种平衡构型：不同，该类脂存在两种平衡构型：PHPH降低时，形成闭合的环式，破坏了脂质双分降低时，形成闭合的环式，破坏了脂质双分子层的稳定性，膜通透性增加，药物释放子层的稳定性，膜通透性增加，药物释放 C H3(C H2)14C O N H-C HC H2C H2CSOO HH+C H3(C H2)14C O N H-C H-C O O(C H2)2S H-环 式开 链式48q栓塞微球栓塞微球-动脉栓塞给药动脉栓塞给药l将微
36、球制剂选择性地注入区域性的动脉将微球制剂选择性地注入区域性的动脉,栓塞于某些特定的组织，使这些组织的栓塞于某些特定的组织，使这些组织的 病灶缺氧、坏死的方法病灶缺氧、坏死的方法l如抗癌药物栓塞微球，通过栓塞切断对靶区如抗癌药物栓塞微球，通过栓塞切断对靶区的血供和营养，使靶区的血供和营养，使靶区肿瘤细胞缺血坏死肿瘤细胞缺血坏死，同时达到同时达到局部较高血药浓度局部较高血药浓度l特点：可起栓塞和靶向性化疗的双重作用特点：可起栓塞和靶向性化疗的双重作用49l微球用于肿瘤栓塞化疗的优点：微球用于肿瘤栓塞化疗的优点：l1.栓塞较为完全栓塞较为完全：直径直径12m 微球被一级毛细血管网所截微球被一级毛细血
37、管网所截获获；直径更小的微球能到达毛细血管末梢；直径更小的微球能到达毛细血管末梢；l2.可维持病变区域高浓度药物水平可维持病变区域高浓度药物水平，降低降低体体 循环中药物浓度循环中药物浓度，药物治疗指数提高；药物治疗指数提高；l如：抗肝癌药米托蒽醌如：抗肝癌药米托蒽醌EC微球，用狗进行微球，用狗进行实验表明肝药浓度高，平均滞留时间为注射实验表明肝药浓度高，平均滞留时间为注射剂的剂的2.45倍倍栓塞微球栓塞微球-动脉栓塞给药动脉栓塞给药50（1 1）脂质体）脂质体 (liposomes)(liposomes)（2 2）乳剂）乳剂 (emulsion)(emulsion)（3 3）微球）微球 (m
38、icrospheres)(microspheres)（4 4）微囊）微囊 (microcapsules)(microcapsules)(5)(5)纳米粒纳米粒 (nanoparticles)(nanoparticles)51l5.1脂质体（脂质体（Liposomes）脂质体是将药物包封于类脂分子层形成的脂质体是将药物包封于类脂分子层形成的薄膜内所构成的超微球状囊泡薄膜内所构成的超微球状囊泡v这种具有类似生物膜双分子层结这种具有类似生物膜双分子层结 构的分子囊称为脂质体构的分子囊称为脂质体（liposomes）脂质体的形成与结脂质体的形成与结构构 构成脂质体双层的封闭小室：构成脂质体双层的封闭小
39、室：内部内部-中心水性空间（包含一定体积的水溶液）中心水性空间（包含一定体积的水溶液）周围被脂质双层包围而独立（单层周围被脂质双层包围而独立（单层单室）单室）外层外层-脂质双层形成的泡囊，又被水相介质分开脂质双层形成的泡囊，又被水相介质分开 （多层（多层多室）多室）aqueous space 脂质体的形成与结构脂质体的形成与结构 水溶性药物：在中心水性空间或层间水性空间水溶性药物：在中心水性空间或层间水性空间 脂溶性药物：在双分子层的疏水空间脂溶性药物：在双分子层的疏水空间 常见形态：球形、椭球形等常见形态：球形、椭球形等 大小：几十大小：几十nm 几个几个um之间之间 Hydrophobic
40、 drug in lipidbilayerHydrophilic drugHydrophilicdrug5455多室脂质体多室脂质体(MLVs)multilamellar vesicles 4005000nm,4005000nm,(800nm)(800nm)大单室脂质体大单室脂质体 Large unilamellarvesicles(LUVs)80-200nm,80-200nm,(100nm)(100nm)小单室脂质体小单室脂质体Small unilamellar vesicles(SUVs)20-20-80nm 80nm(50nm)(50nm)Freeze-fracture electron
41、 microscopy.56q1971年年 Ryman等人提出将脂质体作为药物载体等人提出将脂质体作为药物载体q1988 1988 年第一个用脂质体包裹的药物在年第一个用脂质体包裹的药物在 美国进入临床试验美国进入临床试验-阿霉素脂质体阿霉素脂质体l到目前已有多种脂质体药物工业化生产并上市到目前已有多种脂质体药物工业化生产并上市 如：阿霉素脂质体如：阿霉素脂质体 柔红霉素脂质体柔红霉素脂质体 两性霉素脂质体两性霉素脂质体 脂质体甲肝疫苗和脂质体乙肝疫苗等脂质体甲肝疫苗和脂质体乙肝疫苗等 57目前脂质体的研究主要集中在目前脂质体的研究主要集中在3个领域：个领域：l模拟膜的研究模拟膜的研究l制剂的
42、可控释放和在体内的靶向给药；制剂的可控释放和在体内的靶向给药；l在体外培养中将基因和其它物质向细胞在体外培养中将基因和其它物质向细胞内传递；内传递；58 靶向性和淋巴定向性靶向性和淋巴定向性 缓释性缓释性 细胞亲和性与组织相容性细胞亲和性与组织相容性 降低药物毒性降低药物毒性 保护药物提高稳定性保护药物提高稳定性59可与细胞相互作用并将药物输人细可与细胞相互作用并将药物输人细胞内，增加药物透过细胞膜的能力胞内，增加药物透过细胞膜的能力成功地被应用于成功地被应用于:抗癌药抗癌药 抗菌素抗菌素 酶类酶类 抗炎激素类等抗炎激素类等 脂质体与细胞膜成分相同，其脂质可生物脂质体与细胞膜成分相同，其脂质可
43、生物降解，一般无毒，可适用于多种途径给药：降解，一般无毒，可适用于多种途径给药：iv iv、肌肉和皮下注射、肌肉和皮下注射 口服给药口服给药 肺部给药肺部给药 眼部、鼻腔眼部、鼻腔 经皮给药等经皮给药等 脂质体给药途径脂质体给药途径 脂质体脂质体是一种药物制剂新剂型，其质是一种药物制剂新剂型，其质量评价项目包括量评价项目包括：1.1.形态、粒径及其分布形态、粒径及其分布 形态：封闭的多层囊状、多层圆球形态：封闭的多层囊状、多层圆球 粒径和分布：在一定范围内，适于在体内的处置粒径和分布：在一定范围内，适于在体内的处置 2 2.载药量与包封率测定载药量与包封率测定 载药量：指脂质体中所含药物的重量
44、百分率载药量：指脂质体中所含药物的重量百分率 包封率包封率 =W W脂药脂药 /（W W脂药脂药+W+W介药介药）*100%100%包封率不得低于包封率不得低于80%80%3.3.突释效应与渗漏率：突释效应与渗漏率：突释量：突释量：体外释药试验开始体外释药试验开始0.5h0.5h低于低于40%40%；渗漏率：渗漏率：表示脂质体贮存期间包封率的变化情况；表示脂质体贮存期间包封率的变化情况；W W渗漏到介质中药量渗漏到介质中药量 W W贮存前包封的药量贮存前包封的药量 4 4磷脂氧化程度的检查磷脂氧化程度的检查 5 5靶向性评价靶向性评价 6.6.制剂通则规定制剂通则规定 100%渗漏率渗漏率 =
45、脂质体在体内与细胞间的作用机制：脂质体在体内与细胞间的作用机制：1.1.吸附（吸附（adsorptionadsorption）吸附是脂质体作用的开始，体外试验的电子显微吸附是脂质体作用的开始，体外试验的电子显微镜观察发现：脂质体可稳定吸附到细胞表面，然后镜观察发现：脂质体可稳定吸附到细胞表面，然后引起细胞摄取引起细胞摄取 吸附机制：吸附机制：普通物理吸附普通物理吸附 受体受体-脂质体膜上配基间结合脂质体膜上配基间结合 细胞表面特殊蛋白质的结合作用细胞表面特殊蛋白质的结合作用 吸附影响因素：粒子大小、密度、表面电荷等吸附影响因素：粒子大小、密度、表面电荷等 2.2.脂交换：脂交换：脂质体的脂类脂
46、质体的脂类与与细胞膜上脂类细胞膜上脂类发生交换发生交换 交换仅发生在膜外部单分子层之间交换仅发生在膜外部单分子层之间 交换过程：交换过程：先被吸附，再在细胞表面先被吸附，再在细胞表面pr介导下，特异性交换脂类极性基团介导下，特异性交换脂类极性基团or非特非特异性交换酰基链异性交换酰基链 3.3.内吞内吞（phagocytosis/endocytosis）-脂质体主要作用机制脂质体主要作用机制 脂质体被网状内皮细胞，特别是单核脂质体被网状内皮细胞，特别是单核吞噬细胞作为外来异物吞噬，进入溶酶体吞噬细胞作为外来异物吞噬，进入溶酶体融合，迅速被溶酶体消化释放药物融合，迅速被溶酶体消化释放药物 特点：
47、特点：药物浓集于细胞内药物浓集于细胞内 不能通过浆膜的药物可达到溶酶不能通过浆膜的药物可达到溶酶体内体内 4.4.融合融合（fusion）脂质体膜与细胞膜构成成分相似，两者脂质体膜与细胞膜构成成分相似，两者的紧密结合导致融合进入细胞内，再经溶的紧密结合导致融合进入细胞内，再经溶酶体消化释放药物酶体消化释放药物 特点：特点：生物大分子传递到细胞内，提高药效生物大分子传递到细胞内，提高药效 如：酶、如：酶、DNA、环磷腺苷等、环磷腺苷等 一般脂质体一般脂质体-网状内皮系统组织器官网状内皮系统组织器官 -被动靶向被动靶向(passive targeting)修饰的脂质体修饰的脂质体-作为抗癌药物载体
48、作为抗癌药物载体 要求象要求象导弹导弹一样将药物定向地送至靶区一样将药物定向地送至靶区 -主动靶向主动靶向(active targeting)研究方法：研究方法：脂质体组成调整脂质体组成调整/表面修饰表面修饰 受体受体/抗体介导抗体介导 物理化学靶向物理化学靶向68l脂质体修饰脂质体修饰 pH 敏感脂质体敏感脂质体 新型热敏新型热敏/光敏脂质体光敏脂质体 脂质体表面掺入特异性成分脂质体表面掺入特异性成分 如：糖基修饰的脂质体如：糖基修饰的脂质体 半乳糖残基半乳糖残基/葡萄糖残基葡萄糖残基-肝实质细胞肝实质细胞 甘露糖残基甘露糖残基-细胞所摄取细胞所摄取,肺靶向性肺靶向性 免疫脂质体免疫脂质体6
49、9l纳米脂质体纳米脂质体l隐形脂质体隐形脂质体l免疫脂质体免疫脂质体lpHpH敏感脂质体敏感脂质体l温度敏感脂质体温度敏感脂质体l磁性脂质体磁性脂质体l柔性脂质体柔性脂质体l前体脂质体等前体脂质体等70l赋予药物靶向性赋予药物靶向性l减低药物毒性减低药物毒性l增加药物的缓释作用增加药物的缓释作用l增强药物的溶解性增强药物的溶解性l提高了对药物的保护作用提高了对药物的保护作用l通过融合作用将药物送入细胞浆通过融合作用将药物送入细胞浆/细胞核中细胞核中 71l提高药物靶向性，增加药物被癌细胞的提高药物靶向性，增加药物被癌细胞的摄取量，降低用药剂量；摄取量，降低用药剂量；l能增加与癌细胞的亲和力，克
50、服耐药性；能增加与癌细胞的亲和力，克服耐药性；l提高治疗指数，降低毒副作用；提高治疗指数，降低毒副作用；72l阿霉素阿霉素-蒽环类广谱抗恶性肿瘤药蒽环类广谱抗恶性肿瘤药l但但分布广泛导致严重心脏损害、骨髓抑制分布广泛导致严重心脏损害、骨髓抑制 -临床应用受到限制临床应用受到限制l脂质体包封后：提高靶向性、降低毒性脂质体包封后：提高靶向性、降低毒性 阿霉素脂质体阿霉素脂质体(Doxil,美国美国SEQUUS 制药公司制药公司)于于1995 年底在美国获得年底在美国获得FDA批准；批准；随后随后,此产品在欧洲获得批准；此产品在欧洲获得批准；应用于由于人体免疫缺乏病毒应用于由于人体免疫缺乏病毒(HI
