1、第第7章章 肾上腺素能药物肾上腺素能药物Chapter 7 Adrenergic Drugs概述概述1.分类分类1）拟肾上腺素药）拟肾上腺素药激动剂激动剂2）抗肾上腺素药）抗肾上腺素药拮抗剂拮抗剂2.作用机制作用机制 影响影响肾上腺素能神经递质肾上腺素能神经递质的生物合成、储的生物合成、储存、释放、再摄取，或直接作用于存、释放、再摄取，或直接作用于受体受体。受体：受体，1，2 受体，1，2,3肾上腺素能神经递质及受体肾上腺素能神经递质及受体 去甲肾上腺素去甲肾上腺素Norepinephrine,NE,Noradrenaline,NA 儿茶酚胺儿茶酚胺 Catecholamines 甲肾上腺素甲
2、肾上腺素 Epinephrine Adrenaline 受体：The adrenergic receptors(or adrenoceptors)are a class of G protein-coupled receptors that are targets of the catecholamines,especially norepinephrine(noradrenaline)and epinephrine(adrenaline).肾上腺素能受体的分类、分布、生理效应及其激动药的用途-p121受体类型受体类型分布分布生理效应生理效应激动药的用途激动药的用途1血管平滑肌、瞳孔开大肌、心
3、脏及肝皮肤、黏膜和内脏血管收缩，心肌收缩力增强，血压上升；散瞳升血压、抗休克2中枢突触后膜、血管平滑肌、血小板、脂肪细胞抑制NE释放，血压下降；血小板聚集；抑制脂肪分解降血压1心脏、肾小球旁系细胞心肌收缩力增强，心率加快，血压上升；脂肪分解加快强心、抗休克2支气管和血管平滑肌、骨骼肌、肝支气管和血管扩张；促骨骼肌摄取钾；糖原分解加快平喘、改善微循环3脂肪细胞脂肪分解治疗肥胖症2 Receptor(2RH1)GPCR：跨膜七次GPCR7.1 儿茶酚胺及其类似物儿茶酚胺及其类似物儿茶酚胺类的生理功能儿茶酚胺类的生理功能1.增强中枢神经系统对外周反应的敏感性，增强中枢神经系统对外周反应的敏感性，保持
4、觉醒和警觉状态保持觉醒和警觉状态2.保证重要脏器的血液供应保证重要脏器的血液供应3.促进脂肪、蛋白质和糖原分解促进脂肪、蛋白质和糖原分解4.促进肾上腺皮质激素、肾素及胰高血糖素促进肾上腺皮质激素、肾素及胰高血糖素等分泌，对抗有害物质，保证人体的应激等分泌，对抗有害物质，保证人体的应激能力。能力。1.儿茶酚胺类的生物合成儿茶酚胺类的生物合成OHHONH2O酪氨酸羟化酶OHHONH2OHO多巴脱羧酶HOHONH2多巴胺-羟化酶HOHONH2苯乙醇胺-N-甲基转移酶OHCH3HNHOHOOHS-甲硫氨酸儿茶酚胺类化合物的代谢儿茶酚胺类化合物的代谢单胺氧化酶儿茶酚甲基转移酶醛还原酶醛脱氢酶2.儿茶酚胺
5、的化学性质和合成方法儿茶酚胺的化学性质和合成方法1）易氧化2）pH4,易外消旋化。HOHOHNROH-2e-OOHNROHNOHOOHHRNHOHOOHR-2e-NOHOOHR+NOOOHRNOOOHRn化学合成通法化学合成通法HOHOClClOAlCl3HOHOClOHOHONHRORNH2HOHONHRHOH2Pd-C7.2 拟肾上腺素药拟肾上腺素药拟肾上腺素药是肾上腺素受体激动剂。1.、受体激动剂 肾上腺素 多巴胺 麻黄碱 激动、受体 促进肾上腺素合成 促进释放递质 直接作用 间接作用 间接作用HNHOHOOHHNHOHOHNOH7.2 拟肾上腺素药拟肾上腺素药2）受体激动剂受体激动剂
6、1受体激动剂：升高血压受体激动剂：升高血压 2受体激动剂：降压作用（下一章介绍）非选择性受体激动剂 苯福林 甲氧明HNMeHOOHHNMeOHMeMeOOMe 1受体激动剂2.拟肾上腺素药拟肾上腺素药2）受体激动剂受体激动剂非选择性受体激动收缩血管，升高血压。收缩血管，升高血压。HOHOOHHNH2HOHO HHHOOOHOH2O重酒石酸去甲肾上腺素HOOHH NH2HCH3HOHO HHHOOOHO重酒石酸间羟胺3.TD：肾上腺素（肾上腺素（Adrenaline）化学名：（）-（-甲氨基-羟乙基）-,苯二酚化学性质：？用途：升高血压。抢救心脏骤停；过敏性休克。HNHOHOOHH123421E
7、pinephrine的代谢 HOHOHNOHCH3HOHNOHCH3OCH3HOHOCHOOHHOCHOOHCH3OHOHOOHCH2OHHOHOOHCOOHHOOHCH3OCH2OHHOOHCH3OCOOHARADADARMAOMAOCOMTCOMTCOMTCOMTEpinephrine的易氧化性CHHNHOHOOHRCHHNOOOHRCHNOOOHRCHNO-OOHRCHNOOOHRnR=H,CH3,CH(CH3)2 O-H2加热时间、pH、温度及抗氧剂对Epinephrine氧化速度的影响 加热时间h温度加热后Epinephrine含量pH 3.9pH 4.2pH 4.5肾上腺素肾上腺素
8、肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素Na2SO3Na2SO3Na2SO3310091959195919511589908784878712069818385678061008790919487911157481808978861205467697450680.51159595肾上腺素的合成肾上腺素的合成HOHOClClOAlCl3HOHOClOCH3NH2H2Pd-CHOHONHCH3OHOHONHCH3HOd-酒石酸MeOHHOHONHCH3OH3.TD：盐酸麻黄碱化学名：（1R，2S）-2-甲氨基-1-苯基丙醇盐酸盐化学性质：Think it over！用途：慢性支气管哮喘，预防哮喘、鼻塞HN
9、CH3OHCH3HCl立体异构体立体异构体（1R，2S）（1S，2R）（1S，2S）（1R，2R）CCOHHCH3HNHCH3CCCCCCHOHHOHHOHCH3CH3CH3H3CHNHHNHCH3HH3CHN化学合成法化学合成法CHO+C12H22O11啤酒酵母CH3OHOCH3NH2CH3OHNCH3H2，Pd-COHNHCH3CH3OHNHCH3CH3HClHCl2.3 受体激动剂受体激动剂1受体：促进房室传导，正行肌力作用。1受体激动剂用于急性心肌梗死、心力衰竭、休克，下一章介绍。2受体：分布于支气管，2受体激动剂用于治疗哮喘。2受体激动剂受体激动剂R1R2R3R4HNROH药物名称药
10、物名称R1R2R3R4R沙丁胺醇沙丁胺醇CH2OHOHHHC(CH3)3特布他林特布他林OHHOHHC(CH3)3班布罗特班布罗特OCON(CH3)2HOCON(CH3)2HC(CH3)3氯丙那林氯丙那林HHHClC(CH3)3克仑特罗克仑特罗ClNH2ClHC(CH3)3可尔特罗可尔特罗OHOHHHC(CH3)3马布特罗马布特罗ClNH2ClHC(CH3)3妥洛特罗妥洛特罗ClHHHC(CH3)3福莫特罗福莫特罗HCONHOHHH非诺特罗非诺特罗OHHOHH沙美特罗沙美特罗CH2OHOHHH(CH2)6O(CH2)4PhCH3OCH3CH3OH非选择性受体激动剂对受体无选择性如：异丙基肾上腺
11、素TD：硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇化学名：4-羟基-叔丁氨基甲基-1,3-苯二甲 醇硫酸盐化学性质：？临床用途：扩张支气管，治疗哮喘或支气管 痉挛HONHC(CH3)3OH2H2SO4沙丁胺醇的合成沙丁胺醇的合成OHOOHOClOAcOAcOHCHO,HClAc2OAcOH,AcONaBr2CHCl3,05AcOAcOCH2BrONHC(CH3)3AcOAcOONC(CH3)3HOHOONC(CH3)3(1)HCl,H2O(2)Na2CO3(1)Pd,H2(2)H2SO4,pH 5.56HOHOOHHN1/2 H2SO4C(CH3)3TD：硫酸特布他林化学名化学名：()-(叔丁氨基甲基）-3，5
12、-二羟基 苯甲醇硫酸盐化学性质：酸性，易被氧化。临床用途临床用途：选择性受体激动剂。支气管哮喘，支气管痉挛。HONHC(CH3)3OH2H2SO4硫酸特布他林的合成硫酸特布他林的合成HOOHCOOHC2H5OH,H2SO4HOOHCOOC2H5Cl(1)(2)NaOH,H2OOOCOOHCH3LiOOCH3OSeO2OOOCHOH2NCH3CH3CH3OOONCH3CH3CH3NaBH4OOOHHNCH3CH3CH3(1)Ni,H2(2)H2SO4HOOHOHHNCH3CH3CH31/2 H2SO42.4 肾上腺素激动剂的构效关系肾上腺素激动剂的构效关系基本结构基本结构1.片段I为苯环，有羟基
13、时作用时间短，无羟基时作用时间长。2.片段II为与受体结合的基团，其立体构型与活性密切相关。R1为甲基时，作用时间延长。3.片段III与受体的阴离子结合，R2的大小影响作用的选择性。随着R2体积的增大，对受体的选择性增加。HNR2OHR1XIIIIII7.3 肾上腺素受体阻断剂肾上腺素受体阻断剂 1受体激动剂：升高血压受体激动剂：升高血压 1受体阻断剂：降血压受体阻断剂：降血压 2受体激动剂：降压作用 1受体阻断剂：降血压（受体阻断剂：降血压（in Cardiovascular drugs）非选择性受体拮抗剂 竞争性受体拮抗剂：作用时间短 非竞争性受体拮抗剂：作用时间长3.1 竞争性竞争性 受
14、体拮抗剂受体拮抗剂 托拉唑林 酚妥拉明与受体结合后，血管舒张，血压下降。治疗动脉痉挛、闭塞性脉管炎。HNNHNNNHO3.2 非竞争性非竞争性 受体拮抗剂受体拮抗剂以共价键与受体结合，作用时间长酚苄明ONClTD：盐酸酚苄明盐酸酚苄明化学名：N-(1-甲基-2-苯氧乙基）-N-（2-氯乙基）苯甲胺盐酸盐化学性质：稳定临床用途：治疗高血压，嗜铬性细胞瘤，尿潴留ONCl化学合成方法化学合成方法OHNaOHOCH3OCH3OHSOCl2OCH3ClH2NOHNaOHONHOHCH3ClNaHCO3ONOHCH3SOCl2ONClCH3HClONClCH3HCl作用的化学机制OClORXHOXRThe
15、 End复习题（平时作业）1 写出肾上腺素的化学结构，指出去甲肾上腺素、去氧肾上腺素与肾上腺素相比，在化学结构上有何区别？2 写出异丙肾上腺素的化学结构，指出与肾上腺素相比在化学结构上的改变，对其生物活性有何影响？3 肾上腺素及去甲肾上腺素、异丙肾上腺素的水溶液为什么易被氧化变色（从化学结构上分析原因）？4 举出二个以其R构型左旋体供药用的苯乙胺类拟肾上腺素药的名称。5 化学名为(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物的拟肾上腺素药的名称。指出结构中手性碳原子的位置。6 盐酸克仑特罗、盐酸氯丙那林结构中侧链上的氨基被异丙基或叔丁基取代对生物活性有何影响？7 写出麻黄碱的化学结构，指出含有几个手性碳原子，有几个光学异构体？具有显著活性的是哪个异构体?8 根据对受体选择性不同，肾上腺素能拮抗剂分为那几类？9 写出化学名为1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐的受体阻断剂药物名称及其化学结构式。指出芳氧丙醇胺类受体阻断剂的结构特点？
