1、“支气管肺发育不良”新概念背景w BPD（CLD）是引起早产儿死亡和后遗症的主要因素，其在极低出生体重儿的发病率为23%-26%（北美）支气管肺发育不良定义w 临床定义（Bancalari,J Pediatr 1979)w 在新生儿期有急性呼吸衰竭的病史，人工通气大于3天。w 胸片有异常。w 有呼吸系统症状或氧依赖大于28天。支气管肺发育不良定义w 临床定义(Shennan,Pediatrics 1988)w 早产儿有肺透明膜病及辅助通气的病史w 胸片有异常w 在矫正胎龄36周仍有氧依赖的支气管肺发育不良定义w 美国国家儿童健康研究所（1994）w 在矫正胎龄36周仍有氧依赖w 有呼吸系统症状
2、w 胸片有异常肺发育w 胚胎期：形成近端气道（4-6周）w 腺体期：形成远端气道（7-16周）w 微管期：形成葡萄状腺体（17-27周）w 囊泡期：气体交换位点的增加（28-35周）w 肺泡期：表面积的增加（36周-生后3年）囊泡期肺泡期历史发展w 1967：由Northway提出来，支气管肺发育不良是一种由机械通气（气压伤）和氧疗所导致的早产儿肺损伤，主要特点是气道损伤，纤维化，肺气肿和炎症反应。w 1978：美国心肺、血液研究所定义了这种疾病并开始了初步的研究。w 1985：由Brodovich 和 Mellins系统总结了BPD的病理生理。w 85-98：动物研究显示了氧和机械通气可对早
3、产肺产生急性损伤，干扰了肺泡和血管的发育。尸检表明越小的早产越易发展为BPD。机械通气策略，产前激素，表面活性物质等治疗已经使较大早产儿的肺损伤减少到最低，体重大于1200g或孕周超过30周的早产儿很少发生。w 2019:Hussain以病理为基础描述了新BPD，Jobe提出新BPD是以最小的气道受损，很少发生纤维化，炎症明显，肺泡数目减少体积增大为特点.Northway BPD病理分级w 第一阶段第一阶段：(1-3天)肺泡和间质水肿伴有透明膜，肺不张，支气管黏膜坏死。胸片胸片：透明膜改变。w 第二阶段第二阶段：(4-10天)广泛的肺不张，部分有气肿，广泛的支气管黏膜坏死和修复，细胞碎片充满了
4、气道。胸片胸片：肺野不透亮，出现间质气肿。w 第三阶段第三阶段：(11-30天)广泛的支气管和细支气管上皮化生，发育不良。大面积的间质气肿，基底膜增厚。胸胸片片：出现囊泡，部分肺不张，部分肺气肿。w 第四阶段第四阶段：(30天)大面积的纤维化伴有破坏的肺泡和气道，支气管平滑肌肥厚，支气管黏膜化生，肺动脉和肺毛细血管缺乏，血管平滑肌肥厚。胸片胸片：大面积的纤维化和气肿支气管肺发育不良分级w 放射学分级：w 1期：弥漫性肺野模糊，伴有密度增高的片影，肺容量正常。w 2期：不规则的条锁状片影，囊泡状的透光度增强，早期的肺泡过度充气，肺容量增加。w 3期：大部分肺野过度充气，主要在下肺野，大面积的高亮
5、区域期间有条锁状厚的高密度的片影。新，旧BPD的比较w OLD BPDw 大些的早产婴w 可能产前未给予激素，产后未给予表面活性物质，导致严重的RDSw 机械通气条件较高w 生后1周内对氧的需求较高，之后下降w 很少合并PDA，败血症，肺炎w中度-重度呼吸衰竭w 需要延长的机械通气或氧疗wNEW BPDwELBW 婴儿w产前给予激素，产后给予表面活性物质w一般的机械通气wHoney moon 对氧的需求较低（6-8天后上升）。在出生时没有或仅有很轻的肺部病变，生后数周逐渐增加了氧依赖和通气的需求。母亲可有慢性羊膜炎 w常合并PDA，败血症，肺炎w轻度-中度呼吸衰竭w呼吸肌驱动力弱w需要延长的机
6、械通气或氧疗病理改变w OLD BPDw 肺气肿，肺不张w 气道上皮细胞变性w 间质纤维化w 平滑肌增生w NEW BPD-影响了肺泡化w 小气道病变w 肺水肿w 肺泡数量减少体积增大,在囊泡期继发分膈停止，影响了肺泡和血管的发育w 肺血管发育异常w 很少有纤维化和肺气肿BPD的病因w 早产儿-呼吸衰竭w 容量损伤 氧中毒 炎症反应 水肿w 机械通气 高吸入氧浓度 感染 PDAw w(急性肺损伤，炎症反应，细胞因子激活，血管损伤)w BPD病因w OLD BPDw 气压伤-肺气肿w 气道损伤-阻塞w 氧中毒-肺水肿w 气管内插管（黏膜的屏障功能受损)w NEW BPDw肺发育未成熟w感染：产前
7、或围产期定殖感染，医院内感染w炎症反应：IL-6，IL-8，IL-1，TNF-，慢性羊膜炎w缺乏对炎症介质的防御机制（免疫系统未成熟)w氧中毒/未成熟的抗氧化系统w肺液过多（出入量不平衡，动脉导管未闭)w机械通气（容量损伤)w气管内插管（黏膜的屏障功能受损)BPD与PDA、败血症的关系w No PDA，No SepsisPDASepsis PDA+Sepsisw No PDA PDA1-7days PDA more than 7days影响肺泡化的因素w 肺泡化受阻-肺泡数目降低，体积增大w 氧中毒w 低氧血症w 炎症反应：IL-6，IL-8，IL-8，IL-1，TNF-TGF-w 营养不良（
8、蛋白质，如谷胱甘肽可修复肺损伤，肌糖，多不饱和脂肪酸，维生素A缺乏）w T4(thyroxine)及类维生素A(retinoic acid)可促进肺成熟肺损伤的机制w传统观点：机械通气（压力伤），氧疗引起了肺损伤，造成了BPD肺损伤的机制w 新的观点w（1）氧本身可在囊泡期中断肺泡的分膈w（2）首次机械通气：即出生后即刻使用机械通气。此刻肺内充满了肺液，功能残气量尚未建立，肺内气体量小，表面活性物质不足，这些因素易引起肺泡过度扩张。即使给予表面活性物质后给予低潮气量通气也能导致粒细胞聚集，促炎症因子表达致肺损伤。故提倡在产房以NCPAP替代CMV。w（3）随后的机械通气：容量伤容量伤早产儿肺含
9、有的成熟巨噬细胞及粒细胞很少。第一次机械通气后肺内很快出现粒细胞。肺泡灌洗液中的粒细胞与肺水肿相关，激活的白细胞产生的蛋白酶造成了肺损伤肺损伤的机制w（4）炎症反应是引起BPD的中心，许多早产（30周）母亲有过慢性，轻度羊膜炎。羊膜炎导致了炎症反应，促炎症因子和趋化因子参与了该反应，如巨噬细胞炎症蛋白-1，IL-2，IL-1 ,IL-8，TGF-，BLP，这些炎症因子能促宫颈成熟，羊膜早破最终导致了早产，并引起了BPD和不良的神经系统预后。胎儿期的促炎症反应使肺对随后的损伤更敏感。临床常见的无RDS的病人后来发展为BPD，提示炎症是主要因素。w（5）表面活性物质：给予表面活性物质降低了BPD的
10、发生，但目前临床所用的仅含有SP-B，SP-C，无防御蛋白SP-A，SP-D。新的表面活性物质将含有全面的蛋白炎症对早产儿生后肺成熟和损伤的影响w 导致早产的感染/炎症反应对早产儿的肺具有双重作用w 促肺成熟 促肺损伤感染/炎症与肺损伤w 胎肺是炎症介质的靶器官；w 成人肺对机械通气的炎症反应会因提前的促炎反应而放大；w 脐血及新生儿早期血清中IL-1,IL-6,IL-8,TNF-升高与发展为BPD密切相关；w 解脲脲原体是最常见引起羊膜炎的病原体，胎儿定殖该菌发展为BPD的为43%,而对照组为19%；w 转基因鼠模型提示炎症反应干扰肺泡化；w 早产儿由于几乎无巨噬细胞和低水平的宿主防御物质如
11、SP-A，SP-D，溶解酵素而区别与成人的肺损伤w 即使给予表面活性物质治疗，早期的首次机械通气也会引起激活的粒细胞聚集，使已存在炎症反应的早产肺由于机械通气或氧疗加速肺损伤的进展感染/炎症与肺成熟w 母亲有羊膜炎的婴儿RDS的发生率明显下降而BPD的发生率明显升高；w 羊膜腔内给予IL-1诱导表面活性蛋白SP-A，SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表达；增加表面活性磷脂；改善P-V环；w Jobe AL给羊羊膜腔内注射E.coli 055/B5，诱导了IL-1,IL-6,IL-8,TNF-升高，导致SP-A，SP-B，SP-C，SP-D的mRNA表达100倍递增,呈剂量依赖；命名：BPD
12、还是CLDw 目前认为新的BPD命名为CLD较好，但为明确区分新生儿期及以后的慢性肺疾患故仍同意保留BPD。w 与其他慢性肺疾患的区别是损伤发生在囊泡期引起肺泡和毛细血管发育停滞，大部分发生在体重1000g,胎龄7.25,SaO2 90-95%,PaO2 60-80mmHg)w 慢性期：保持PaCO2 55mmHg。FiO2 90%BPD的治疗w 表面活性物质：w VLBWI早期给予表面活性物质使BPD的发生率降低了10.9%w 早期关闭PDA：w 监护：w 动脉血气，脉冲氧饱和度仪，毛细血管血气，监测PH，PCO2，肺功能监测w 液体管理w 尽量限液，保证尿量1ml/kg/小时，尿钠140-
13、145mEq/L。开始给予60ml/kg/日液体，逐渐增加至130-150ml/kg/日BPD的治疗w 药物治疗w（1）利尿以减少肺液储留。利尿剂由于降低了间质和支气管周围的液体能减轻呼吸窘迫的症状改善肺顺应性降低气道阻力改善气体交换。治疗1小时即可起效，最大作用可在1周达到。w A.速尿：0.5-1mg/kg/次，Bid。副作用：肾脏钙质沉着，耳毒性，电解质紊乱，肾结石。应用低剂量或联合使用其他利尿剂结合补偿电解质得到良好的疗效。慢性期可隔日给予速尿w B.氯噻嗪和安体舒通：用氯噻嗪替代速尿10-20mg/kg/次，Bid口服。氯噻嗪降低钙的排泌，和速尿合用减少钙的丢失减少速尿的用量。偶尔可
14、用安体舒通，它对肺功能的影响尚未明确，剂量：2.5mg/kg/次QDBPD的治疗w 药物治疗w(2)支气管扩张剂药物治疗：w(3)色甘酸钠雾化吸入：w 10-20mgQ6h,对气道及肺血管均起效用于对 支扩剂有效但仍有症状的w（4）激素：w（5）镇静剂：w（6）补充电解质：BPD的治疗w 胸部理疗和吸痰：w 营养支持w 输血：w 通常保证Hct30-35%,Hb8-10mg/dl,增加的氧运输能改善生长情况，适宜代谢需求,输血时给予速尿w 行为心理治疗：w 个体化 糖皮质激素治疗BPDw WHY？w 炎症在BPD的发生中扮演了重要角色w 使用情况：w 加拿大25%，美国19%的VLBW初生后给
15、予激素治疗机制w 调节肺内的炎症反应w 减少中性粒细胞的聚集w 减少蛋白酶的释放：白介素，前列腺素，氧自由基w 减少蛋白质，脂肪的合成w 增加表面活性物质及抗自由基酶的合成w 减少间质水肿w 降低肺毛细血管渗透性w 支气管扩张作用w 促进肺泡化？阻止了肺泡化？w 减少肺间质纤维化激素促进还是阻止肺泡化？w VLBWI在宫内面对应激缺乏产生足够激素的能力。发展成BPD的病人皮质醇水平低，对促肾上腺皮质激素的反应性下降，实验表明生后不久既给低剂量的氢考12天降低BPD的发生临床作用提高了肺顺应性降低了气道阻力 降低了氧浓度和气道压的需求糖皮质激素治疗CLD中的几个问题w 是否有效w 何时治疗w 如
16、何治疗w 治疗是否有价值w短期益处（8个研究)w对死亡率的影响（8个研究)w预防性激素治疗：短期治疗（6个研究)w对比早期和晚期的激素治疗(Papile et al.)w长期治疗w间断治疗w吸入治疗w急性副作用w长期应用是否有 益处w长期应用的后果是否有效？w 大量的研究提示全身给予激素明显减少对呼吸机依赖的时间w 但增加了严重的短期，长期副作用的危险激素的副作用w 急性副作用w 免疫抑制w 肾上腺抑制w 医院内感染w 肥厚性心肌病：暂时的，不影响心功能w 糖耐量降低w 胃肠道出血，溃疡，穿孔w 分解代谢增加：延迟生长和体重增加，延迟的头围增长w 高血压w 血象的改变何时给予糖皮质激素治疗w
17、生后早期全身激素治疗（96小时)w 中，早期全身激素治疗（7-14天)w 晚期全身激素治疗（3周后）早期和晚期治疗的比较w 对比早期和晚期治疗的疗效(Papile et al.,NEJM 2019)w 对比DEX的不同给药方法治疗371个在生后15天有呼吸机依赖的极低出生体重儿w 14天的DEX逐渐减量治疗后给予14天的盐水VSw 14天的盐水后再给予14天的DEX逐渐减量治疗w 预后方面没有显著差异预后方面没有显著差异(死亡率，机械通气时间，氧疗时间，住院时间，36周CLD的发病率)w 早期治疗组明显地增加了副作用早期治疗组明显地增加了副作用w 院内感染，高血糖，胃肠道出血GLUCOCORT
18、ICOIDS:WHEN TO TREAT?Early vs late treatment(Papile et al.,NEJM 2019)早期全身激素治疗w 对象：早产儿生后96小时内诊断为RDS需要机械通气者w 给药方法：地塞米松0.5mg/kgx3days-0.25-0.125-0.05(/dayx3days)w 结果：研究显示矫正胎龄36周时BPD的发生率明显下降，撤机早，但不能降低死亡率；高血压，高血糖，胰岛素应用，胃肠道出血穿孔，肥厚性阻塞性心肌病的发生率明显增高，应用激素期间体重增长缓慢，1个中心报道增加了PVL的发病率早，中期全身激素治疗w 对象：早产儿依赖呼吸机治疗的w 给药方
19、法：地塞米松0.5mg/kgx3days，逐渐减量至不再需要机械通气或矫正胎龄36周，疗程不等，最长42天w 结果：研究显示矫正胎龄36周时BPD的发生率明显下降，撤机早，除1例外均能降低矫正胎龄36周时的死亡率；不能降低住院天数及氧支持的依赖：气胸，严重ROP，NEC，IVH的发生率没有增加：高血压，高血糖，胰岛素应用，胃肠道出血穿孔，感染，肥厚性阻塞性心肌病的发生率增高晚期全身激素治疗w 对象：早产儿在生后3周仍有呼吸机或氧依赖w 给药方法：地塞米松0.5-1mg/kgx3days，逐渐减量疗程不等，3-21天，部分试验给予氢考w 结果：不能改善生存率；不能减少住院天数；改善呼吸系统合并症
20、降低氧需求；大部分患儿出院时均能离开氧：治疗后7-28天可拔管；降低矫正胎龄36周时的BPD发生率；高血压的风险增加；感染，NEC，胃肠道出血的发生率无明显增加，用药期间体重增长不良甚至体重下降吸入激素w 给药方式的不同可造成吸收量的差异(.02%to 14%)w 慢的逐渐地改善肺功能w 药效较全身用药弱w 全身的急性副作用小w 局部的副作用，如咽部白色念珠菌感染Implementing potentially better practices to reduce lung injury in neonates 执行更佳的策略减少肺损伤w PEDIATRICS Vol 111 NO.4 Apr
21、il 2019w Kelly Burch et alw 降低肺损伤协作小组-ReLI（隶属于NICU质量改善工作网）w 结论：明显地减少了CLD的发病率策略(1)w Vit A的补充的补充：对于体重18w 拔管后应用拔管后应用CPAP，可允许的高碳酸血症，可允许的高碳酸血症：应用CPAP以减少机械通气时间及再插管率；对于机械通气的病人保持PaCO2 50-65,PH7.25；在PH7.25,PaCO260时除非临床出现严重的呼吸窘迫、心衰、呼吸暂停将不再插管策略(2)w 避免生后应用超生理量的激素避免生后应用超生理量的激素：避免生后10-14日内应用激素，10-14日在下列情况下可应用：患儿依
22、赖呼吸机，难以撤机;FiO2 0.4-0.5,MAP 8-9;胸片出现肺间质气肿或早期囊性改变；除外了PDA及肺炎。用法：DEX 0.2-0.3mg/kg/d,Bid共2日，如果超过2日剂量减半,总疗程最好控制在7-10日内w 体重体重1000g的给予表面活性物质或产房内即给予的给予表面活性物质或产房内即给予CPAP以建立和保持功能残气量减少机械通气时间以建立和保持功能残气量减少机械通气时间：对于体重1000g，GA94%停止氧供，当喂养和睡眠时无氧饱和度的下降。体重增长稳定，呼吸状态稳定。对于长期不能脱离氧供的如果体重增长稳定，家庭照看好的也可出院提供家庭氧疗。w 教育培训：培训父母CPR的
23、技术及如何判断病人出现失代偿，培训设备的使用，给药及营养指导w 基础值的测定：包括重要的症状，体征，每日体重增长，出院体重，头围，身长，血气，红细胞压积，饱和度，电解质，胸片，心电图，眼，听力的筛查。预后w 死亡率；生后一年的病死率为10-20%w 长期发病症：w（1）肺：可有呼吸快，呼吸困难，咳嗽，喘息。可持续数月至数年。常有气道高反应，增加了气管炎，肺炎的发病。w（2）心脏：肺动脉高压w（3）神经系统：BPD本身与神经系统的不良预后不相关，但激素治疗可引起认知的异常。1/3-2/3的病人在2岁时是正常的。运动不协调和视力障碍发生率比IQ低的要多。w（4）生长落后：与出生体重及BPD的程度，持续时间成正比。首先是体重的影响，其次是身高，头围。1/3-2/3的病人在2岁时有生长发育落后，学龄期1/3的病人体重，身高低于同龄的3个标准差。
