1、下一个下一个PCV13的意义：疫苗行业创新大品种是王的意义：疫苗行业创新大品种是王道道PCV13可媲美可媲美Top10畅销畅销药药，疫苗大，疫苗大品品种回报种回报丰丰厚厚。PCV13的19年销售额约60亿美元，且在11年上市之初即获得了40亿美元的销量，在利润率利润率上也 常优于制药板块。可见疫苗行业大品种可在销销售售额额上媲美畅销药且放放量迅量迅速速、稳定、生命、稳定、生命周周期期长长。另外疫苗品种的交替只通过创新品种因而不存不存在在专专 利悬崖利悬崖，过渡模式相对平滑。排名排名药品药品销售额销售额（Bil$）1Humira19.72Eliquis12.13Keytruda11.14Revl
2、imid9.45Imbruvica8.16Opdivo87Eylea7.48Avastin7.39Enbrel7.210Xarelto6.8表：2019全球Top10畅销药26.18%38.30%34.90%20%10%0%30%40%50%赛诺菲GSK制药疫苗图：赛诺菲和GSK制药和疫苗板块的营业利润率41.44%987654321020192011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018销售额（$bil)图：依鲁替尼和PCV13的放量对比imbruvica(Bil$)Prevnar 13(Bil$)1下一个下一个PCV13的意义：疫苗行业创新大品种是王的意义：
3、疫苗行业创新大品种是王道道89.90%3.54%3.38%2.08%图：辉瑞、赛诺菲疫苗的品种结构1.12%TrumenbaAll other Vaccines33.96%9.40%11.90%9.82%33.00%Prevnar 13/Prevenar 13 Nimenrix FSME/IMMUN-TicoVac T1.92%脊灰、百日咳、hib疫苗 地方性疫苗成人后续疫苗注射流感疫苗脑膜炎、肺炎疫苗other2全球前全球前十十大疫大疫苗苗销售销售额额合合计计超超过过200亿亿美元：美元：全球疫苗十大品种全部被TOP4企业包揽，即默沙东、辉瑞、GSK、赛诺菲。而顶级疫苗企业对重磅品种 也是非
4、常依赖的，PCV13占据辉瑞总营收的90%，赛诺菲的六联苗和流感疫苗占营收的67%，足见当今疫苗行业中大品种对国际巨头的重要性。排名排名商品名商品名针对针对病种病种生产生产厂家厂家2019销售额销售额（亿（亿美元）美元）1Prevnar13肺炎辉瑞58.52GardasilHPV默沙东37.43Shingrix带状疱疹GSK244ProQuad/MMRII/Varivax麻腮风三联 苗麻腮风MSD22.85Polio/Pertussis/Hib Vaccines六联苗赛诺菲21.863价、4价流感疫苗流感赛诺菲21.27Hepatitis肝炎GSK11.48Infanrix,Pediarix五
5、联苗GSK9.5923价肺炎疫苗肺炎默沙东9.310BexseroB型脑膜炎GSK8.8总计（亿美元）205.6表：2019年全球疫苗十大品种新型疫苗主导全球疫苗市场新型疫苗主导全球疫苗市场图：2017年各类疫苗全球使用量和市场空间图：2017年各类疫苗分地区使用量和市场空间新新型型疫苗占全疫苗占全球球不不到到20%的疫苗的疫苗数数量量，但占据，但占据了了80%以上的以上的市市场份场份额额。纵观全球疫苗市场，新型疫苗和传统疫苗在市场空间、剂量、地区分布上各不 相同。新疫苗的消耗剂量并不多，却支撑了全球主要的市场空间，而且在欧美高收入国家的市场份额远高于其它地区。从图中可以看出全球疫苗市场 的三
6、类增长动力1.新型疫苗替换传统新型疫苗替换传统疫苗疫苗市市场空间场空间 2.突破品种突破品种开辟开辟新新市场市场 3.提高中低收提高中低收入国入国家家新型新型疫疫苗渗苗渗透透率率3同类新品种市场替代明显同类新品种市场替代明显同类新品种可凭同类新品种可凭借借品种优品种优势势迅速抢占原品种迅速抢占原品种市市场场。4价的Gardasil因为先发优势略高于2价的Cervarix，但后来Cervarix由于出现严重的不良反应销售额 明显下滑。2014年默沙东推出9价HPV疫苗Gardasil 9，并将护率从70%提升到90%后，市场基本被9价的Gardasil占据。默沙东的Zostavax在上市后 一直
7、占据带状疱疹的主流市场。直到新品种gsk的Shingrix上市后因其使用重组技术而在安全性方面胜过减毒疫苗Zostavax，CDE推荐其替代Zostavax 进而实现市场快速抢占。050010001500200025003000350040002007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019图：默沙东与GSK的HPV疫苗销售额（百万美元）CervarixGardasil050010001500200025002008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
8、 2019销售额（百万美元）图：默沙东与GSK的带状疱疹疫苗销售额（百万美元）Zostavax(默沙东)Shingrix（GSK）4国际巨头布局的下一代创新大品国际巨头布局的下一代创新大品种种5表：GSK研发管线研发阶段研发阶段疫苗疫苗Phase PCV20（成人/儿童）艰难梭菌母体RSV疫苗五价流脑疫苗Phase 莱姆病疫苗B型脑膜炎疫苗成人RSV疫苗PreclinicalmRNA平台季节性流感疫苗新型佐剂技术表：辉瑞研发管线国际巨头引领创新国际巨头引领创新。在GSK、辉瑞等四巨头的研发 管线中可以发现前沿企业的目光已经从现有品种的 竞争移到了未解决的问题和新技术平台的应用。主主 要要方向方
9、向有有四种：四种：1.多多联升级联升级 2.多多价价升级升级 3.技技术术升级升级 带动的旧苗带动的旧苗改良改良和和新病新病攻攻克克 4.治疗型疫治疗型疫苗。苗。研发阶段研发阶段疫苗疫苗新药申请带状疱疹疫苗轮状病毒疫苗Phase 婴儿用脑膜炎疫苗麻腮风三联苗、Phase 治疗型COPD儿童RSV疫苗ABCWY五价流脑疫苗ACYW-135四价流脑疫苗疟疾疫苗志贺氏杆菌疫苗（痢疾）母体RSV疫苗Phase 老年RSV疫苗治疗性慢性乙肝疫苗艰难梭菌疫苗SAM平台狂犬病疫苗研发阶段研发阶段疫苗疫苗Phase 脑膜炎4联苗（6周龄+）儿童用六价苗狂犬病疫苗（Vero细胞）Phase Tdap疫苗Phas
10、e PCV结合苗HSV-2治疗型疫苗儿童RSV黄热病疫苗（Vero细胞）表：Sanofi研发管线GSK和辉瑞分别应用mRNA疫苗平台研发狂犬病疫 苗和流感疫苗、MSD开发mRNA疫苗平台的癌症领 域应用，辉瑞还兼顾了新型佐剂技术的开发；RSVCMV、HSV-2、艰难梭菌疫苗等领域一直没有成功 研发的产品，是巨头企业研发突破的重点。GSK尝 试将治疗型疫苗拓展到慢性阻塞性肺病和慢性乙肝领域。可见四大企业当前的疫苗研发管线，创新本 色尽显。表：MSD研发管线研发研发阶段阶段疫苗疫苗Phase 带状疱疹灭毒苗15价肺炎球菌结合苗Phase 巨细胞病毒疫苗基孔肯雅病毒疫苗Phase mRNA疫苗（癌症
11、）登革热研发阶段研发阶段疫苗疫苗Phase 巨细胞病毒疫苗个体化癌症疫苗Phase RSV疫苗儿童RSV疫苗寨卡病毒疫苗偏肺病毒疫苗H7N9疫苗研发阶段研发阶段病种病种品种品种Phase 癌前宫颈增生VGX-3100癌前外阴增生癌前肛门增生Phase 复发性呼吸道乳头瘤INO-3107头颈癌MEDI0457宫颈、外阴、肛门癌胶质瘤INO-5401前列腺癌INO-5151HIVPENNVAX-GPMERSINO-4700Phase 埃博拉INO-4201寨卡病毒病毒INO-4600拉沙热INO-45006研发阶段研发阶段病种病种Phase 黑色素瘤前列腺癌头颈癌三阴性乳腺癌卵巢癌非小细胞肺癌Pr
12、e clinical非小细胞肺癌结核杆菌HIV流感多种实体瘤新新病种病种攻攻克克和和治疗治疗型型肿瘤疫肿瘤疫苗苗是前是前沿沿疫疫苗苗企业企业的的主要布主要布局局方方向。向。以BioNtech、Moderna、Inovio为代表的国际前沿技术企业将mRNA和DNA两种平台型技 术广泛应用到癌症治疗领域中，这打破了传统疫苗单一的预防属性，以更多元灵活的形式参与到人体免疫系统的调控，为核酸技术带来广阔的应用前景。表：BioNTech研发管线表：Inovio研发管线国际核酸疫苗前沿企业集中布局治疗型肿瘤疫苗和未攻克病国际核酸疫苗前沿企业集中布局治疗型肿瘤疫苗和未攻克病种种表：Moderna研发管线创新
13、趋势二：多价苗进一步提升保护范创新趋势二：多价苗进一步提升保护范围围 多价苗是提高疫多价苗是提高疫苗苗保护率保护率的的主要手段。主要手段。相应的整合多种血清型抗原对技术要求也在提高，需要解决安全性、生产、免疫原性等多方面问题。随着各领 域技术的积累，在2000年后多价苗的上市数量才明显变多。肺炎疫苗是多价面的代表性品种之一，多价品种对保护率提升明显。而且多价疫苗可以更 好的防范由于疫苗普及带来的主流抗原转移，使疫苗的应用价值更持久。以EV71举例，近年来我国HFMD 病原谱发生较大变化，CV-A6 和CV-A10逐 渐替代EV-A71 和CV-A16 成为主要病原体。而EV-A71 疫苗的大量
14、应用，也影响了我国HFMD 的病原构成。EV-A71 和CV-A16 二价疫苗可覆盖47.5%80.7%的EV 感染所致HFMD 病例，EV-A71、CVA16、CV-A6 和CV-A10 四价疫苗则可覆盖77.6%94.0%病例。02468101940-1969 1970-1999 2000-2020图：多价苗上市数量(个）图：多价苗研发难点图：多价肺炎疫苗血清型覆盖率64.1%764.7%80.5%90.0%80.0%70.0%60.0%50.0%40.0%30.0%20.0%10.0%0.0%7价10价13价肺炎疫苗多价升级或成新型大品肺炎疫苗多价升级或成新型大品种种疫苗疫苗阶段阶段机构
15、机构15价肺炎球菌结合疫苗Phase 3智飞生物15价肺炎球菌结合疫苗Phase 3MSD20价肺炎球菌结合疫苗Phase 3辉瑞24价肺炎球菌结合疫苗Phase 1/2Affinivax重组肺炎蛋白疫苗（PBPV）Phase 1康希诺生物肺炎疫苗将延续多价升级趋势，新品种有望提供更高附加值肺炎疫苗将延续多价升级趋势，新品种有望提供更高附加值。肺炎链球菌包含90多种亚型，高价品种能提供更高的保护率，目前国际上已有多家前沿 企业布局更高价的肺炎疫苗，其中包括国内的智飞生物15价肺炎结合疫苗和康希诺生物的重组肺炎蛋白疫苗。肺炎疫苗覆肺炎疫苗覆盖率盖率提提升空升空间大间大。相对于其他更早出现的疫苗，
16、肺炎疫苗的覆盖率在50%左右，仍有较大的提升空间。高价态肺炎高价态肺炎疫苗疫苗研研发领发领域域国内国内企企业处业处于于领先领先地地位位。国内企业在肺炎疫苗多价升级的研发队伍中处于第一梯队，智飞生物的15价PCV已进入3期临床，康希诺生物的广谱型PBPV也进入临床阶段。表：新型多价肺炎疫苗研发图：2018年各类疫苗覆盖率8创新疫苗创新疫苗三三：技术升级下旧苗改良和新病攻克：技术升级下旧苗改良和新病攻克9技术升技术升级级背景下品种改良和突破是背景下品种改良和突破是不不变的旋变的旋律律。当前有许多旧品种疫苗在安全性和免疫保护效果以及持久性上力不从心，比如传统的卡介苗、乙肝疫 苗等。以带状疱疹疫苗为例
17、，GSK的二代疫苗品种Shingrix代替旧品种就是因为在安全性上远好于之前的一代减毒疫苗。Heplisav-B是25年来首款FDA获批乙肝疫苗，其使用新型佐剂CpG1018增强了保护能力，减少了接种次数，并适用于成人注射提供长久保护。结核杆菌的新型疫苗多采用病毒 载体技术，也展现了优于传统卡介苗的免疫应答效果。除了已有品种的升级，大量未被攻克的病种疫苗也依赖新技术的支持，如HIV、RSV、巨细胞 病毒、诺如病毒等。普通乙肝疫普通乙肝疫苗品种苗品种获批时间获批时间Recombivax HB1980sEngerix-B1980sFendrix2005HEPLISAV-B2017图：新型佐剂推动乙
18、肝疫苗更新待突破品种待突破品种HIVRSV巨细胞病毒HSV2艰难梭菌图：待突破品种结核杆菌疫苗升级需求迫切结核杆菌疫苗升级需求迫切持持续时续时间间有限有限，二次二次接接种效种效果果差促差促成成结核结核杆杆菌疫菌疫苗苗升级升级的的迫切迫切需需求求。2018年全球结核分歧杆菌新发感染者近1000万，并导致了HIV阴性人群中120万例患者死亡。肺结核的发病率和致死数字显示结核杆菌带来的挑战仍然十分严峻，而疫苗保护失效是导致这一局面的主要原因，传统卡介苗在婴幼儿期注 射后持续保护时间约10余年，而成人很难通过再次接种卡介苗获得保护。当前有十余种新型结核杆菌疫苗在临床研发中，智飞生物的智飞生物的微微卡卡
19、（Vaccae）疫苗即将获批。从研发管线上我们可以捕捉到技术更迭的趋势，早年开发的疫苗品种更依赖减毒分枝杆菌和分枝杆菌提取物，之后过渡向重组蛋白类疫 苗，而近年出现的品种更偏爱病毒载体类技术。新技术下研发的疫苗对免疫应答的激发效果更佳，理想的结核杆菌疫苗激发的免疫应答涉及到17种免 疫细胞的协同作用，主要关注的有TH1、TH17、CD8+T等。而当前研究结果展示新技术的疫苗更易激发相关的免疫应答。图：传统结合疫苗卡介苗的免疫应 答图：全球TB死亡率（/10万）图：结核杆菌疫苗临床进展10呼吸道合胞病毒（呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗有望突破）疫苗有望突破多技多技术术平台平台推推进进RSV疫苗疫苗
20、研研发发。近年来随着肺炎疫苗和Hib疫苗的广泛接种，以RSV病毒感染为首的病毒引起的肺炎病例高达62%，每年全球数以百万 计的人因RSV而患病，超过10万人死亡。然而自1950s起RSV疫苗的研发屡次受挫，婴儿在接种后感染时症状加重，造成严重后果。直到近年来研究人 员揭示了RSV疫苗激活Th2-CD4+T细胞分泌相关细胞因子介导肺炎发生的机制，GSK、Janssen、Novavax、MedImmune等公司才竞相重启了RSV疫 苗研发，过程中依然遭受很多挫折，当下该方向品种研发成功的希望在经基因工程技术在原子水平改造的Pre-F蛋白亚单位疫苗和人腺病毒载体疫苗上。图：RSV疫苗临床进展11创新
21、疫苗四：治疗型疫苗拓宽疫苗属创新疫苗四：治疗型疫苗拓宽疫苗属性性治治疗疗型型疫疫苗苗突突破破预预防防属属性性。免疫学和疫苗技术的发展帮助疫苗打破固有的预防性角色，以更多元的方式参与到免疫系统的调控中。治疗型疫苗多用于调 节免疫系统应答，如抑制自身免疫的乙肝、肿瘤等，主要通过疫苗抗原让人体免疫系统消除影响其功能的蛋白以恢复人体对病原体的抵御效果。治治疗疗型型疫疫苗苗丰丰富富免免疫疫疗疗法法。近三十年基础学科和技术的升级帮助基础免疫学飞速发展，免疫系统的调控机制和各种疾病过程牵涉的免疫机制逐渐浮出水 面，这为各个层面的治疗手段铺平了道路，免疫疗法不断突破创新。2010年人类研发出了第一种前列腺癌治
22、疗性疫苗，这标志着疫苗属性变化的开端，同时也是免疫疗法的新起点。虽然国际药企在肿瘤疫苗的研发上屡次折戟，但大浪淘沙之后我们可以看到肿瘤治疗型疫苗大步向前的姿态，临床结果的 积极验证和龙头新锐争相入场的局面。图：以乙肝为例的治疗型疫苗设计阐释图：肿瘤疫苗的开发流程12治疗型乙肝疫苗国内研发已见阶段成治疗型乙肝疫苗国内研发已见阶段成果果疫苗疫苗研发机研发机 构构临床阶段临床阶段技术平技术平 台台抗原设计抗原设计最新进展最新进展TG1050天士力Phase非复制Ad5 载体疫苗HBcAg，HBV多聚 酶，2个HBV表位区 段无严重不良反应，成功诱导IFN-+T细胞，在NUC联合治疗中展现特异性细胞免
23、疫应答GS4774吉利德Phase 蛋白疫苗HBsAg,HBcAg，HBx成功诱导CD4+IFN-+T细胞、CD8+T细胞，NASVACCIGBPhase 蛋白疫苗HBsAg+HBcAg可诱导抗-HBs，并降低使用核苷（酸)类似物(NAS)治疗的慢性乙型肝炎患者和慢性HBV感 染者的 HBsAg，部分患者获得功能性治愈。DC细胞疫苗重庆医科大 病毒性肝炎 研究所Phase细胞疫苗（RNA）DC细胞诱导产生HBeAg 特异性抗体，HBV DNA拷贝 量降低治疗性双质粒HBV DNA疫苗白云山拜迪 生物Phase DNA疫苗HBeAg-治疗性乙型肝炎 疫苗北京生物制 品研究所Phase 蛋白疫苗H
24、BeAg59.6%的患者病毒载量降至临床阴性，84.4%的患者肝功能恢复正常，表面抗原水平下降，肝组织活检及细胞免疫均出现炎症缓解等。TVAX-008远大生物Phase蛋白疫苗HBsAg 和 HBcAg-治治疗疗型型乙肝乙肝疫疫苗苗多多点点开花开花。据2017年WHO首次发布的病毒性肝炎报告，在西太平洋和非洲地区的患病率超过6%，病毒性肝炎的致死人数约134万人，相当于结核病与HIV致死数之和，且有增长趋势。乙肝是病毒性肝炎中最恶劣的类型。全球慢性乙肝患者约2.6亿，主要集中在非洲和西太平洋地区。国内约有1.2亿乙肝病毒携带者，乙肝患者约3000万人。之前的乙肝疫苗在单独使用或与其它治疗方法联
25、合使用时，免疫应答效果差，HBeAg和HBsAg的抗体阳转率低。治疗性疫苗想达到效果，主要难点在于打破乙肝病毒的免疫抑制，因此近年研发的治疗型疫苗采用针对多种抗原的方式去激 活体液免疫和细胞免疫。目前在临床阶段的主流品种中包含多个国内的产品，且部分品种采用了Ad5病毒载体疫苗和DC细胞的RNA递呈疫苗技术。图：1990年和2017年乙肝全球发病率对比图：主要的临床阶段治疗型疫苗13治疗型肿瘤疫苗大有可为治疗型肿瘤疫苗大有可为治疗治疗型型肿肿瘤瘤疫苗疫苗是是疫疫苗苗治治疗疗属性属性的的主主要要战战场场。2020年ASCO大会上公布了首款前列腺癌疫苗PROVENGE首个现实世界研究结果，在常规口服
26、药物治 疗方案（醋酸阿比特龙或恩扎卢胺）的任意进程中添加PROVENGE可将死亡风险降低45%，总生存期（OS）延长了14.5个月（35.2个月 vs 20.7个月）。这样的临床结果在相比于其他肿瘤免疫治疗是非常突出的，例如肿瘤免疫疗法中最火爆的品种之一默沙东K药在2019公布和PARP抑制剂联合 治疗临床数据，其中位OS为13.5个月。这标志着疫苗的属性和功能的拓展，也标注着肿瘤疫苗在应用和市场上的无限可能。而针对前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等大癌种的疫苗也一直是开发重点，当下已有多个品种进入临床、期。图：肿瘤疫苗简介疫苗疫苗癌种癌种技术类型技术类型临床阶段临床阶段临床结果临床结果TG4010mRCC病毒载体Phase2观察到MUC-1免疫应答NSCLCPhase2MUC-1特异性应答患者OS延长19.4个月PROSTVACmCRPC病毒载体Phase2死亡率降低44%，OS中位数提高8.5个月AllogenicGM-CSFsecreting tumorPancreatic adenocarci noma肿瘤细胞疫苗Phase2中位生存期24.8个月，优于已有数 据IMA901mRCC蛋白疫苗Phase2中位OS23.5个月14图：肿瘤疫苗临床结果示例
