1、Graves眼病的诊断和治疗Graves眼病与甲状腺功能甲状腺功能正常甲状腺功能亢进甲状腺功能低下Graves眼病在眼病在Graves病中的发病率病中的发病率%Gravs病患者病患者Graves ophthalmopathy and quality of lifeLimitations in driving Reduced Socialor leisure activities self-confidence isolationPatients(%)TerweeGO发生发展的危险因素发生发展的危险因素基因基因性别性别年龄年龄吸烟吸烟甲亢甲亢/甲减甲减放射线碘放射线碘Wiersinga,TEM
2、2002Drexhage,Endocrinology 2006吸烟能与吸烟能与IL-1协同作用协同作用刺激眼眶组织的脂肪生成刺激眼眶组织的脂肪生成Cawood,JCEM 2007眼球运动障碍眼球运动障碍角膜外露角膜外露软组织炎症软组织炎症视神经损伤视神经损伤突眼突眼眼睑挛缩眼睑挛缩Courtesy of Dr.Petros PerrosBartalena&Tanda,New Engl J Med 2009Graves眼病的诊断是不是 1997年美国甲状腺学会（ATA）的Graves眼病分级标准是否活动 2008年GO欧洲研究组（EUGOGO）提出的判断GO活动的评分方法（clinical ac
3、tivity score,CAS）严重程度 2008年EUGOGO提出GO病情严重度评估标准Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347表表2 导致眼外肌肥大和导致眼外肌肥大和/或突眼的非或突眼的非Graves眼病原因眼病原因Cushing综合征综合征肥胖病肥胖病眶假瘤眶假瘤 特发性肌炎特发性肌炎眶蜂窝织炎眶蜂窝织炎眶淋巴瘤眶淋巴瘤脑膜瘤脑膜瘤白血病白血病 横纹肌肉瘤横纹肌肉瘤转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌）转移灶（乳腺癌，黑色素瘤，肺癌，胰腺癌，精原细胞瘤，类癌）血管疾病（动静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤）血管疾病（动
4、静脉血管畸形，颈动脉海绵窦瘘，血管瘤）系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎）系统疾病（淀粉样变，肉瘤样病，血管炎）Wegener氏肉芽肿氏肉芽肿嗜酸性肉芽肿嗜酸性肉芽肿囊肿囊肿Bartalena&Tanda,NEJM 2009 分级 定义 英文缩写 0 无体征或症状 N no signs or symptoms 1 仅有体征 O only signs 2 软组织受累 S soft-tissue involvement 3 眼球前突 P proptosis 4 眼外肌受累 E extraocular muscle involvement 5 角膜受累 C corneal involvement
5、6 视力丧失 S sight lossGraves眼病分级标准（ATA）NO SPECSGraves眼病的体征与症状眼病的体征与症状患者患者(%)体征体征眼睑挛缩眼睑挛缩91突眼突眼62眼外肌功能障碍眼外肌功能障碍43视神经损伤视神经损伤 6症状症状眼痛眼痛30流泪流泪23复视复视19畏光畏光18视力模糊视力模糊 8视力下降视力下降 2Derived from Bartley et al.,Am J Ophthalmol 1996;121:284-90GO？Yes or No 需达到3级以上可以诊断为GO NO SPECT 不是所有的GO 病程都是 由0级向6级顺序典型发展 XGraves眼病
6、的活动度评估Clinical Activity Score（CAS）自发性球后疼痛 眼球运动时疼痛 眼睑红斑 结膜充血 结膜水肿 泪阜肿胀 眼睑水肿以上7项各为1分，CAS3分为GO活动积分越多，活动度越高评价GO活动性的指标CAS病程超声检查：提示炎症或纤维化MRI:T2信号增强奥曲肽扫描67Galliun 镓扫描血清/尿标志物：GAGs(glycosaminoglycans)为长链多糖复合物，可作为GO活动性的指标EUGOGO推荐的推荐的GO严重度的分级严重度的分级(IV,C)威胁视力威胁视力GO甲状腺疾病相关的视神经病甲状腺疾病相关的视神经病(DON)和和/或角膜损伤，立即干预治疗是很或
7、角膜损伤，立即干预治疗是很有必要的。有必要的。中重度中重度GOGO尚未影响视力，但是对尚未影响视力，但是对QoL有很有很大影响，以评估外科手术或免疫抑大影响，以评估外科手术或免疫抑制治疗的风险制治疗的风险轻度轻度 GOGO 对对QoL影响很小，无法充分证实影响很小，无法充分证实外科手术治疗或免疫抑制治疗风险外科手术治疗或免疫抑制治疗风险的必要性的必要性Bartalena&EUGOGO,Thyroid&EJE 2008Graves眼病的严重程度评估级别 表现治疗威胁视力DON和/或角膜受损立即治疗中重度眼睑挛缩2mm,中或重度软组织受累眼球突出3mm(同种族同性别正常人群)间断或持续性复视活动期
8、：免疫抑制治疗非活动期：手术治疗轻 度轻度眼睑挛缩2mm轻度软组织受累眼球突出20 7.0GO复视相对危险性(RR)吸烟能与吸烟能与IL-1协同作用协同作用刺激眼眶组织的脂肪生成刺激眼眶组织的脂肪生成Cawood,JCEM 2007 GO恶化率 甲亢治疗方法 例数%甲巯咪唑 4/38 10 甲状腺切除术 6/37 16 131I 13/39 33 次全甲状腺切除术 1/30 3.3 甲巯咪唑 2/60 3.3维持甲状腺功能正常甲亢治疗方法 例数 改善%无变化%恶化%甲巯咪唑 148 2 95 3 131I 150 0 85 15 131I+泼尼松 145 35 65 0 GO病人用131I治疗
9、甲亢，建议治疗后口服泼尼松3个月 131I治疗后GO恶化因素：吸烟；治疗前T35 nmol/L；治疗前活动性GO；治疗后TSH升高Bartalena et al N Engl J Med 1989,321:1349 GO恶化率（%）维持甲状腺功能正常EUGOGO 关于甲状腺功能和关于甲状腺功能和GO的推荐的推荐 Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid 2008Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid 2008EUGOGO 关于甲状腺功能和关于甲状腺功能和GO的推荐的推荐 治疗时机病情的轻重和疾病的活动性是决定患者是否需要治疗的两项重要指标Bartley观察12
10、0名患者，89%的患者病情轻微、稳定，不需要任何治疗或仅需支持疗法轻度GO的治疗“观察”策略是否适当？GO是一种自限性疾病眼局部治疗通常有效轻度GO使用糖皮质激素弊大于利缺乏副作用轻微而有效的治疗方法大多数轻微GO患者对自身生活质量满意Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347威胁视力威胁视力GO(DON)的治疗的治疗 糖皮质激素糖皮质激素(GCs)治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗与外科眶内减压手术是唯一被证实治疗治疗DON有效的有效的 方法方法(III,B)静脉糖皮质激素静脉糖皮质激素(iv GCs)是治疗是治疗DON的一线用药的一线用药(I
11、II,B)如果糖皮质激素治疗如果糖皮质激素治疗1-2周后效果欠佳，或出现了明显的周后效果欠佳，或出现了明显的副作用，应及时行眶内减压手术副作用，应及时行眶内减压手术(IV,C)糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人糖皮质激素治疗与减压手术均应在专科治疗中心由专业人员进行员进行(IV,C)Bartalena&EUGOGO,EJE&Thyroid 2008中重度中重度GO的治疗的治疗 已确立的治疗方法已确立的治疗方法 糖皮质激素糖皮质激素 眶部放射线治疗眶部放射线治疗 糖皮质激素联合眶部放射线治疗糖皮质激素联合眶部放射线治疗 非公认的治疗方法非公认的治疗方法 环孢菌素环孢菌素 免疫球蛋
12、白静点免疫球蛋白静点 生长抑素类似物生长抑素类似物 抗氧化剂抗氧化剂 细胞抑制因子细胞抑制因子 利妥昔单抗利妥昔单抗糖皮质激素治疗原 理免疫抑制作用非特异抗炎作用抑制成纤维细胞分泌GAG，抑制GAG合成干扰T/B 细胞作用减少炎症局部中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞的募集抑制免疫活性细胞、细胞介质释放不同GC给药方法的疗效 方法（时间）病例数 有效病例数（率）口服用药 （195896）212 133（63%）甲强龙冲击（198798）157 121（77%）球后注射 （196687）（25%）有效率:球后注射低于全身用药；口服低于静脉用药糖皮质激素治疗静脉用GC能得到满意效果的比例较高口服与静脉
13、糖皮质激素治疗疗效的比较口服与静脉糖皮质激素治疗疗效的比较N.of patientsMarcocci,JCEM 2001口服与静点糖皮质激素治疗的比较口服与静点糖皮质激素治疗的比较%Kahaly,JCEM 2005糖皮质激素的治疗剂量口服：泼尼松4080mg/d，分次口服，持续24周。然后每24周减量2.510mg。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。糖皮质激素治疗需要持续312个月静脉：甲泼尼龙5001000mg加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日1次，连用3次。总剂量不超过4.56.0g中国甲状腺疾病诊治指南 2006静脉糖皮质激素治疗广泛应用不同研究中GC累积剂量为1-21g醋酸甲强龙大剂量冲
14、击疗法（0.5-1g/日）炎性症状和视神经受累能得到满意疗效 眼外肌受累和突眼没有取得理想疗效重度GO的疗效好于轻度GO，尤治疗前TRAb（+）者 在长期治疗的患者中，出现Cushing面容，糖尿病，忧郁，慢性病的复发，感染，高血压，低钾血症，骨质疏松，体重增加，胃溃疡，多毛，白内障等。严重者发生股骨头坏死、严重肝细胞坏死糖皮质激素治疗副作用使用前签署知情同意书！糖皮质激素治疗小结GC适用于活动期的患者，可改善视神经损伤，阻止适用于活动期的患者，可改善视神经损伤，阻止软组织的炎症反应，改善尚未纤维化的眼外肌的运软组织的炎症反应，改善尚未纤维化的眼外肌的运动功能，但并不能明显改善眼球突出的症状，
15、早期动功能，但并不能明显改善眼球突出的症状，早期治疗效果明显提示疾病预后良好治疗效果明显提示疾病预后良好GC静脉给药效果优于口服；口服用药优于局部用药静脉给药效果优于口服；口服用药优于局部用药GC应用应在医生的严密监控下，利于观察疗效，及应用应在医生的严密监控下，利于观察疗效，及时发现并发症，预防不恰当的停药或减量引起的时发现并发症，预防不恰当的停药或减量引起的GO的复发的复发眶部放射治疗 GO病变程度 有效性 软组织炎性受累 +眼外肌受累：初发 +病程长 +/-视神经受累 +突眼 +/-眶部放疗：1030Gy，有效率：371/624（59%）近期近期5例关于眶放射治疗评价的研究例关于眶放射治
16、疗评价的研究Kahaly Mourits Marquez Gorman Prummel 2000 2000 2001 2001 2004Responders(%)眶放射治疗眶放射治疗GO的长期安全数据资料的长期安全数据资料作者作者患者患者数数随访随访(年年)白内障白内障癌症癌症视网膜病变视网膜病变Marcocci20411(5-25)无增加无增加NoDM+AH:1/7AH:1/31DM:0/11Wakelkamp15711(+3)无增加无增加No确切病变确切病变:5(3 with DM)Robertson423NANA3(2 with AH+边缘边缘 DM)AH:高血压高血压;DM:糖尿病糖尿
17、病眶部放射治疗并发症 并发症 危险性治疗后软组织炎性加重 暂时性，与放疗剂量相关白内障 少见视网膜病变 与大剂量放疗有关 合并糖尿病者危险性增加放疗导致的肿瘤 尚无病例报道开放性试验显示眶部放射治疗的反应率为60%剂量推荐：累积剂量每个眼眶20 Gy 分成10次剂量在2周期间完成，该方法是最常使用的方法。也可以每天2 Gy在20周内完成，有效且易于耐受口服糖皮质激素和眶部放射治疗联合应用比单独使用任一疗法都更有效。但尚缺乏RCT证明联合应用静脉GC和眶部放疗，在改善 软组织肿胀，眼球活动度，视敏度方面，联合治疗比单独糖皮质激素效果更快更好眶部放射治疗剂量Bartalena L，et al.JC
18、EM 1983Marcocci C,et al.J Endocrinol Invest 1991 口服糖皮质激素与眶放射治疗联合疗法比口服糖皮质激素与眶放射治疗联合疗法比单一一种治疗方法更有效单一一种治疗方法更有效眼病指数Bartalena,JCEM 1983;Marcocci,JEI 1991GC组。iv 甲强龙500mg 3d；口服泼尼松0.7mg/kg 4w，每周减5mg至5mg/d，2.5mg/d 1周停药，疗程3月 若CAS4，减量时复发，恢复到起始剂量，每2周减5mg 联合治疗组。GC加放疗：20Gy，疗程2周结论：治疗中重度GO，联合治疗比单用激素有效。在改善 软组织肿胀，眼球活
19、动度，视敏度方面，联合治疗比单独糖皮质激素效果更快更好 Ng CM et al.Hong Kong Med J 2005GO和眶部放射联合治疗中到重度GO的治疗（活动期）甲泼尼龙一个疗程累积剂量不超过8克大剂量GC静脉注射治疗的患者，首先应排除肝功障碍，消化性溃疡史，糖尿病，泌尿系感染，青光眼，并监测副作用长期（3月）口服GC（每日用量5mg泼尼松或等当量其他GC）的患者或静脉使用GC的患者，建议服用双磷酸盐类活动期患者如伴有复视或眼动障碍可考虑眶部放射治疗。低累计剂量10Gy与20Gy相比同样有效，但耐受性更好。不推荐累积剂量20Gy的眶部放疗Bartalena L,et al.Thyroi
20、d 2008,8(3):333-347手术治疗GO的时机和顺序先后顺序：眶减压术、斜视手术、眼睑延长术、眼袋/去皱术眼部美容手术应在GO稳定至少6个月进行前面手术的副作用可能影响后续手术的效果Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347DON的治疗GC和眼眶减压术被证明是对DON有效的方法大剂量的GC可作为DON的一线治疗方案经GC12周治疗后，如果无效果或效果低微，或出现类固醇显著副作用，可以施行眼眶减压术如果有DON或者角膜损伤的患者不能耐受GC治疗，应尽快施行眼眶减压术糖尿病或高血压合并GO糖尿病或高血压不是使用GC或包括眼眶减压术在内的外科手术
21、治疗GO的禁忌证糖尿病视网膜病变或严重高血压是眶部放射治疗的绝对禁忌证无视网膜病变的糖尿病是眶部放射治疗的相对禁忌症，但证据尚不充分 Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347儿童GO治疗和成年人一样，应迅速恢复并维持甲功正常视力未受到威胁，儿童GO应保守治疗考虑对生长的影响，应避免使用GC，除非出现DON眶部放射治疗禁忌使用应避免主动或被动吸烟生长抑素类似物已在个别病例中使用，但其有效性和安全性尚缺乏RCTBartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347 Graves眼病的治疗 轻 度中重度威胁视力局部治疗观察
22、稳定非活动期需要时美容手术所有GO病人 戒烟甲功维持正常眼局部治疗活动期非活动期iv GCs+/-OR手术稳定非活动期iv GCs2周后无效尽快减压仍活动稳定不活动iv GCs+/-OR手术Bartalena L,et al.Thyroid 2008,8(3):333-347治疗治疗GO的新疗法的新疗法靶目标靶目标药物药物T-淋巴细胞淋巴细胞CD3 MAb,CD52 Mab(阿仑珠单抗阿仑珠单抗)CTLA-4 抗原抗原CTLA-4 Ig(阿巴他塞阿巴他塞)Blockade of adipogenesisPPARg 拮抗剂拮抗剂细胞白介素细胞白介素-6anti-IL-6 Ab(MRA)细胞白介素
23、细胞白介素-1IL-1 受体拮抗剂受体拮抗剂(阿那白滞素阿那白滞素)肿瘤细胞坏死因子肿瘤细胞坏死因子-a英夫利昔单抗英夫利昔单抗,阿达木单抗阿达木单抗,依那西普依那西普B-淋巴细胞淋巴细胞CD20 Mab(利妥昔单抗利妥昔单抗)生长抑素受体生长抑素受体生长抑素类似物生长抑素类似物IGF-1 受体受体,TSH 受体受体?生长抑素类似物生长抑素类似物?甲状腺全切甲状腺全切?氧化损伤氧化损伤抗氧化剂抗氧化剂TNF-,IL-1与与anti-cytokines对眶成纤维细胞的影响对眶成纤维细胞的影响Cawood,EJE 2006TNF-,IL-1与与anti-cytokines对脂肪生成的影响对脂肪生成
24、的影响Cawoood,EJE 2006依那西普依那西普(TNF-拮抗剂拮抗剂)治疗治疗GO的初步研究的初步研究Paridaens,EYE 2005 10例轻中度例轻中度GO患者患者 依那西普依那西普25 mg 每周两次，疗程每周两次，疗程12周周 随访随访:18个月个月-2.4(60%)-1.4(24%)平均突眼程度无差异平均突眼程度无差异 60%中度受试患者症状有显著改善中度受试患者症状有显著改善 3例患者例患者GO加重加重利妥昔单抗利妥昔单抗 嵌合体单克隆抗体抗嵌合体单克隆抗体抗CD20抗原抗原(主要在主要在B细胞表面表达细胞表面表达)影响影响:CD20+B细胞减少细胞减少 可能的机制可能
25、的机制:补体依赖的细胞毒性补体依赖的细胞毒性;抗体依赖的细胞毒性抗体依赖的细胞毒性;诱导凋亡诱导凋亡 应用应用:B-cell CD20+非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤,自身免疫性血细胞自身免疫性血细胞减少症减少症,系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮,Wegeners肉芽肿病肉芽肿病,特发性膜特发性膜性肾小球肾炎性肾小球肾炎,风湿性关节炎风湿性关节炎,天疱疮天疱疮,多发性硬化多发性硬化利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗GO:一例开放的非随机试验一例开放的非随机试验突眼突眼用药前用药前用药后用药后CAS用药前用药前用药后用药后TRAb用药前用药前用药后用药后复发复发利妥昔单抗利妥昔单抗(n=7)22.4 20.
26、9*4.7 1.8*19.3 11.5*0/7糖皮质激素糖皮质激素(n=20)22.6 22.1*4.1 2.0*16.3 9.3*2/20P(ANOVA)利妥昔单抗利妥昔单抗vs 糖皮质激素糖皮质激素:*NS,*0.05Salvi,EJE 2007生长抑素受体表达于生长抑素受体表达于GO的的眶成纤维细胞与淋巴细胞眶成纤维细胞与淋巴细胞淋巴细胞淋巴细胞成纤维细胞成纤维细胞Pasquali,2000&2002奥曲肽白细胞共同抗原相关蛋白对临床活动度评分奥曲肽白细胞共同抗原相关蛋白对临床活动度评分(CAS)及其它眼部参数及其它眼部参数Dickinson,JCEM 2004 最近随机对照试验数据不支
27、持现有的生长抑素类似物治疗最近随机对照试验数据不支持现有的生长抑素类似物治疗GO 能够结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物能够结合所有生长抑素类似物受体亚型的生长抑素类似物(例如例如,SOM230)疗效可能会更好疗效可能会更好Bartalena,JCEM 2004生长抑素类似物生长抑素类似物SOM230或奥曲肽或奥曲肽对眶前细胞增生的影响对眶前细胞增生的影响Cozma,Am J Physiol Endocrinol Metab 2007甲状腺全切甲状腺全切 原理原理:去除自身反应去除自身反应T淋巴细胞与相关抗原对淋巴细胞与相关抗原对GO治疗有益治疗有益 缺点缺点:虽然甲状腺切除虽然甲
28、状腺切除GO还可能会继续进展还可能会继续进展 目前研究状态目前研究状态:目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究目前暂缺少前瞻性随机对照试验研究疗法疗法原理原理应用应用早期干预早期干预任何疗法在治疗早期任何疗法在治疗早期GO上均更有效上均更有效于起病于起病12个月内治疗个月内治疗GO不同专业间联合疗法不同专业间联合疗法甲状腺疾病与甲状腺疾病与GO需要需要联合治疗联合治疗甲状腺甲状腺-眼科眼科去除环境危险因素去除环境危险因素吸烟、甲状腺功能低下、吸烟、甲状腺功能低下、放射碘治疗对放射碘治疗对GO均有均有不良影响不良影响-力劝戒烟力劝戒烟-改善甲状腺功能改善甲状腺功能-慎用放射碘治疗慎用放射碘治疗甲状腺全切甲状腺全切去除甲状腺抗原与去除甲状腺抗原与T-淋淋巴细胞对治疗巴细胞对治疗GO有益有益多中心随机临床试验多中心随机临床试验(RCT)免疫调节剂免疫调节剂抑制眶内免疫反应抑制眶内免疫反应-多中心随机临床试验多中心随机临床试验-安全性与费用的考虑安全性与费用的考虑突眼是什么？突眼是什么？
