1、韦格纳肉芽肿1 概 述 韦格纳肉芽肿(Wegeners granulomatosis，WG)是一种坏死性肉芽肿性血管炎，目前病因未明，属自身免疫病；病变累及小动脉、静脉及毛细血管，偶尔累及大动脉；病理以血管壁的坏死性肉芽肿性炎症为特征；主要侵犯上、下呼吸道和肾脏（称三联征）；通常以鼻黏膜和肺组织的局灶性肉芽肿性炎症为开始，继而进展为血管的弥漫性坏死性肉芽肿性炎症。2概 述 临床常表现为鼻和副鼻窦炎、肺病变和进行性肾功能衰竭；还可累及关节、眼、耳和皮肤；亦可侵及心脏及神经系统等；无肾脏受累者被称为局限性WG。3历 史 1931年柏林大学的医学生HeinzKlinger首次报道两例因血管壁的炎症累
2、及全身导致败血症而 死亡的患者。1936年和1939年Friederich Wegener医生分别描述了3例以累及上下呼吸道的坏死性肉芽肿为突出症状症候群的患者。1954年，人们对这一综合征有了初步的认识，此病也因Friederich Wegener医生而得名。4流行病学 男性略多于女性；任何年龄可发病（5-91岁）；40 50 岁高发，平均发病年龄41岁；儿童罕见；国外资料该病发病率为36/10万人，我国发病情况目前尚无统计资料。5病因与发病机制 病因至今未明；目前认为，WG的病因包括遗传易感性和环境因素；遗传易感性：有文献报道，WG可能和 HLA-B50，B55，HLA-DR1以及HLA-
3、DQw7有关；环境因素：有研究认为WG可能和病毒感染以及细菌感染有关，如EB病毒、巨细胞病毒(CMV)及金黄色葡萄球菌；发病机制包括ANCA的作用、T细胞的作用、内皮细胞及抗内皮细胞抗体(AECA)的作用，提示体液免疫和细胞免疫都参与WG的发病。6病理改变 典型的韦格纳肉芽肿病理改变包括：坏死、肉芽肿形成以及血管炎。镜下可见：小动脉、小静脉血管炎、动脉壁或动脉周围或血管(动脉或微动脉)外区有中性粒细胞浸润，在炎性血管的周围伴有细胞浸润形成的肉芽肿。最常侵犯的部位是副鼻窦、鼻咽腔、气管粘膜、肺间质和肾小球。7 临床表现多样性三联征三联征8临床表现 上呼吸道症状 下呼吸道症状 肾脏 其他部位关节、
4、眼、皮肤心脏、神经系统9一般症状 发热；疲劳；抑郁；纳差；体重下降；关节痛；盗汗；尿色改变；最常见10上呼吸道症状 常见(95%)，常为首发症状，不易治疗、易复发 耳:耳痛、中耳炎、听力丧失；鼻:持续地流鼻涕，且不断加重，导致鼻塞和疼痛；伴有鼻粘膜溃疡、结痂、鼻出血、涎中带血；重者鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻；喉:声音嘶哑、呼吸喘鸣（声门下狭窄）口:口腔溃疡（痛或不痛）11鞍 鼻鼻中隔穿孔，鼻骨破坏，出现鞍鼻。12声门下狭窄13口腔出血、溃疡14下呼吸道症状 肺部病变病理特点：坏死性肉芽肿性肺部炎症，偶尔可以是肺泡毛细血管炎。前者导致高密度的结节影，后者则引起弥漫性肺出血；肺部受累时WG的基
5、本特征之一，50%的患者起病时即有肺部表现，80%以上在整个病程中出现肺部病变；胸闷、气短、咳嗽、咯血及胸膜炎是最常见症状；大量肺泡出血较少见，一旦出现，则可发生呼吸困难和呼吸衰竭；肺部影像具有多形、多变、多发、空洞特点；15肺结节 4070%病人出现；多发、双侧；大小不定、直径多在2-4cm；25%大于2cm的结节有空洞，厚壁或薄壁均可；66岁，男性WG示：中心低密度结节影Ananthakrishnan L.WG in the chest:HRCT findings.AJR.2009 Mar;192(3):676-82.16空 洞49岁男性，活动性岁男性，活动性WG37岁女性，岁女性，WG消
6、散时显示薄壁空消散时显示薄壁空洞和小间隔（箭头处）洞和小间隔（箭头处）Ananthakrishnan L.WG in the chest:HRCT findings.AJR.2009 Mar;192(3):676-82.3月后结节空洞化月后结节空洞化17小结节43岁男性、活动WG 箭头（左）：胸膜下磨玻璃影箭头（右）：小叶中心性密度增高影34岁女性、WG服用免疫抑制剂有流感样症状；箭头（arrow）：小叶中心性密度增高影伴支气管壁增厚Ananthakrishnan L.WG in the chest:HRCT findings.AJR.2009 Mar;192(3):676-82.18磨玻璃和
7、实变59岁女性 缺氧 WG支气管周围和外周磨玻璃影63岁女性 WG支气管周围和外周实变影Ananthakrishnan L.WG in the chest:HRCT findings.AJR.2009 Mar;192(3):676-82.19弥漫性肺出血63岁，女性，急诊室岁，女性，急诊室WG，双肺弥漫GGO,小叶间隔增厚、实变Ananthakrishnan L.WG in the chest:HRCT findings.AJR.2009 Mar;192(3):676-82.20晕征和反晕征26岁，女性，活动岁，女性，活动WGA,水平CT显示右上肺空洞结节B,空洞穿过斜裂(箭头)晕征环绕代表出
8、血51岁，男性，活动岁，男性，活动WG，右上肺磨玻璃密度增高结节周围环形实变影（反晕征），可能代表出血周围有机化。左上肺小灶性磨玻璃影Ananthakrishnan L.WG in the chest:HRCT findings.AJR.2009 Mar;192(3):676-82.21气道狭窄Ananthakrishnan L.WG in the chest:HRCT findings.AJR.2009 Mar;192(3):676-82.22肾脏损害 肾脏病变的病理特点：局灶性坏死和不伴免疫球蛋白及补体沉积的新月体形成，亦称为微量免疫复合物的肾小球肾炎，有时与显微镜下多血管炎的肾脏病变不易
9、鉴别。血尿；蛋白尿；红细胞管型（尿相差镜检）；肾小球肾炎，肾病综合征；肾衰竭；23 左上：节段性纤维素样坏死和核碎屑，早期寡免疫沉淀肾小球肾炎 上：细胞新月体 左：无免疫复合物沉积(Jones silver stain;original magnification x400).(x8,000)(Jones silver stain;original magnification x400).24眼部损害 眼受累的比例高达50%以上；可累及眼部的任何结构，表现为眼球突出、视神经及眼肌损伤、结膜炎、角膜溃疡、表层巩膜炎、虹膜炎、视网膜血管炎、视力障碍等；25皮肤粘膜 多数患者有皮肤粘膜损伤；表现为下
10、肢可触及的紫癜、多形红斑、斑疹、瘀点（斑）、丘疹、皮下结节、坏死性溃疡形成以及浅表皮肤糜烂、雷诺现象等；皮肤紫癜最为常见。26神经系统 很少为首发症状，但仍有约1/3的患者在病程中出现神经系统病变。以外周神经病变最常见，多发性单神经炎是主要的病变类型，临床表现为对称性的末梢神经病变。肌电图以及神经传导检查有助于外周神经病变的诊断。27关节病变 在WG中较为常见，约30%的患者有关节病变；全部病程中可有约70%的患者关节受累。多数表现为关节疼痛以及肌痛；1/3的患者可出现对称性、非对称性以及游走性关节炎（可为单关节、寡关节或多关节的肿胀和疼痛）。28其他系统 心脏：心包炎、心肌炎；消化道：腹痛、
11、腹泻、出血；脾脏：坏死、血管炎、肉芽肿形成；泌尿生殖系统：膀胱炎、睾丸炎、附睾炎；29常规检查 血常规：中性粒细胞计数、血小板计数增多，正细胞正色素贫血。ESR和CRP增高；RF阳性、血清免疫球蛋白增高；尿常规：镜下血尿(RBC5/高倍视野)或出现红细胞管型，后者对肾小球肾炎有诊断意义。30特异性抗体检测：抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）c-ANCA：为胞浆型抗体，靶抗原为蛋白酶3（PR3），对活动性韦格纳肉芽肿的诊断有较高敏感性及特异性，其滴度与疾病的活动性相关，是WG的特异性的抗体；p-ANCA：为核周型抗体，其主要靶抗原为髓过氧化物酶(MPO)；31 c-ANCA(PR3-ANCA)对W
12、G具有很高的特异性。32诊断标准鼻或口腔炎症痛性或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻腔分泌物胸片异常胸片示结节、固定浸润病灶或空洞尿沉渣异常镜下血尿（RBC5/高倍视野）或出现红细胞管型病理性肉芽肿性炎性改变动脉壁或动脉周围，或血管（动脉或微动脉）外区有中性粒细胞浸润形成肉芽肿性炎性改变1990年美国风湿病学院(ACR)WG分类标准 符合2条或2条以上时可诊断为WG；诊断的敏感性和特异性分别为88.2%和92.0%。33诊断要点 早期识别至关重要；无症状者可通过血液ANCA检测及鼻窦、胸部CT辅助诊断；病理活检为确诊金标准；因在临床上常被误诊，为了能早期诊断，对有以下情况者应反复进行活组织检查:不明
13、原因的发热伴呼吸道症状；慢性鼻炎及副鼻窦炎，经查有粘膜糜烂或肉芽组织增生；眼、口腔黏膜有溃疡、坏死或肉芽肿；肺内有可变性结节状阴影或空洞；皮肤有紫癜、结节、坏死和溃疡等。34鉴别诊断 显微镜下多血管炎显微镜下多血管炎(MPA)是一种主要累及小血管的系统性坏死性血管炎，可侵犯肾脏、皮肤和肺的小动脉、微动脉、毛细血管和小静脉。常表现为坏死性肾小球肾炎和肺毛细血管炎。累及肾脏是出现蛋白尿、镜下血尿和红细胞管型。相似点：肺、肾损害基本一致，也可有全身损害不同点：上呼吸道损伤少、肺部空洞少、P-ANCA或MPO-ANCA阳性常见35 变应性变应性肉芽肿性血管炎（肉芽肿性血管炎（Churg-Strauss
14、综综合征，合征，CSS）有重度哮喘；肺和肺外脏器有中小动脉、静脉压及坏死性肉芽肿；周围血嗜酸粒细胞增高；相似点：ANCA阳性；不同点：有哮喘，无上呼吸道坏死，E%增高；鉴别诊断36鉴别诊断 淋巴瘤样肉芽肿病淋巴瘤样肉芽肿病：是多形细胞浸润性血管炎和血管中心性坏死性肉芽肿病，浸润细胞为小淋巴细胞、浆细胞、组织细胞及非典型淋巴细胞；相似点：肺多发空洞性结节，也可有全身损害；不同点：主要累及肺、皮肤、神经系统及肾间质，但不侵犯上呼吸道。血管周围多形细胞浸润；37 肺出血肺出血-肾炎综合征肾炎综合征(Goodpasture syndrome)：是以肺出血和急进性肾小球肾炎为特征的综合征，抗肾小球基底膜
15、抗体阳性。由此引致的米慢性肺泡出血及肾小球肾炎综合征，以发热、咳嗽、咯血及肾炎为突出特征，但一般无其他血管炎征象；相似点：累计肺、肾；不同点：其他器官少受累，基底膜抗体阳性；鉴别诊断38鉴别诊断 复发性多软骨炎复发性多软骨炎：是以软骨受累为主要表现，临床表现为也可有鼻塌陷、听力障碍、气管狭窄。相似点：累及上呼吸道；不同点：耳廓受累多件，无鼻窦受累，ANCA阴性活动期抗II型胶原抗体阳性；39治疗方案及原则 治疗分为3期：诱导缓解、维持缓解、控制复发；循证医学显示糖皮质激素加环磷酰胺（CTX）联合治疗有显著疗效，特别是肾脏受累以及具有严重呼吸系统疾病的患者，应作为首选治疗方案。40糖皮质激素 活
16、动期用甲泼尼龙1.01.5mg/kg/d，46周并且缓解后逐渐减量并以小剂量维持；对严重病例如中枢神经系统血管炎、呼吸道病变伴低氧血症如肺泡出血、进行性肾衰竭，可采用冲击疗法，甲泼尼龙1.0g/d，连用3天，第4天改口服泼尼松1.01.5mg/kg/d，然后根据病情逐渐减量；41免疫抑制剂环磷酰胺 应根据病情选择不同方法；通常给予口服CTX1.3mg/kg/d，也可用环磷酰胺200mg qod；对病情平稳的患者可用1mg/kg/d维持；对严重病例给予环磷酰胺按0.51.0g/m2体表面积静脉冲击治疗，每34周1次，同时还可给予环磷酰胺100mg po qd。环磷酰胺是治疗本病的基本药物，可使用
17、1年或数年，撤药后患者能长期缓解；能显著改善患者生存期，但不能完全控制肾脏等器官损害的进展；不良反应包括骨髓抑制、继发感染等。42警 示！在使用免疫抑制剂和激素治疗时，应注意预防卡氏肺囊虫感染所致的肺炎；约6%的WG患者在免疫抑制剂治疗过程中出现卡氏肺囊虫肺炎，并成为WG的死亡原因。43其他免疫抑制剂 硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；环孢素；霉酚酸酯；丙种球蛋白：提供抗独特型抗体作用于T、B细胞。大剂量还具有广谱抗病毒、细菌及中合循环性抗体作用，一般其他药合用，300400mg/kg/d，连用57天。44其他治疗 复方新诺明片：对于病变局限于上呼吸道以及已用泼尼松和环磷酰胺控制病情者，可选用本药进行抗感染治疗（26片/d），有较好疗效，能预防复发，延长生存时间；生物制剂：利妥昔单抗；血浆置换；透析；外科治疗；45预 后 未经治疗的WG病死率可高达90%以上，经激素和免疫抑制剂治疗后，WG的预后明显改善；未经治疗的WG平均生存期为5个月，82%的患者1年内死亡，90%以上的患者2年内死亡；大部分患者通过用药，尤其是皮质激素加环磷酰胺联合治疗和严密随诊，能诱导和维持长期的缓解；影响预后的主要因素是高龄、难以控制的感染和不可逆的肾脏损害。46
