1、第一节第一节 生物转化概述生物转化概述 第二节第二节 相相反应反应 第三节第三节 相相反应反应 第四节第四节 影响生物转化的因素影响生物转化的因素生物转化是指外源化学物在机体内经一系列化生物转化是指外源化学物在机体内经一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程。或称代谢转化。所形成的衍生物即代谢物。或称代谢转化。所形成的衍生物即代谢物。生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。节，是机体维持稳态的主要机制。第一节第一节 生物转化概述生物转化概述 外源化学物生物转化酶所催化的反应外源化
2、学物生物转化酶所催化的反应一般分为两大类，称为一般分为两大类，称为第一阶段反应第一阶段反应（I相反应）和相反应）和第二阶段反应第二阶段反应（相反相反应）。应）。第一阶段反应包括第一阶段反应包括氧化反应、还原反应和水解反应氧化反应、还原反应和水解反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能基团，如这些反应涉及暴露或引入一个功能基团，如-OH、-NH、-SH或或-COOH，通常仅导致水溶性的少量增，通常仅导致水溶性的少量增加。加。第二阶段反应包括第二阶段反应包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽结合甲基化，与谷胱甘肽结合以及以及与氨基酸结合与氨基酸结合。相反应和
3、相反应生物转化生物转化氧化氧化还原还原水解水解结合结合相反应相反应相反应相反应 外源化学物外源化学物排出体外排出体外引入极性基团，引入极性基团，增加分子极性增加分子极性与内源亲水物质结与内源亲水物质结合，增加亲水性合，增加亲水性外源化学物生物转化的结果是改变其毒效学性质；外源化学物生物转化的结果是改变其毒效学性质；其二，便于机体排出体外。其二，便于机体排出体外。大多数情况是生物转化终止了药物的药效作用或大多数情况是生物转化终止了药物的药效作用或降低了外源化学物的毒性，但对有的毒物却可使降低了外源化学物的毒性，但对有的毒物却可使毒性增强，甚至产生致癌、致突变和致畸效应，毒性增强，甚至产生致癌、致
4、突变和致畸效应，又称为又称为代谢活化代谢活化（metabolic activation）或）或生物生物活化活化。一、生物转化的毒理学意义一、生物转化的毒理学意义v对硫磷 对氧磷 毒性更强磺胺类药物 水溶性下降经代谢活化生成的活性代谢产物分类：经代谢活化生成的活性代谢产物分类：生成亲电子剂；生成亲电子剂；有机磷化合物，碘代乙酸和环氧化物等 生成自由基；生成自由基；CH3，Cl，H 生成亲核剂；生成亲核剂；HO、RO、Cl、Br、CN、R3N、H2O、ROH 生成氧化还原剂。生成氧化还原剂。毒物代谢酶对底物的毒物代谢酶对底物的专一性相对较差专一性相对较差，一类或一种，一类或一种酶可代谢几种外源化学
5、物，而且还可代谢内源性化酶可代谢几种外源化学物，而且还可代谢内源性化学物等。学物等。外源化学物可刺激（外源化学物可刺激（诱导诱导）很多生物转化酶类合成。）很多生物转化酶类合成。某些生物转化酶具有多态性，其结构（即氨基酸序某些生物转化酶具有多态性，其结构（即氨基酸序列）和活性不同。列）和活性不同。有些手性外源化学物的生物转化具有立体选择性。有些手性外源化学物的生物转化具有立体选择性。二、毒物代谢酶的基本特性二、毒物代谢酶的基本特性在脊椎动物，在脊椎动物，肝脏肝脏是含外源化学物生物转化酶最是含外源化学物生物转化酶最丰富组织，次之为皮肤、肺脏、鼻粘膜、眼及胃丰富组织，次之为皮肤、肺脏、鼻粘膜、眼及胃
6、肠道。肠道。此外，其他组织如肾脏、肾上腺、胰、脾、心、此外，其他组织如肾脏、肾上腺、胰、脾、心、大脑、睾丸、卵巢、胎盘、血浆、血细胞、血小大脑、睾丸、卵巢、胎盘、血浆、血细胞、血小板、淋巴细胞及大动脉等均有生物转化酶。板、淋巴细胞及大动脉等均有生物转化酶。肠道菌群肠道菌群在某些外源化学物生物转化中起着重要在某些外源化学物生物转化中起着重要的作用。的作用。三、毒物代谢酶的分布三、毒物代谢酶的分布生物转化的主要器官和细胞生物转化的主要器官和细胞转转化能力化能力 器官器官 细细胞胞 强强 肝脏肝脏 肺脏肺脏 实质细实质细胞胞(肝肝细胞细胞)clara细胞、细胞、型上皮细胞型上皮细胞中等中等 肾脏肾脏
7、 小小肠肠 皮肤皮肤 近曲小管细胞近曲小管细胞 黏膜内层细胞黏膜内层细胞 上皮细胞上皮细胞 弱弱 睾丸睾丸 输输精管与支持精管与支持细胞细胞 生物转化的生物转化的相相反应主要包括氧化反应、还原反应和水反应主要包括氧化反应、还原反应和水解反应，各类反应及相应酶的亚细胞分布见表解反应，各类反应及相应酶的亚细胞分布见表第二节第二节 相相反应反应醛脱氢酶醇脱氢酶胺氧化酶氧化反应微粒体混合功能氧化酶非微粒体混合功能氧化酶脂肪族羟化芳香族羟化环氧化反应S-氧化反应O-脱烷基反应S-脱烷基反应N-羟化反应金属脱烷基反应氧化脱卤反应N-脱烷基反应脱硫反应一、氧化反应一、氧化反应1、微粒体混合功能氧化酶（微粒体
8、混合功能氧化酶（MFO）催化的反应）催化的反应 又称又称为细胞色素为细胞色素P-450 酶系单加氧酶酶系单加氧酶v MFOS催化的氧化反应催化的氧化反应 微粒体混合功能氧化酶微粒体混合功能氧化酶MFOS(microsomal mixed function oxidase system)主要存在于肝细胞内质网中主要存在于肝细胞内质网中 特异性低特异性低 可催化几乎所有环境化学物的氧化反应可催化几乎所有环境化学物的氧化反应P-450 催化氧化的总反应催化氧化的总反应底物（RH）+O2+NADPH+H+产物（ROH）+H2O+NADP=特点是需要一个氧分子。在这个过程当中还需要特点是需要一个氧分子。
9、在这个过程当中还需要NADPH提供电子。提供电子。P-450能直接激活氧分子，其能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，又称为原为水，又称为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。细胞色素细胞色素P450v 细胞色素细胞色素P-450 酶系参与的氧化反应酶系参与的氧化反应（l）脂肪族羟化）脂肪族羟化（2）芳香族的羟化；）芳香族的羟化；（3）双键的环氧化作用；）双键的环氧化作用；（4）N-脱烷基反应脱烷基反应（5）O-、S-脱烷基反应脱烷基反应（6）N-羟基化反应羟基化反应（7）烷基金属脱烷基反应）烷基金属脱烷基反应（8）脱硫反应）
10、脱硫反应v 脂肪族化合物侧链（脂肪族化合物侧链（R）通常在末端倒数第一个或）通常在末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，形成羟基。第二个碳原子发生氧化，形成羟基。RCH3 RCH2OHOPOONCH3CH3NCH3CH3PNCH3CH3NCH3CH3OoPOONCH3CH3NCH3CH3PNCH2OHCH3NCH3CH3O八甲磷N-羟甲基八甲磷毒性增加10倍（1）脂肪族羟化）脂肪族羟化大多数芳香族毒物被羟化为酚类。大多数芳香族毒物被羟化为酚类。例如苯可被氧化成苯酚，苯胺可氧化为对氨基酚、例如苯可被氧化成苯酚，苯胺可氧化为对氨基酚、邻氨基酚或羟基苯胺。邻氨基酚或羟基苯胺。（2）芳香族的羟化）芳香
11、族的羟化西维因芳香族羟化芳香族羟化脂肪族羟化脂肪族羟化CH3OCONHOCONHCH2OHOCONHCH3OH4-羟基-1-萘-N-甲基氨基甲酸酯1-萘-N-羟基甲基氨基甲酸酯（3）N-羟化反应（一）氧化反应（一）氧化反应芳香胺、伯胺、仲胺类化合物等外源化合物氨基（芳香胺、伯胺、仲胺类化合物等外源化合物氨基（-NH2）上的一个氢与氧结合的反应。上的一个氢与氧结合的反应。苯胺是重要的化工原料，对血液和神经的毒性强烈；N-羟氨基苯是高铁血红蛋白形成剂致癌物质（4）环氧化）环氧化 外来化合物的外来化合物的2个碳原子与氧原子之间形成桥式结构个碳原子与氧原子之间形成桥式结构黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1（AF
12、B1）和氯乙烯等含双键的芳香族和烯）和氯乙烯等含双键的芳香族和烯烃类毒物氧化时，常常形成环氧化中间产物，环氧化物烃类毒物氧化时，常常形成环氧化中间产物，环氧化物不稳定可重排而成酚类。不稳定可重排而成酚类。如苯环上有卤素取代，或是多环芳烃进行环氧化时，则如苯环上有卤素取代，或是多环芳烃进行环氧化时，则能形成较稳定的环氧化物。其毒性高于母体毒物。能形成较稳定的环氧化物。其毒性高于母体毒物。v脂肪族烯烃：脂肪族烯烃：双键上引入一个氧原子而形成双键上引入一个氧原子而形成1，2-环氧化合物环氧化合物反应反应CCClHHHOCHHOCClH氯 乙 烯环 氧 氯 乙 烯ClCH2CHO环氧化物水解酶水解产物
13、非蛋白巯基GSH、CysRNA、DNA白蛋白S-烷基谷胱甘肽S-烷基半胱氨酸致癌因子致突变因子氯乙醛有毒物质，长期吸入、接触-肝癌急性毒作用皮肤刺激作用 芳香环氧化反应芳香环氧化反应环氧化产物不稳定，羟化。环氧化产物不稳定，羟化。OHOHHOH多环芳烃的生物转化过程多环芳烃的生物转化过程多芳香烃加单氧酶系加氧O 环氧化物（致癌物）水化酶水化谷胱甘肽-S-环氧化物 转移酶GSH非酶促反应 分子重排OH葡糖醛酸或硫酸结合物二氢二醇衍生物OHHOHH谷胱甘肽结合物OHSG（5）杂原子脱烷基反应）杂原子脱烷基反应 N-，O-，S-脱烷基反应脱烷基反应氮、氧和硫原子上连接有烷基的毒物，可以发生脱氮、氧和
14、硫原子上连接有烷基的毒物，可以发生脱烷基反应。烷基反应。胺类化合物氨基胺类化合物氨基N上的烷基被氧化脱去一个上的烷基被氧化脱去一个烷基，形成醛类或酮类。烷基，形成醛类或酮类。这些反应过程是先使烷基氧化为经烷基毒物，后者又分这些反应过程是先使烷基氧化为经烷基毒物，后者又分解产生醛或酮。解产生醛或酮。如：如：二甲基亚硝胺二甲基亚硝胺通过通过P-450的催化作用，进行的催化作用，进行N-脱烷脱烷基反应，进一步产生有亲电子剂基反应，进一步产生有亲电子剂CH3+（碳宾离子），（碳宾离子），可使可使DNA发生烷化作用，致癌和致突变。发生烷化作用，致癌和致突变。N-脱烷基反应O-，S-的脱烷基反应对硝基茴香
15、醚 O-脱烷基反应 S-脱烷基(主要见于一些醚类化学物)R-S-CH3R-S-CH2OH RSH+HCHONNNNCHNNNNCHSCH3SH甲硫醇嘌呤6-巯基硫代嘌呤 卤代烃类化合物可先转化为不稳定的中间代谢卤代烃类化合物可先转化为不稳定的中间代谢产物，即卤代醇类化合物，再脱去卤族元素。产物，即卤代醇类化合物，再脱去卤族元素。农药农药1,1,1-三氯三氯-2,2双乙烷双乙烷(DDT)，可经氧化脱，可经氧化脱卤反应形成卤反应形成1,1-二氯二氯-2,2-双乙烷双乙烷(DDE)和和2,2-双双乙酸乙酸(DDA)。DDE脂肪中蓄积，脂肪中蓄积，DDA尿排出，毒尿排出，毒性远小于性远小于DDT。（6
16、）氧化基团转移）氧化基团转移R-CH2X R-CHOH RCHO+HXDDT DDE DDA氧化脱卤素反应氧化脱硫反应氧化脱硫反应在许多有机磷化合物经常发生在许多有机磷化合物经常发生。（7）S-氧化反应氧化反应硫醚类在氧化过程中生成亚砜与砜类；硫醚类在氧化过程中生成亚砜与砜类；硫醚类化合物，S原子被氧化，形成亚砜、砜 R-S-R R-SO-R R-SO2-R 硫醚亚砜砜C2H5OC2H5OOP OCH2CH2SC2H5S-氧化C2H5OC2H5OOP OCH2CH2SC2H5OC2H5OC2H5OOP OCH2CH2SC2H5OO内吸磷亚砜型内吸磷砜型内吸磷毒性比母体高5-10倍2、非微粒体混
17、合功能氧化酶催化的氧化反应、非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应 肝组织胞液、血浆和线粒体肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原。例如醇脱氢酶、醛脱氢酶、过氧化氢与还原。例如醇脱氢酶、醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。酶、黄嘌呤氧化酶等。肝细胞胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化肝细胞胞液中含有单胺氧化酶和双胺氧化酶，可催化胺类氧化，形成醛类和氨。酶，可催化胺类氧化，形成醛类和氨。主要催化有醇、醛、酮功能基团的外源化学物主要催化有醇、醛、酮功能基团的外源化学物(1)醇脱氢酶：醇脱氢酶：存在于胞液中
18、存在于胞液中 RCH2OH+NAD(P)+RCHO+NAD(P)H2+(2)醛脱氢酶醛脱氢酶：存在于肝细胞线粒体和胞液中：存在于肝细胞线粒体和胞液中：RCHO+NAD(P)+RCOOH+NAD(P)H2+(3)胺氧化酶：胺氧化酶：主要存在于线粒体主要存在于线粒体 单胺氧化酶（单胺氧化酶（monoamine oxidase):RCH2NH2+ORCHO+NH3+H2O 二胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。二胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。3、前列腺素的合成中共氧化反应、前列腺素的合成中共氧化反应例如，肾脏髓质、血小板、血管内皮细胞、胃肠道、例如，肾脏髓质、血小板、血管内皮细胞、胃肠道、脑、肺及尿膀
19、胱上皮细胞含有脑、肺及尿膀胱上皮细胞含有前列腺素前列腺素H合成酶合成酶（PHS），），乳腺上皮细胞的乳过氧化物酶，以及白乳腺上皮细胞的乳过氧化物酶，以及白细胞的髓过氧化物酶。细胞的髓过氧化物酶。PHS具有两个催化活性：一为具有两个催化活性：一为环加氧酶环加氧酶，可将花生四，可将花生四烯的转变成环状内氢过氧化物烯的转变成环状内氢过氧化物PGG2，该过程涉及，该过程涉及2个个氧分子加到花生四烯酸的每个分子上；另一是氧分子加到花生四烯酸的每个分子上；另一是过氧化过氧化物酶物酶，将氢过氧化物转变成相应的醇，将氢过氧化物转变成相应的醇PGH2，它通过外，它通过外源化学物的氧化来完成。源化学物的氧化来完成
20、。二、还原反应二、还原反应硝基和偶氮基，羰基，以及二硫化物、亚砜化硝基和偶氮基，羰基，以及二硫化物、亚砜化合物合物(NO2,NN,CO,等等)偶氮还原和硝基还原是经偶氮还原和硝基还原是经肠道菌群和两种肝脏肠道菌群和两种肝脏酶酶，如细胞色素，如细胞色素P-450和和NADPH醌氧化还原酶醌氧化还原酶（一种胞浆黄素酶，也称为（一种胞浆黄素酶，也称为DT-黄递酶）催化。黄递酶）催化。还原反应发生条件还原反应发生条件 存在局部性还原环境存在局部性还原环境 某些酶可在有氧条件下催化还原反应某些酶可在有氧条件下催化还原反应 氧化还原反应中的可逆反应氧化还原反应中的可逆反应 催化还原反应的酶类主要存在于催化
21、还原反应的酶类主要存在于肝、肾和肺的微粒体和胞液中。肝、肾和肺的微粒体和胞液中。肠道处于厌氧环境，肠道菌丛还原酶催化的还原肠道处于厌氧环境，肠道菌丛还原酶催化的还原反应。反应。1.硝基还原反应硝基还原反应 NADPH和和NADH是供氢体。是供氢体。2.偶氮还原反应偶氮还原反应 R-N=N-R R-NH2+RNH2 脂溶性偶氮化合物：易被肠道吸收，主要脂溶性偶氮化合物：易被肠道吸收，主要在肝微粒体和肠道中还原；在肝微粒体和肠道中还原；非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在肠道中被肠道菌丛还原。肠道中被肠道菌丛还原。醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。醛类和酮类可分
22、别还原成伯醇和仲醇。RCHORCH2OH醛 伯醇R C O R R C H O H R 酮 仲醇C H3C H2O HC H3C H O乙醇 乙醛 醇脱氢酶3.醛和酮的还原醛和酮的还原5.含卤素基团还原反应含卤素基团还原反应 与碳原子结合的卤素被氢原子取代。与碳原子结合的卤素被氢原子取代。例：在例：在NADPH-Cyt P450催化下：催化下：CCl4+NADPH CCl3+HCl CCl3 破坏肝细胞膜脂质结构破坏肝细胞膜脂质结构6亚砜的还原反应亚砜的还原反应二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。C2H5OC2H5OPSSCH2SOClC2H5OC2H5OPSSCH2SCl 三硫磷亚砜 三硫
23、磷三、水解反应三、水解反应有许多毒物，如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物有许多毒物，如酯类、酰胺类和含有酯式键的磷酸盐取代物极易水解，水解后毒性大为降低。极易水解，水解后毒性大为降低。水解反应水解反应不需要消耗代谢能量不需要消耗代谢能量。在。在血浆、肝、肾、肠粘膜、血浆、肝、肾、肠粘膜、肌肉和神组织中有许多水解酶肌肉和神组织中有许多水解酶，微粒体中也存在。酯酶、酰，微粒体中也存在。酯酶、酰胺酶是广泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分别水解酯类和胺酶是广泛存在的水解酶，酯酶和酰胺酶可分别水解酯类和胺类。胺类。水水解解反反应应酯类水解反应酯类水解反应酰胺类水解反应酰胺类水解反应水解脱卤反应水解脱
24、卤反应环氧化物的水化反应环氧化物的水化反应酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺被酰胺酶催酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺，硫酯被分解为羧酸和硫醇。化水解成酸和胺，硫酯被分解为羧酸和硫醇。1、酯类水解反应、酯类水解反应 在酯酶的催化下生成相应的羧酸和醇类在酯酶的催化下生成相应的羧酸和醇类 RCOOR+H2ORCOOH+ROH 是许多有机磷杀虫剂在哺乳动物体内的主要代谢方是许多有机磷杀虫剂在哺乳动物体内的主要代谢方式式 O2NOPOC2H5OC2H5SO2NOHH2O对硫磷二乙基硫代磷酸磷酸酯酶POC2H5OC2H5OHO2、酰胺类水解反应、酰胺类水解反应 通式：通
25、式：R-CO-NH2或或R-CO-NH-R。酰胺酶能特异性地作用于酰胺键，使酰胺类酰胺酶能特异性地作用于酰胺键，使酰胺类化合物发生水解。化合物发生水解。R-CO-NH-R+H2O R-COOH+RNH2 3、水解脱卤反应：、水解脱卤反应：DDT水解脱卤水解脱卤DDE(毒性降低，可继续转化为易排毒性降低，可继续转化为易排泄物泄物)(Cl-C6H4)2CH-CCl3+H2O (Cl-C6H4)2C=CCl2+HCl 人体吸收的人体吸收的DDT，60%可经此途径转化可经此途径转化4、环氧化物的水化反应、环氧化物的水化反应 水化反应：含双键或三键化合物在酶催化下与水分水化反应：含双键或三键化合物在酶催
26、化下与水分子结合。子结合。H2C=CH2 +H2O CH3CH2OH 芳烃类和脂肪族烃类芳烃类和脂肪族烃类 环氧化物环氧化物 二氢二醇化二氢二醇化合物合物O水化反应酶第三节第三节 相反应相反应 又称为结合作用。又称为结合作用。是进入机体的外来化合物在代谢过程当中与某是进入机体的外来化合物在代谢过程当中与某些其他些其他内源性化合物内源性化合物或基团发生的生物合成反或基团发生的生物合成反应。应。特别是外来有机化合物及其含有特别是外来有机化合物及其含有羟基、氨基、羟基、氨基、羰基以及环氧基羰基以及环氧基的代谢产物最易发生。的代谢产物最易发生。外来化合物及其代谢物与体内某些内源性化合外来化合物及其代谢
27、物与体内某些内源性化合物或基团结合所形成的产物称为结合物。物或基团结合所形成的产物称为结合物。第二阶段反应中，毒物原有的功能基团或由第第二阶段反应中，毒物原有的功能基团或由第一阶段反应引入（暴露）的功能基团与内源性一阶段反应引入（暴露）的功能基团与内源性辅因子反应。参加结合反应的必须为辅因子反应。参加结合反应的必须为内源性化内源性化合物，直接由体外输入的物质不能进行。合物，直接由体外输入的物质不能进行。除了甲基化和乙酰化结合反应外，其他第二阶除了甲基化和乙酰化结合反应外，其他第二阶段反应显著增加毒物的水溶性，促进其排泄。段反应显著增加毒物的水溶性，促进其排泄。第二阶段反应可引起代谢活化：第二阶
28、段反应可引起代谢活化：如致癌物如致癌物2-乙酰氨基芴（乙酰氨基芴（2-AAF）和）和2-氨基芴，可以在氨基芴，可以在N-乙酰转移酶和脱乙酰酶催化互相转化，并均可经乙酰转移酶和脱乙酰酶催化互相转化，并均可经P450和和黄素加单氧酶催化形成黄素加单氧酶催化形成N-羟基芳酰胺和羟基芳酰胺和N-羟基芳胺。羟基芳胺。这两种毒物是近致癌物，与硫酸结合、乙酰化和葡糖醛酸这两种毒物是近致癌物，与硫酸结合、乙酰化和葡糖醛酸结合，结合物在酸性结合，结合物在酸性pH尿可水解或由小肠菌丛的尿可水解或由小肠菌丛的P-葡糖葡糖苷酸酶苷酸酶催化水解，生成催化水解，生成N-羟基芳香胺羟基芳香胺，后者可自发性生，后者可自发性生
29、成芳基氮宾离子（亲电子剂），攻击成芳基氮宾离子（亲电子剂），攻击DNA，引起膀胱癌，引起膀胱癌和结肠癌。和结肠癌。结合反应结合反应葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合甲甲基基结结合合氨氨基基酸酸结结合合乙乙酰酰结结合合谷谷胱胱甘甘肽肽结结合合硫硫酸酸结结合合发生结合反应的功能基团的类型发生结合反应的功能基团的类型结合反应结合反应功能基团功能基团葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸-OH,-COOH,-NH2,-SH硫酸硫酸Aromatic-OH,aromatic-NH2,alcohols谷胱甘肽谷胱甘肽Epoxides,organic halides乙酰基乙酰基-NH2,-SO2NH2,hydrazines氨基酸氨基
30、酸Aromatic-NH2,-COOH甲基甲基Aromatic-OH,-NH2,-NH,-SHAromatic，芳香的，芳香的 Epoxide,环氧化物；环氧化物；organic halide,有机卤化物；有机卤化物；hydrazine，肼，肼,联氨联氨葡萄糖醛酸结合是第二阶段反应中最普遍进行葡萄糖醛酸结合是第二阶段反应中最普遍进行的一种，由的一种，由UDP（尿苷二磷酸）（尿苷二磷酸）-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸基转移酶基转移酶催化对毒物的代谢（解毒和活化）具催化对毒物的代谢（解毒和活化）具有重要的作用。有重要的作用。葡萄糖醛酸结合作用主要是在葡萄糖醛酸结合作用主要是在肝微粒体肝微粒体中进行，中进行
31、，此外肾、肠黏膜和皮肤中也可发生。此外肾、肠黏膜和皮肤中也可发生。一、葡萄糖醛酸结合一、葡萄糖醛酸结合v葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶 v催化酶：催化酶：葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶（UDP-glucuronyl transferases,UGT）OH苯酚UDPGAOOHHHOHOHOCOOHHH苯-葡糖醛酸苷H UDP葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应v 外来化合物及其代谢物中的外来化合物及其代谢物中的醇类、酚类或胺类化醇类、酚类或胺类化合物合物可与硫酸结合，形成硫酸
32、酯。可与硫酸结合，形成硫酸酯。内源性硫酸的来源是内源性硫酸的来源是含硫氨基酸的代谢产物含硫氨基酸的代谢产物，但，但必须先经过必须先经过ATP的活化，成为的活化，成为3-磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酰磷酰硫酸（硫酸（PAPS），），再在磺基转移酶的作用下与酚类、再在磺基转移酶的作用下与酚类、醇类或胺类结合为硫酸酯。苯酚与硫酸结合较为醇类或胺类结合为硫酸酯。苯酚与硫酸结合较为常见。常见。二、硫酸结合二、硫酸结合v硫酸供体硫酸供体 3 磷酸腺苷磷酸腺苷5 磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)v催化酶催化酶 硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfate transferase)OHO PAPSOHO3SO PAP雌酮雌酮
33、 雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶转移酶（GST）催化）催化还原性还原性GSH（亲（亲核剂）与含有亲电子核剂）与含有亲电子C、N、S、O的毒物反应，生的毒物反应，生成结合物。成结合物。底物的共同点为：有一定疏水性，含有亲电子原底物的共同点为：有一定疏水性，含有亲电子原子，并可与子，并可与GSH发生非酶反应。发生非酶反应。GSH结合物具有极性和水溶性，可经胆汁排泄，结合物具有极性和水溶性，可经胆汁排泄，并可经体循环转运至肾。在肾内并可经体循环转运至肾。在肾内GSH结合物经一结合物经一系列酶催化反应转变为硫醚氨酸衍生物，由尿排系列酶催化反应转变为硫醚氨酸衍生物，由尿排泄。泄。三、谷胱
34、甘肽结合三、谷胱甘肽结合 乙酰化作用（乙酰化作用（acetylation）涉及酶催化或非）涉及酶催化或非酶催化的从酶催化的从乙酰辅酶乙酰辅酶A将乙酰基转移到含将乙酰基转移到含伯胺、羟基或巯基的毒物。伯胺、羟基或巯基的毒物。四、乙酰化作用四、乙酰化作用NOCNHNH2+CH3COCoANOCNHNHCOCH3+HS-CoA异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶ASO2NH2氨氨苯苯磺磺胺胺H2NSO2NH2乙乙酰酰氨氨苯苯磺磺胺胺HNCH3COSCoAH3COC CoASH羧酸必须首先经酰基辅酶羧酸必须首先经酰基辅酶A合成酶催化，需要合成酶催化，需要ATP和乙酰辅酶和乙
35、酰辅酶A，活化生成酞基辅酶，活化生成酞基辅酶A硫酯，再硫酯，再由由N-乙酰转移酶乙酰转移酶催化与催化与氨基酸氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、如甘氨酸、谷氨酸、牛磺酸的氨基反应，形成酰胺键。牛磺酸的氨基反应，形成酰胺键。五、甘氨酸结合五、甘氨酸结合 内源性底物的甲基化如组胺、氨基酸、蛋内源性底物的甲基化如组胺、氨基酸、蛋白、糖和多胺对细胞的正常调节有重要的白、糖和多胺对细胞的正常调节有重要的意义，仅当毒物符合这些酶的底物要求，意义，仅当毒物符合这些酶的底物要求，甲基化作用才有重要性，甲基化反应不是甲基化作用才有重要性，甲基化反应不是毒物结合的主要方式。毒物结合的主要方式。六、甲基化作用六、甲基化作用 N
36、CONH2甲基转移酶NCONH2CH3 S-腺苷同型半胱氨酸+SAM尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺SAM S-腺苷蛋氨酸在一般情况下，外来化合物的生物转化过程并不在一般情况下，外来化合物的生物转化过程并不只限于一种反应，不同反应可先后进行只限于一种反应，不同反应可先后进行。例如，先进行氧化、还原、水解反应，再进行结例如，先进行氧化、还原、水解反应，再进行结合反应。也可能在某种组织器官中发生一种反应，合反应。也可能在某种组织器官中发生一种反应，再在另一组织器官进行另一种反应。再在另一组织器官进行另一种反应。代谢是化学物毒作用的决定因素。代谢是化学物毒作用的决定因素。很多因素可影响
37、外源化学物生物转很多因素可影响外源化学物生物转化，包括机体的化，包括机体的遗传生理因素和环遗传生理因素和环境因素境因素两大类。两大类。第四节第四节 影响生物转化的因素影响生物转化的因素遗传生理因素遗传生理因素有动物的有动物的物种、性别、年龄物种、性别、年龄等，常体现在等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上。代谢酶的种类、数量和活性的差异上。代谢酶的多态性代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。也是影响毒性反应个体差异的重要因素。各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如及催化过程来干扰
38、外源化学物的生物转化，如代谢酶的代谢酶的诱导和抑制诱导和抑制。另外，其他影响因素还有另外，其他影响因素还有营养状态、疾病营养状态、疾病等。等。一、毒物本身的影响一、毒物本身的影响二、种属和个体差异的影响二、种属和个体差异的影响三、年龄及性别的影响三、年龄及性别的影响四、营养状况的影响四、营养状况的影响1.毒物对代谢酶的抑制作用毒物对代谢酶的抑制作用 参与生物转化的酶系统一般并不具有较参与生物转化的酶系统一般并不具有较高的底物专一性，几种不同的化合物都可作高的底物专一性，几种不同的化合物都可作为同一酶系的底物。为同一酶系的底物。因此，当一种外来化合物在机体内出现因此，当一种外来化合物在机体内出现
39、或数量增多时，可影响某种酶对另一种外来或数量增多时，可影响某种酶对另一种外来化合物的催化作用，即两种化合物出现竞争化合物的催化作用，即两种化合物出现竞争性抑制。性抑制。一、毒物本身的影响一、毒物本身的影响2.毒物对代谢酶的诱导作用毒物对代谢酶的诱导作用 有些外来化合物可使某些代谢过程催化酶系活力增强有些外来化合物可使某些代谢过程催化酶系活力增强或酶的含量增加，此种现象称为或酶的含量增加，此种现象称为酶的诱导酶的诱导。凡具有诱导效。凡具有诱导效应的化合物称为诱导物。应的化合物称为诱导物。诱导的结果可促进其他外来化合物的生物转化过程，诱导的结果可促进其他外来化合物的生物转化过程，使其增强或加速。使
40、其增强或加速。在微粒体混合功能氧化酶诱导过程中，还观察到滑面在微粒体混合功能氧化酶诱导过程中，还观察到滑面内质网增生、酶活力增强以及对其他化合物代谢转化的促内质网增生、酶活力增强以及对其他化合物代谢转化的促进等均与诱导有关。进等均与诱导有关。3.毒物的代谢饱和状态毒物的代谢饱和状态 毒物的剂量或浓度可影响毒物的代谢状况，毒物的剂量或浓度可影响毒物的代谢状况，机体在单位时间内代谢毒物的容量有一定限度，机体在单位时间内代谢毒物的容量有一定限度，当毒物达到一定浓度时，代谢酶催化能力达到当毒物达到一定浓度时，代谢酶催化能力达到饱和饱和代谢饱和，此时，毒物正常的代谢途代谢饱和，此时，毒物正常的代谢途径可
41、能被改变。径可能被改变。毒物的代谢途径，可因剂量的不同产生差异毒物的代谢途径，可因剂量的不同产生差异溴苯：正 常：MFO作用下环氧溴苯70%与GSH结合解毒代谢饱和：GSH(谷胱甘肽)消耗 环氧溴苯积累肝细胞损害代谢饱和时：氯乙烯MFO环氧氯乙烯氯乙醛诱变、致癌氯乙烯醇脱氢酶氯乙醇氯乙醛氯乙酸正常代谢：主要在于体内主要在于体内酶的种类和活力酶的种类和活力1、物种差异物种差异 代谢酶活力不同代谢酶活力不同影响半衰期。影响半衰期。代谢酶种类不同代谢酶种类不同影响生物转化途径。影响生物转化途径。例如苯胺在小鼠体内的生物半减期为例如苯胺在小鼠体内的生物半减期为35min，狗为狗为167min。安替比林
42、在大鼠体内的生物半。安替比林在大鼠体内的生物半减期为减期为140min，人为，人为600min。2、个体差异：酶活力不同。、个体差异：酶活力不同。二、种属和个体差异二、种属和个体差异1、年龄年龄：年龄的增长伴随着代谢酶活动的变化。初生到：年龄的增长伴随着代谢酶活动的变化。初生到成年到老年呈钟形变化。成年到老年呈钟形变化。2、性别性别：性激素决定两性转化的差异。一般而言雄性大：性激素决定两性转化的差异。一般而言雄性大于雌性。于雌性。3、激素激素：除性别影响之外，性激素可使妊娠期间肝微粒：除性别影响之外，性激素可使妊娠期间肝微粒体单加氧酶、甲基转移酶等活性下降，有些酶在妊娠后期体单加氧酶、甲基转移
43、酶等活性下降，有些酶在妊娠后期下降。此外，甲状腺素、胰岛素、肾上腺皮质激素等都可下降。此外，甲状腺素、胰岛素、肾上腺皮质激素等都可影响酶活性。影响酶活性。4、昼夜节律昼夜节律：生理节律、光、季节。与内分泌功能的昼：生理节律、光、季节。与内分泌功能的昼夜节律有关。夜节律有关。三、年龄及性别的影响三、年龄及性别的影响四、营养状况的影响四、营养状况的影响生物体的营养状况也可引起体内代谢水生物体的营养状况也可引起体内代谢水平和酶活性的变化从而改变毒物在体内平和酶活性的变化从而改变毒物在体内吸收、转化和排泄速度，影响动物对毒吸收、转化和排泄速度，影响动物对毒物的毒性反应。物的毒性反应。膳食中如缺乏维生素
44、膳食中如缺乏维生素A、维生素、维生素C、维生素、维生素B1、磷、磷脂等，一般也可以使得化合物毒性改变。脂等，一般也可以使得化合物毒性改变。因维生素因维生素A可影响内质网的结构，使混合功能酶活可影响内质网的结构，使混合功能酶活性受损。维生素性受损。维生素C可参与细胞色素可参与细胞色素P-450的功能过程；的功能过程；维生素维生素B2是黄酶素的辅基；磷脂是生物膜的重要组是黄酶素的辅基；磷脂是生物膜的重要组成部分。成部分。实验动物缺乏营养实验动物缺乏营养主要通过对有机体代谢活力的影响来表现。主要通过对有机体代谢活力的影响来表现。改变某些矿物质的摄入也明显影响代谢情况。改变某些矿物质的摄入也明显影响代谢情况。
