1、有机合成反应及合成路线设计有机合成反应及合成路线设计第五章、醇与羰基化合物的合成反应第五章、醇与羰基化合物的合成反应第六章、有机胺的合成反应第六章、有机胺的合成反应第七章、有机合成设计技巧第七章、有机合成设计技巧(I)(I)第八章、第八章、有机合成设计技巧有机合成设计技巧(II)(II)第九章、第九章、有机合成设计技巧有机合成设计技巧()()第十章、不对称合成简介第十章、不对称合成简介有机合成反应及合成路线设计有机合成反应及合成路线设计第五章、醇与羰基化合物的合成第五章、醇与羰基化合物的合成 醇的工业制备醇的工业制备 醇合成方法醇合成方法(实验室实验室)有机金属试剂有机金属试剂 醛、酮醛、酮的
2、工业制备的工业制备 羰基化合物的合成羰基化合物的合成方法方法 合成路线设计合成路线设计一、醇的工业制备醇是最基本的有机合成原料，其工业制备方法如下：醇是最基本的有机合成原料，其工业制备方法如下：由合成气制甲醇由合成气制甲醇 由生物质制甲醇、乙醇由生物质制甲醇、乙醇 由乙烯水合制乙醇由乙烯水合制乙醇 由羰基合成由羰基合成/氢化氢化制正丙醇制正丙醇 由醇醛缩合由醇醛缩合/氢化制正丁醇、异辛醇氢化制正丁醇、异辛醇 由油脂氢化制高级酯肪醇由油脂氢化制高级酯肪醇 由由-烯烃制高级脂肪醇烯烃制高级脂肪醇二、醇的合成方法 烯烃水合烯烃水合 (2 )烯烃硼氢化烯烃硼氢化/氧化氧化 (1 )卤代烃及磺酸酯的水解
3、卤代烃及磺酸酯的水解 醛、酮的氢化醛、酮的氢化 (LiAlH4,NaBH4,B2H6)羧酸及其衍生物的氢化羧酸及其衍生物的氢化 (LiAlH4)格氏试剂格氏试剂/有机锂试剂法有机锂试剂法 有机锌试剂法有机锌试剂法磺酸脂的水解磺酸脂的水解活性：活性：FsO TsO MsO I Br Cl叔醇磺酸酯难以合成、也不稳定、易生成烯烃叔醇磺酸酯难以合成、也不稳定、易生成烯烃.R2OHR1(CF3SO2)OC5H5NR2OR1SO2CF3R2OHR1C5H5NR2OR1SO2CH3CH3SO2Cl(MsOR)R2OLiR1R2OR1SO2PhCH3(TsOR)H3CSO2Cl+(FsOR)+OHTsClE
4、t3NROTsOH羰基的选择性还原羰基的选择性还原RR(H)OLiAlH4/NaBH4H3O(1)(2)Al(Pr-i)3(1)(2)H3OH2/PtRR(H)OHRR(H)OB2H6(RRCH2O)3BH3ORR(H)OH C CC C对对氢化铝锂稳定氢化铝锂稳定 硼氢化钠只还原醛、酮和酰氯硼氢化钠只还原醛、酮和酰氯 异丙醇铝只还原醛、酮，对硝基稳定异丙醇铝只还原醛、酮，对硝基稳定CHOLiAlH4H3OOHOHO2NONHOCHCl2Al(Pr-i)3H3OOHO2NNHOCHCl2OH1)2)R1R2OMgOMgOR1R2R1R2H2OOHHOR1R2R1R2COOHHOOHCOOMeH
5、OOHLiAlH4H3O1)2)HOOHOHRMgX/RLiCH2O+R1CHOOROHROHROHR1OR1ROHR1R1R2OR2RR1OHOHOR2ROHROR1OR2R1RROHORRMgXORMgRXRROMgXRORORMgXRORO MgXRROHRRRROHHEtMgBrMgBrBrMgNaNa/NH3or NaNH2NaNa/NH3or NaNH2NaMgBr/110oC/200oCROHROHRHORROHROHRROHRRHOOHRROH三、金属有机试剂三、金属有机试剂 格氏试剂与有机锂试剂的制备格氏试剂与有机锂试剂的制备 格氏试剂与有机锂试剂的应用格氏试剂与有机锂试剂的
6、应用 格氏试剂的局限性格氏试剂的局限性 有机锌试剂有机锌试剂 其它金属有机试剂其它金属有机试剂格氏试剂与有机锂试剂的制备格氏试剂与有机锂试剂的制备RX+MgRMgXRX=CH3I、CH3CH2Br、PhBr、CH2CHBr,PhCH2ClRX+LiRLiRX+RLiRLiBrBuLiLiNCBrNCLiBuLiRH+RLiRLiOCH3OCH3LiBuLiether(1)(2)-120 oC-100 oC(3)35 oCMgBr+BrBrMg(CH3O)2SO2BrMgCH3IPPh3/NiBr2LiBrBrLiLiI94%+格氏试剂格氏试剂/有机锂与卤代烃的偶联反应有机锂与卤代烃的偶联反应为
7、什么发能偶联为什么发能偶联?不同电子效应不同电子效应!乙氧基乙炔溴化镁重要的有机试剂乙氧基乙炔溴化镁重要的有机试剂R1OR2BrMgOEtOEtR2R1OHR2R1OHOEtOHR2R1OHOEtOR2R1OHOHR2R1OHCHOR2CHOR1R2R1OEtOOCHO+Hg/H2O H /H2O 位阻较大的酮与位阻较大格氏试剂不能发生加成反应位阻较大的酮与位阻较大格氏试剂不能发生加成反应.带有带有-活泼活泼H的羰基化合物的羰基化合物,活性活性H可能会消耗一分子可能会消耗一分子格格 氏试剂氏试剂.格氏试剂中有格氏试剂中有-活泼活泼H时，也会发生分子内消除副反应时，也会发生分子内消除副反应.格氏
8、试剂的格氏试剂的局限性局限性R1OHR2R3RMgXR2OMgR3R1XH3OR2OHR3R1ORRHMgXR2R1RR2RR1ROMgRH3ORROH+RHOBrMgOHOOLiOHOEtMgBrH3OOOHPhPhOPhPhOPhPhPhOHPhPhMgBrPhLi65%35%75%25%+格氏试剂的格氏试剂的局限性局限性有机锌试剂及其应用有机锌试剂及其应用有机锌试剂与格氏试剂相似，但性质更稳定，可与醛酮加成，有机锌试剂与格氏试剂相似，但性质更稳定，可与醛酮加成，但不与酯反应。但不与酯反应。RMgX/RLi+ZnCl2R2ZnRX+Mg+ZnRX+Zn(Cu)可蒸馏的液体可蒸馏的液体PhH
9、OBrOC2H5OH3OPhOC2H5OHOOBrPhHOZnEt2AlClOROEtBrOZnPhOHOEtRONH2RH3OOEtRORO+1)Zn2)61-64%97%+RCNEtO(CH2)nIOZn(Cu)EtO(CH2)nZnIORClOR(CH2)nOCOOEtRCH=CH-CH2-XRCH=CH-CH2-(CH2)nCOOEtRCH-(CH2)n-COOEtOHRCHOCH2I2+ZnIZnIC CCCCH2IIZnCCCH2Zn-CuOO+CH2I257%RLi+Cu(I)R2CuLi+(CH3)2CuLi96%四、醛酮的工业制备四、醛酮的工业制备 甲醇的空气氧化制甲醛甲醇的
10、空气氧化制甲醛 乙烯氧化制乙醛乙烯氧化制乙醛 异丙苯氧化制苯苯酚丙酮异丙苯氧化制苯苯酚丙酮 环己烷氧化制环己酮环己烷氧化制环己酮CH3OH+O2AgCH2O+H2OH2CCH2+O2CuCl2-PdCl2H2OCH3CHORHCCH2+O2CuCl2-PdCl2H2OROHCCHH3OHgCH3CHOAlCl3O2CCH3CH3O OHHCCH3CH3OOH2H3CCOCH3H3CCOCH3H2OH3CCOCH3OH2OHHOOHH3CCOHCH3OHH2O2CoOHOCu2CrO4O O HOOCCOOHOOOONHOHNO+200 oCPA-66金属有机试剂与酰氯反应金属有机试剂与酰氯反应
11、C6H5Br+CdCl2C6H5CdBrMeCOClPhCOMe83%C6H5Br+CdCl2Ph2CdMeCOClPhCOMe85%2ClCOOEtOCd2+COOEtO73-75%醛、酮、腈、酯、硝基不与有机镉试剂反应醛、酮、腈、酯、硝基不与有机镉试剂反应n-C4H9OOCl(n-C4H9)2CuLin-C4H9OOC4H9-n(n-Bu)2CuLiEther-78 oC82%n-BuLi+Cu(I)2MgBrPhCOClTHFH3OCOPhClOH3On-C6H13MgBrO-78 oC+-30 oC92金属有机试剂与羧酸衍生物反应金属有机试剂与羧酸衍生物反应不稳定的中间体不稳定的中间体
12、RCN+RMgXH3ORCORH3ORCORRNROR+RMgXCOOHH3OOCOOHH3OORLiCO2ROLiOROLiOLiRH3ORRO1)4 eq MeLi2)TMS-Cl3)2 PhLi+RRNMgXRNROMgXRRRORROMgXRRNH五、醛酮的实验室制备方法五、醛酮的实验室制备方法 醇选择性氧化制醛酮醇选择性氧化制醛酮 炔烃催化水合制备酮炔烃催化水合制备酮羧酸衍生物的还原制醛羧酸衍生物的还原制醛 羧酸衍生物与金属有机试剂反应 付氏酰基化及相关反应付氏酰基化及相关反应 芳烃的部分氧化芳烃的部分氧化OHH2Cr2O7OOHCrO3 PyCH2Cl2OOHCrO3 HCl Py
13、CH2Cl2CHO84%95%铬酐的吡啶配合物不氧化铬酐的吡啶配合物不氧化C CC CR1R2(H)OHCr(VI)R1R2(H)O 低价锰可氧化伯醇成醛，不影响低价锰可氧化伯醇成醛，不影响CC DMSO/E+也也可氧化伯醇成醛，不影响可氧化伯醇成醛，不影响CC(二甲基亚砜二甲基亚砜)PhOHMnO2PhCHOCH2OHMnO2CHONHCCH3CH3CH2OHNHCCH3CH3CHOCH2OHClClOODMSOCHOH3CSCH3OH3CSCH3OEHR1HOR2OHSCH3CH3DMSO/Ac2O+60%93%+EMeSMeOXROEEuOR+MeSMeOORMeSMeOORHOR2HR
14、1OHOROR2HR1SMeMe+R1R2OH异丙醇铝异丙醇铝/酮与仲醇的交换反应，制备酮酮与仲醇的交换反应，制备酮OHHR2R1Al(OCHMe2)3OHR2R1Al(OCHMe2)2OR1R2OOHAl(OCMe3)3MeCOMeO+羧酸衍生物的还原制醛羧酸衍生物的还原制醛COClH2/Pd-BaSO4CHONO2、X、COOR 不被还原NCCOClLiAlH(OBu-t)3ArCOLiHClArCHOH3ONO2、CN、COOR 不被还原硫喹啉7481+80%ArNHPhOArNPhOHPCl5ArNPhClSnCl2ArNPhH3OArCHOArCNHClArNHClSnCl2ArNH
15、H3OArCHO付氏酰基化及相关反应付氏酰基化及相关反应RClOAlCl3H3OROCO+HClCuCl,AlCl3CHORClOAlCl3H3ORORCCNaRClOAlCl3H3ORCCCOR+烷基芳烃的部分氧化烷基芳烃的部分氧化MnO2H2SO4/H2OCHOMnO2HgSO4/H2OONBSBrBrCHBr2BrCHO六、合成路线设计六、合成路线设计OHOOPhOOMe ONO2OPhOPhNH2COOHPhPhOHPhOOBrPhOOHPhPhOHPhOPhPhOHNO合成设计的基本方法-“倒推切断法”倒推切断法：倒推切断法：一种分析一种分析(想象想象)方法方法,化学反应的逆过程化学
16、反应的逆过程.为什么用倒推切断法为什么用倒推切断法?一个未见报道的化合物一个未见报道的化合物,只知道化学结构只知道化学结构.目标分子目标分子:打算合成的分子打算合成的分子,通常用通常用TM表示表示.合成子合成子:在切断时所得出的概念分子碎片在切断时所得出的概念分子碎片,常为离子常为离子.合成等价物合成等价物:一种能起合成子作用的试剂一种能起合成子作用的试剂.FGI:FGI:官能团互换官能团互换(Functional Group Interconversion).FGI合成等价物合成等价物合成子合成子PhCO2EtCO2EtPhCO2EtCO2EtPhCO2EtCO2EtPhCO2EtCO2Et
17、Cl+TM目标分子目标分子OOO+OOOTM合成等价物合成等价物合成子合成子NONHOCl+FGIHOBrMgCH2O+FGIHOCHOMgBr+Br利用利用“倒推切断倒推切断”法进行分析法进行分析:BrMgEtherMgBrEtCHO(1)(2)H3OHONaBr/H2SO4BrMgEtherBrMgHOEtCHO(1)(2)H3OHOONa2Cr2O7SOCl2ClONHO合成合成:R1R2COHXR1R2OH+X_醇的合成设计醇的合成设计 切断原则切断原则(1):最佳反应机理最佳反应机理R1R2O生成稳定的离子生成稳定的离子CN CC-R R-(MgBr)MeMeOH+CN_MeMeCO
18、HCNMeMeOH+MeMeO+HMeMeONaCNH+MeMeCNOHPhMeOHC_CHPhMeOHEtPhMeOEt-或Et-LiEt MgBrPhMeOHEtPhMeOPhMeOC_CH-Na液氮CH_C_CHCHPhMeOHC_CHPhMeOOHabO+MeMgIaMgBr+Ob 切断原则切断原则(2):最大步骤简化最大步骤简化 切断原则切断原则(3):最适反应试剂最适反应试剂最佳反应路线最佳反应路线叔醇含有两个相同基团可同时切断PhOHPhOPhPhMgBraOEtOPhMgBr2bOPhPhMgBrcabc最佳最佳试剂简化试剂简化 反应更易反应更易六环中有一个双键可采用六环中有一
19、个双键可采用Diels-Alder反应切断反应切断OOEtCOOEtH负离子等价试剂负离子等价试剂:NaBH4 还原醛酮不还原酯还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键两个试剂均不还原孤立双键RHORHRROH-+CH2OHCOOEtCHOCOOEtaCHObR-XPX3HXRCH ORC O RR O RHRCH=CHRRC O O RRC O Cl(RC O)2ORC O O HR O H醇酯羧 酸烯醚卤 烃醛酮消除反 应或或氧 化 醇衍生物的合成设计醇的衍生物均可转化成醇再切断醇的衍生物均可转化成醇再切断OHPh练习题：用反合成分析法
20、设计下列化合物合成路线练习题：用反合成分析法设计下列化合物合成路线OAcPhPhBrOOOOHOHPhFGICH2OHMg Br+CH2OCHOBr MgPh+B r1.M g,E t2O2.C H2OO HH C l,C r O3C H OP hM g B rO HP h练习一练习一OHPh练习一练习一PhOHMgBrBrPhOHOHPhOHMgBrBrPhOHOAcPhPhOHPhPhFG IPhMgBrHOOEtPhMgBrFG IPhBrFG IPhOHMgBrPhHCH OaCH2CH2OHMgBrPh+bOab练习二练习二Br烯丙基正离子A+OHBOHCOHCH=CH2_+OCHCHHC CH=_1.Na,2.丙酮液氮OHH2_Pd_CBaSO4OHBrHBr练习三练习三MgBrCH2OFGIO+HOHOOOO=CH2O=CH2HHHHCH2O1碱2 碱 CH2OHOHOH2PdCBaSO4HOHOOH+OO练习四练习四OHCH2+OHCH2+CHCH-练习五练习五OOHOOHCOCOOEtOOHCOCOOEtBr
