1、1 药明康德新药开发有限公司药明康德新药开发有限公司药明康德版权所有药明康德版权所有卤代芳烃的合成卤代芳烃的合成经典化学合成反应讲座(?)化学合成部执行主任:马汝建21 1前言前言 芳香卤代烃一直作为一种重要的化学原料及医药中间体被广泛应用。卤素原芳香卤代烃一直作为一种重要的化学原料及医药中间体被广泛应用。卤素原子可有效改变化合物的空间结构，改变化合物的亲水亲油性，从而改变化合子可有效改变化合物的空间结构，改变化合物的亲水亲油性，从而改变化合物的物化性质和生理活性；同时卤代芳香的卤素官能团能有效的转化为其他物的物化性质和生理活性；同时卤代芳香的卤素官能团能有效的转化为其他官能团，如还原（氢化脱
2、除），亲核取代（丁基锂置换），亲核加成（插羰官能团，如还原（氢化脱除），亲核取代（丁基锂置换），亲核加成（插羰反应，反应，Buchwald Buchwald 反应，反应，HeckHeck反应）等等，这些使得芳香卤代烃成为重要的化反应）等等，这些使得芳香卤代烃成为重要的化学中间体，同时也使得芳香卤代化反应成为重要的化学反应。学中间体，同时也使得芳香卤代化反应成为重要的化学反应。芳香卤代化反应的机理主要包括亲电取代（卤素正离子的取代反应），亲核芳香卤代化反应的机理主要包括亲电取代（卤素正离子的取代反应），亲核取代（卤置换反应）等，种类繁多。选择何种卤代化条件往往要考虑芳环的取代（卤置换反应）等，种
3、类繁多。选择何种卤代化条件往往要考虑芳环的活性，以及反应条件对芳香环其它官能团的影响，具体底物及目标产物要考活性，以及反应条件对芳香环其它官能团的影响，具体底物及目标产物要考虑具体的反应条件。这里所述仅供引导和启发作用。虑具体的反应条件。这里所述仅供引导和启发作用。32 2芳烃的卤取代：芳烃的卤取代：芳烃的氢原子被卤素原子的取代反应，属于最常见的芳烃亲电取代，常用的芳烃的氢原子被卤素原子的取代反应，属于最常见的芳烃亲电取代，常用的亲电试剂有：路易士酸催化剂（亲电试剂有：路易士酸催化剂（FeXFeX3 3,AlX,AlX3 3）作用下发生极化的卤素分子）作用下发生极化的卤素分子 (Cl(Cl2
4、2 BrClBrClBrBr2 2 IClIClII2 2),),卤代酰胺类试剂卤代酰胺类试剂 （NCS,NBS,NIS NCS,NBS,NIS 等），次氯酸叔等），次氯酸叔丁酯（丁酯（t-BuOClt-BuOCl）,次溴酸叔丁酯（次溴酸叔丁酯（t-BuOBrt-BuOBr）11，CFCF3 3COOBrCOOBr等等。此类反应等等。此类反应的共同特点是产生卤素阳离子，反应机理如下：的共同特点是产生卤素阳离子，反应机理如下：此类反应属于芳环亲电反应，符合芳环的一般亲电反应定位规则，即助此类反应属于芳环亲电反应，符合芳环的一般亲电反应定位规则，即助电子基团的邻对位。助电子基团使反应容易，吸电子基
5、团使反应困难。电子基团的邻对位。助电子基团使反应容易，吸电子基团使反应困难。反应溶剂以极性溶剂为主，常用稀醋酸，稀盐酸，氯仿或其他卤代烃。反应溶剂以极性溶剂为主，常用稀醋酸，稀盐酸，氯仿或其他卤代烃。其中，稀酸中反应剧烈，氯仿或二氯甲烷中反应温和。其中，稀酸中反应剧烈，氯仿或二氯甲烷中反应温和。42.1 2.1 芳烃的氯取代芳烃的氯取代氯代常见条件有：氯代常见条件有：a:a:在三氯化铁或三氯化铝的存在下，与氯气反应生成氯在三氯化铁或三氯化铝的存在下，与氯气反应生成氯代苯，但此种氯化方法易继续反应生成二氯苯，分离困难，属工业应用为代苯，但此种氯化方法易继续反应生成二氯苯，分离困难，属工业应用为多
6、；多；b:N-b:N-氯代丁二酰亚胺氯代丁二酰亚胺(NCS)(NCS)作为氯化试剂，为相对温和的氯化试剂，作为氯化试剂，为相对温和的氯化试剂，副反应少，试剂易得，使用方便。现在亦发现许多反应条件缓和、选择性副反应少，试剂易得，使用方便。现在亦发现许多反应条件缓和、选择性良好的氯化试剂，如：在三氟过氧乙酸的存在下，四氯化钛可使芳烃氯代。良好的氯化试剂，如：在三氟过氧乙酸的存在下，四氯化钛可使芳烃氯代。它的特点是室温下进行。它的特点是室温下进行。NCH3(COCH3)TiCl4/CF3COO2HNCH3(COCH3)ClN-N-氯代丁二酰亚胺也是芳环氯代的常用试剂氯代丁二酰亚胺也是芳环氯代的常用试
7、剂33，使用方便，选择性好：，使用方便，选择性好：NHNNCSCHCl3,refluxNHNCl52.2 2.2 芳烃的溴取代芳烃的溴取代CH3NO2+Br2CH3BrNO2FeOCH3CH3OCH3CH3NBSCH3CNBr芳烃的溴代常用的方法同于芳烃的溴代，芳烃的溴代常用的方法同于芳烃的溴代，a:a:在铁粉、三氯化铝的存在下，用在铁粉、三氯化铝的存在下，用溴作为溴化剂溴作为溴化剂44；b:N-b:N-溴代丁二酰亚胺溴代丁二酰亚胺(NBS)(NBS)作为溴化试剂作为溴化试剂55。还有些其它还有些其它的常用的溴化试剂，如溴化氢的常用的溴化试剂，如溴化氢-过氧化物过氧化物11，钨酸钠，钨酸钠-溴
8、酸钠溴酸钠-溴化钾溴化钾66等。等。CONMe2OMe48%HBr/t-BUOOHHOAc/H2OCONMe2OMeBr62.3 2.3 芳烃的碘取代芳烃的碘取代单独使用碘素对芳烃进行碘代反应效果不好，这是由于反应中生成的碘单独使用碘素对芳烃进行碘代反应效果不好，这是由于反应中生成的碘化氢具有还原性，可是碘代产物可逆转化为原料芳烃。在反应中加入氧化氢具有还原性，可是碘代产物可逆转化为原料芳烃。在反应中加入氧化剂（硝酸、过氧化氢、过碘酸、醋酸汞化剂（硝酸、过氧化氢、过碘酸、醋酸汞77等）或碱性缓冲剂（如水、等）或碱性缓冲剂（如水、氢氧化钠、碳酸氢钠等），或某些能和氢氧化钠、碳酸氢钠等），或某些能
9、和HIHI形成难溶于水的碘化物的金属形成难溶于水的碘化物的金属氧化物氧化物(如氧化汞、氧化镁等如氧化汞、氧化镁等)来除去反应生成的碘化氢，或者采用强的来除去反应生成的碘化氢，或者采用强的碘化剂（如碘化剂（如ICl,RCOICl,RCO2 2Cl,CFCl,CF3 3COCO2 2I I88）来提高反应重点正离子的浓度，均）来提高反应重点正离子的浓度，均能有效的进行芳烃的碘取代反应。能有效的进行芳烃的碘取代反应。NH2NO2NH2NO2IIICl/AcOH100oC/2h2.4 2.4 芳烃的氟取代：芳烃的氟取代：用氟直接氟化，是十分激烈的反应。一般氟素必须在氩气或氮气稀释下，用氟直接氟化，是十
10、分激烈的反应。一般氟素必须在氩气或氮气稀释下，-7878o oC C通入芳烃的惰性溶剂稀溶液中进行反应。这类反应机理相似于其他卤素分通入芳烃的惰性溶剂稀溶液中进行反应。这类反应机理相似于其他卤素分子的亲电取代反应。此外，也可用子的亲电取代反应。此外，也可用XeF2XeF2或或XeF49XeF49作氟化剂，其可能属自由基作氟化剂，其可能属自由基反应历程。反应历程。73 3 芳环卤代的选择性：芳环卤代的选择性：芳环的卤代反应常是邻对位反应，所以存在着邻位，对位，多取代等多种芳环的卤代反应常是邻对位反应，所以存在着邻位，对位，多取代等多种情况。选择合适的反应条件，使得生成目标产物选择性更高一些是非常
11、重情况。选择合适的反应条件，使得生成目标产物选择性更高一些是非常重要的。特别是对苯酚，苯醚，苯胺的有着强助电子基团的化合物，更要注要的。特别是对苯酚，苯醚，苯胺的有着强助电子基团的化合物，更要注意选择性的控制。意选择性的控制。溴和碘由于自身的空间位阻较大，一般优先反应在对位。溴和碘由于自身的空间位阻较大，一般优先反应在对位。以下为一些有选择性的反应条件，仅供参考：以下为一些有选择性的反应条件，仅供参考：以叔丁胺为溶剂，苯酚进行低温溴代，可合成邻溴苯酚以叔丁胺为溶剂，苯酚进行低温溴代，可合成邻溴苯酚1010。OH+Br2t-C4H9NH2-70 OHBr60%用用(N,N-(N,N-二甲二甲)乙
12、酰胺基三溴化氢做溴化剂可使苯酚的对位优先溴代乙酰胺基三溴化氢做溴化剂可使苯酚的对位优先溴代1111。OH(Me2NCOCH2)2H+Br3-CHCl3,20OHBr8戊二酮锰催化下，苯甲醚与亚氯酸钠在室温下反应，可以良好的收率生成对氯苯戊二酮锰催化下，苯甲醚与亚氯酸钠在室温下反应，可以良好的收率生成对氯苯甲醚。甲醚。OMeMn(acac)2/NaClO2CH2Cl2,25OMeCl钼酸铵催化下，过氧化氢钼酸铵催化下，过氧化氢-溴化钾亦是酚及酚醚溴代的有效试剂，具有选择性好、溴化钾亦是酚及酚醚溴代的有效试剂，具有选择性好、原料低廉、对环境友好等特点原料低廉、对环境友好等特点1313。OMeOMe
13、BrKBr/H2O2(NH4)6Mo7O24.2H2O97%对于苯胺类化合物，为了获得好的选择性，可以将氨基用乙酰基保护后再卤代，对于苯胺类化合物，为了获得好的选择性，可以将氨基用乙酰基保护后再卤代，继而水解：继而水解：NHCOCH3+Br2NHCOCH3BrH3O+NH2Br94.4.有吸电子取代基的芳烃的卤取代有吸电子取代基的芳烃的卤取代具有吸电子取代基芳烃的卤代，优先生成间位卤代产物。由于吸电子取代基具有吸电子取代基芳烃的卤代，优先生成间位卤代产物。由于吸电子取代基降低了芳核的电子云密度，所以反应需要在剧烈条件下进行，采取高温或强降低了芳核的电子云密度，所以反应需要在剧烈条件下进行，采取
14、高温或强亲电催化剂。用亲电催化剂。用1 1当量的三氯化铝与取代芳烃形成络合物，其余的三氯化铝即当量的三氯化铝与取代芳烃形成络合物，其余的三氯化铝即能催化卤代反应。用这一方法可使芳酯、芳酰卤、芳醛酮、芳腈顺利卤代能催化卤代反应。用这一方法可使芳酯、芳酰卤、芳醛酮、芳腈顺利卤代1414。三氟化硼。三氟化硼-溴体系溴化溴体系溴化1515 O2NNO2BF3/Br2Freon-113,1015O2NNO2BrNBSNBS在强质子性溶剂中于室温下亦可使硝基顺利溴代在强质子性溶剂中于室温下亦可使硝基顺利溴代55 。NO2NBS/98%H2SO4CF3COOH,25NO2Br88%选用活性更大的卤化剂，如硝
15、基苯用次氯酸酐（选用活性更大的卤化剂，如硝基苯用次氯酸酐（ClCl2 2O O）做氯化剂，在三氟甲磺酸）做氯化剂，在三氟甲磺酸酐和酐和POClPOCl3 3存在下进行反应存在下进行反应1616：NO2NO2Cl97%Cl2O/(CF3SO2)2OPOCl3/0105.5.芳环中卤素的交换反应芳环中卤素的交换反应有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反应，成为有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换反应，成为FinkelsteinFinkelstein卤素卤素交换反应，在合成上常常利用此反应来制备某些直接用卤化方法难得到的交换反应，在合成上常常利用此反应来制备某些直接用卤化方法难得到的碘代烃或
16、氟代烃。卤素交换反应大多属于碘代烃或氟代烃。卤素交换反应大多属于SN2SN2机理，无机卤化物中的卤素负机理，无机卤化物中的卤素负离子作为亲核试剂，而被交换的卤素原子作为离去基团。常用溶剂有离子作为亲核试剂，而被交换的卤素原子作为离去基团。常用溶剂有DMFDMF、丙酮、四氯化碳、二硫化碳，丁酮等非质子极性溶剂。丙酮、四氯化碳、二硫化碳，丁酮等非质子极性溶剂。NO2NO2ClNaI/DMF80-100,15 minNO2NO2I70%NO2ClNO2FNaF/DMSO72%180 oC11芳卤在芳卤在DMSODMSO或吡啶中，可与卤化亚铜进行卤素交换或吡啶中，可与卤化亚铜进行卤素交换1919。XC
17、uYC6H5NYx=Br Y=Cl 84%I Cl 100%I Br 100%Br I 30%用镍或含结晶水的二溴化镍与锌粉的混合可催化溴用镍或含结晶水的二溴化镍与锌粉的混合可催化溴/碘和氯碘和氯/碘交换反应碘交换反应 2020：MeBr1)KI/Ni/DMF/150,24 h2)3%HClMeI86%126.6.杂环的卤代反应杂环的卤代反应 含多余电子的杂环如吡咯、呋喃、噻吩等的卤代反应甚易，其顺序为：含多余电子的杂环如吡咯、呋喃、噻吩等的卤代反应甚易，其顺序为：吡咯吡咯 呋喃呋喃 噻吩噻吩 苯，且苯，且2 2位较位较3 3位活泼，如无取代基较易生成多取代化合物位活泼，如无取代基较易生成多取
18、代化合物,吡吡咯溴代往往需要在低温下做咯溴代往往需要在低温下做2121,噻吩需要回流噻吩需要回流2222。SSBrNBS,CHCl3reflux92%同样，分子溴在同样，分子溴在DMFDMF中对中对5-5-甲氧基吲哚进行溴化几乎定量地得到甲氧基吲哚进行溴化几乎定量地得到3-3-单溴代产物单溴代产物2323。MeONHBr2/DMFMeONHBr(98%)13对于缺电子的芳香性较强的芳杂环如吡啶来说，其卤代反应相当困难。吡啶在对于缺电子的芳香性较强的芳杂环如吡啶来说，其卤代反应相当困难。吡啶在发烟硫酸中用溴素高温下反应，才能较好收率得到发烟硫酸中用溴素高温下反应，才能较好收率得到3-3-溴吡啶。
19、具有推电子的吡溴吡啶。具有推电子的吡啶化合物的卤代反应相对容易一些，如溴素在醋酸中，啶化合物的卤代反应相对容易一些，如溴素在醋酸中，20-5020-50即可对即可对2-2-氨基氨基吡啶溴化吡啶溴化2424。NBr2/H2SO4/SO3130,7.5 hNBr86%NBr2/AcOH2050 N62-67%NH2BrNH2NNBS/CHCl3refluxNBrNHNH80%147.7.吡啶氧化物法生成卤代吡啶吡啶氧化物法生成卤代吡啶吡啶氧化物在三氯氧磷中加热后形成络合物，继而在环上发生取代反应，再用吡啶氧化物在三氯氧磷中加热后形成络合物，继而在环上发生取代反应，再用水将络合物破坏后，可得到目标产
20、物。含吸电子基团的吡啶化合物易反应，且水将络合物破坏后，可得到目标产物。含吸电子基团的吡啶化合物易反应，且以以2,6-2,6-位优先，但对于不含吸电子基团的吡啶化合物，通常位优先，但对于不含吸电子基团的吡啶化合物，通常4-4-位也有反应。对位也有反应。对于于3-3-位有吸电子基团的化合物，通常在位有吸电子基团的化合物，通常在2-2-位反应。位反应。NPOCl3,PCl5NClOCOOHCOOHFF75%NPOCl3,PCl5NClOHOOCHOOC40%NPOCl3,PCl5NClOOO158.8.多员杂环的卤代反应多员杂环的卤代反应NNNNClClPOCl3PCl570%OHOHNNOHPO
21、Cl3NNCl对于多员杂环，其卤代芳烃通常是通过其羟基化合物氯化得来。对于多员杂环，其卤代芳烃通常是通过其羟基化合物氯化得来。如如 :169.9.羧酸的脱羧卤置换反应羧酸的脱羧卤置换反应羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成比原反应物少一个碳原子的卤代烃，称为烃，称为HunsdrieckerHunsdriecker反应。这类反应属自由基反应，可能中间体酰基次卤酸反应。这类反应属自由基反应，可能中间体酰基次卤酸酐发生均裂，生成酰氧自由基，然后脱羧成烷基自由基，再和卤素自由基反应酐发生均裂，生成酰氧自由基，然后脱羧成烷基自由基，再和卤素自由基反应生成卤化物。生成卤化物。RCO2Ag+X2-AgXROOXROO+XROO-CO2RRX+RX这些反应必须在严格无水无氧条件下进行，否则影响收率，甚至反应失败。改用这些反应必须在严格无水无氧条件下进行，否则影响收率，甚至反应失败。改用羧酸的汞盐或亚汞盐和卤素反应，可以避免制备不稳定的无水银盐。一般可由羧羧酸的汞盐或亚汞盐和卤素反应，可以避免制备不稳定的无水银盐。一般可由羧酸、过量氧化汞和卤素直接反应，在光照下进行的话，收率明显优于银盐方法。酸、过量氧化汞和卤素直接反应，在光照下进行的话，收率明显优于银盐方法。17The End
