1、指导老师：夏敏 高丽萍报告人：马儒政2010.01.22背景介绍合成路线条件优化总结参考文献2 哮喘是世界公认的医学难题，被世界卫生组织列为疾病中四大顽症之一。右图为致病机理。孟鲁司特钠能有效阻抑哮喘前介质与受体的结合，因此可以有效治疗哮喘。并且还有抗炎功效。34Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,Vol.5,No.3,pp.283-288,1995路线一路线一5路线二路线二 WO 95181071a SOCl2,DIEA/CH2Cl2,051b NaCN,催化量NaI,PhCH3/DMF/IpAC,701c MsCl/Et3N KSAc,1d NaO
2、H/PhCH3，回流17hYield 43%在-5时，加入到THF/正丁烷/正己烷的混合液中得二锂盐以备后用62a CeCl3/CH3MgCl,PhCH3/THF,(1 :5 )-55，搅拌1.5h Yield 89%2b PhCH3/THF/DIEA(1 :3 ),MsCl-25,5hYield 81%L为MS73a -5，8.5h AcOEt/NaCl FCCIV冲洗Yield 79%ee%99.8%3b(C6H11)2NHYield 98%在此盐中加入1：1的甲苯和水混合液，再加入醋酸，搅拌，静置分层后有机相用NaOH/乙醇过滤，并用甲苯冲洗，再用乙腈冲洗，吸滤得产品孟鲁司特钠。8条件优
3、化条件优化孟鲁司特钠制备过程中最易产生的副产物有以下三种：对光不稳定,在光照条件下双键会由顺式转变为反式。对热不稳定，三级醇遇热很有可能会发生消去反应得烯，可能是因为共轭产物稳定的缘故。边链的硫易被空气中的氧氧化为亚硫酰基。有以上可知，在合成时要求的条件比较苛刻，加之路线单一，因此对于条件的优化就成为合成过程中的关键。Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 48(2008)708-7159 硫醇边链的选择R1 ，R2 均选甲基 L为甲磺酰基 更正 OHa MsCl,Pyb AcSH,DMSO/Et3Nc MeMgCl,PhMed Me
4、ONa/DMF BrCOORe NaOH,THF/MeOHf NaOH/EtOH,PhMe CN 1420111310US 20090182148Yield 83.3%Purity(HPLC)98.7%Yield 90%Purity(HPLC)99.2%甲基吗啉11 与孟鲁司特酸成盐化合物的选择WO 200900686112US 20090111849Yield 94%;melting point 115.74 ;start of crystallization 30minRu(CH2)nNClTsPhPhNClOCOORNClCOOROHTHF13 其他改进US 20090270628 ee
5、 97.23%Purity(HPLC)96.8%14POPhClOPhONN a,WO 2008072872对光、热、氧都不稳定，因此合成条件相对较为苛刻。合成路线相对单一，因此对于反应条件的改进很关键。从硫醇边链的设计，孟鲁斯特醇或者酯与硫醇边链的链接，部分反应的催化剂三个方面改进。发展更为优越的催化剂，以使反应更易于操作；设计合适的衍生物或者配合物以使反应条件得到简化。1516参考文献1Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 45(2007)4654712 武玉清,张洪泉.白三烯受体拮抗剂孟鲁斯特的研究进展J.国外医学(药学分册),2003,30(5):284287.3 董琳.白三烯受体拮抗剂的作用机制及临床应用的研究进展J.中华儿科杂志,2005,43(4):266268.谢谢！17谢谢观看！2020
