1、2020年肺癌靶向治疗研究报告目录目录1.恶性恶性肿肿瘤瘤死死亡率亡率高高企，企，肺肺癌居癌居首首 .92.肺癌肺癌的的病病理理学诊学诊断断与疾与疾病病分分期期 .102.1 组织分型.102.2 疾病分期.102.3 分子分型.123.分子分子生生物物学学时代时代来来临，临，肺肺癌精准癌精准疗疗法各法各显显神神通通 .133.1 驱动基因指导下的靶向治疗.133.1.1 EGFR.133.1.2 ALK.183.1.3 ROS1.273.1.4 Met.323.1.5 RET.353.1.6 BRAF .383.1.7 HER2 .403.1.8 NTRK.423.1.9 KRAS .463
2、.2 抗血管生成药物治疗.47图图表目录表目录图图 1：居民：居民疾疾病死病死亡亡率恶率恶性性肿瘤排肿瘤排第一第一 .9图图 2：中国：中国恶恶性肿性肿瘤瘤死亡死亡与与发病前发病前十位十位 .9图图 3：肺癌：肺癌病病理学理学分型分型 .10图图 4：肺癌：肺癌死死亡率亡率近近 20 年年快速下快速下降降 .11图图 5：中：中国国 NSCLC 患者患者的的驱动基驱动基因因突突变变.12图图 6：EGFR 突变的结突变的结构和构和频频率率 .13图图 7：第一：第一、二、二、三代三代 EGFR 抑制抑制剂剂 .14图图 8：应：应用用 EGFR 抑制抑制剂剂后的耐后的耐药药突变突变机制机制 .
3、15图图 9：第一：第一、二、二、三代三代 EGFR 抑制剂抑制剂一一线治线治疗疗的临的临床床试验及试验及疗效疗效 .16图图 10：NSCLC 中中 EGFR-TKIS 耐药的信号耐药的信号传传导途导途径径.17图图 11：EGFR 突变突变的的 NSCLC 患者治疗策患者治疗策略略.17图图 12：EML4 与与 ALK 的基的基因融因融合合.18图图 13：ALK 突突变频变频率率.19图图 14：PROFILE 1014 显示显示 CRIZOTINIB 给给 ALK 阳性患阳性患者者带来带来临临床获床获益益.20图图 15：ASCEND-4 显显示示 CERITINIB 在在 ALK
4、阳性阳性患患者有较者有较好好的治的治疗疗效效果果.21图图 16：ALEX 显示一显示一线治疗线治疗 ALECTINIB 相相比比 CRIZOTINIB 显著延长患显著延长患者的者的 PFS.22图图 17：ALTA-1L 显示一显示一线线治治疗疗 BRIGATINIB 较较 CRIZOTINIB 有明显优有明显优势势.22图图 18：ALTA 显示二显示二线治疗线治疗 BRIGATINIB 治治疗疗 CRIZOTINIB 耐药患者效耐药患者效果最果最好好.23图图 19：ENSARTINIB 针针对对 ALK 阳性阳性的的 NSCLC 患者临床数患者临床数据据.24图图 20：LORLATI
5、NIB 用用于于 ALK+NSCLC 的的 1/2 期研期研究究.25图图 21：三：三代代 ALK-TKI 结构结构式式.26图图 22：ALK 融融合合的的 NSCLC 患者治患者治疗疗策策略略 .27图图 23：ROS1 融融合合蛋白蛋白活活化下游化下游信信号通号通路路的途的途径径 .28图图 24：NCT01945021 显显示示 CRIZOTINIB 使使 ROS1 阳性患者阳性患者临临床获床获益益.29图图 25：LORLATINIB 在在经经 NSCLC 的的 CRIZOTINIB 治治疗疗后仍后仍给给患者患者带带来临来临床床获益（获益（下图下图 A 为为未未接接受受 TKI 治
6、治 疗患者疗患者，B 为为接受接受过过 CRIZOTINIB 治疗患者治疗患者）.30图图 26：NSCLC 中中 ALK 和和 ROS1 抑制剂抑制剂耐耐药下药下的的信信号号传导路传导路径径 .32图图 27：MET 通通路路及致及致癌机制癌机制 .33图图 28：KIF5B-RET 融合融合基基因因.36图图 29：各：各类类多激多激酶酶抑制抑制剂剂的治疗的治疗效果效果 .36 图图 30：LOXO292 治疗治疗 RET 融合融合的的 NSCLC 患者的患者的最最新临床新临床数数据据.38 图图 31：BRAF 致致癌癌机制机制及及 BRAF 抑制抑制剂剂.39图图 32：靶：靶向向治疗
7、治疗在在 BRAF 突变突变的的 NSCLC 患者中的患者中的临临床效床效果果.40图图 33：HER2 信号信号通通路路.41图图 34：NTRK 致致癌癌机机制制.42图图 35：NTRK 基基因因融合融合与与相关肿相关肿瘤瘤的联的联系系.43 图图 36：LAROTRECTINIB 针针对对 NTRK1,2,3 基因基因融合融合的多种的多种癌癌症有症有效效 .44 图图 37：ENTRECTINIB 临临床试验床试验数据数据 .45图图 38：第：第二代二代 NTRK 抑抑制剂制剂 LOXO-195 可抑可抑制制部部分分 NTRK 耐药突变耐药突变.46图图 39：KRAS 致癌机致癌机
8、理理.47表表 1：肺：肺癌癌 TNM 分分期期及及相相应治疗应治疗方方案案.10表表 2：三：三代代 EGFR-TKI 相相关信关信息息.16表表 3：ALK 抑抑制制剂一剂一、二、二线治线治疗疗 NSCLC 临床数据临床数据对比对比 .20表表 4：三：三代代 ALK-TKI 相关信相关信息息.26表表 5：不：不同同 ROS1 抑抑制剂制剂（未未经经 TKI 治疗）治疗）的的临床临床试试验数据验数据对对比比.31表表 6：C-MET 通路通路异异常常激激活类活类型型.34表表 7：针：针对对 C-MET 通路通路小小分子抑分子抑制制剂剂.35表表 8：国内：国内批批准的准的抗抗血管血管生
9、生成药成药物物 .481.恶性肿瘤死恶性肿瘤死亡亡率高企，肺癌率高企，肺癌居首居首根据最新卫生统计年鉴统计 2018 年城市居民主要疾病死亡率及构成，恶性肿瘤死亡率达 163.18/10 万，占居民全部死因的 25.98%，恶性肿瘤已经成为威胁国人健康的第一大疾病。图 1：居民疾病死亡率恶性肿瘤排第一2019 年 1 月，国家癌症中心发布最新一期 2015 年的全国癌症统计数据，显示中国常见的恶性肿瘤为肺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和女性乳腺癌等，前 10 位发病约占全部恶性肿瘤新发病例的 76.70%。肺癌、肝 癌、胃癌、食管癌和结直肠癌等是主要的肿瘤死因，前 10 位死亡约占全部恶性肿瘤死亡病
10、例的 83.00%。肺肺 癌不论发病率还是癌不论发病率还是死死亡亡率率都居首位都居首位，2015 年我国新发肺癌病例约为 78.7 万例，发病率为 57.26/10 万，因肺 癌死亡人数约 63.1 万例，死亡率为 45.87/10 万。图 2：中国恶性肿瘤死亡与发病前十位2.肺癌的病理肺癌的病理学学诊断诊断与与疾病分期疾病分期2.1 组组织织分型分型根据组织形态学肺癌初步分为两种类型：小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），非小细胞 肺癌约占 80%-85%，非小细胞肺癌需进一步明确鳞癌、腺癌、大细胞癌及腺鳞癌等等，其中腺癌和鳞癌约 占到全部原发性肺癌的 80%左右。图 3：肺癌
11、病理学分型2.2 疾疾病病分分期期TNM 分期是医生治疗肺癌的常用分期方法，T 主要用来描述肿瘤的直径大小，分为 T0T4 期，N 描述 癌细胞是否扩散到淋巴结，分为 N0-N3 期，M 代表着癌细胞是否扩散，已经扩散的部位，分为 M1a，M1b，M1c。不同分期的肺癌患者对应不同的治疗方案。表 1：肺癌 TNM 分期及相应治疗方案分期分期 TNM TNM 适宜手术适宜手术 不适宜手术不适宜手术 IA IA T1a 或 BN0M0 手术治疗 放疗 IB IB T2aN0M0 IIA IIA T2bN0M0、T2aN1M0 手术治疗 放疗/放化疗联合 IIB IIB T1a 或 BN1M0、T2
12、bN1M0、T3N0M0 手术治疗/含铂双药辅助化疗 IIIA IIIA T3N1M0、T1a 或 BN2M0、T2a 或bN2M0、T4N0M0、T4N1M0 手术+辅助化疗/新辅助 放化疗/根治性放化疗，或辅助靶向治疗 放疗/放疗+化疗/靶向 治疗 IIIB IIIB T2N3M0、T1N3M0、T3N2M0、T4N2M0 IIIC IIIC T3N3M0、T4N3M0 IVA IVA 任何 T、任何 N、M1a、M1b 靶向治疗/化疗/免疫治疗 IVB IVB 任何 T、任何 N,M1c 对于早期肺癌患者，通过手术切除患者肺部肿瘤能够有效缓解患者的病情，治愈率较高，但是往往很多患者确诊时
13、癌症已进入晚期阶段，肿瘤开始向全身扩散，这时已经不太适合手术切除，而传统的放疗化 疗对人体损伤极大，且晚期肺癌患者放化疗后预后较差，5 年生存率在 15%-16%。而随着靶向治疗和免疫 治疗的出现，给晚期肺癌患者带来新的希望。可以看出近 20 年来，随着靶向治疗等新的治疗方案的出现，肺癌患者的死亡率有着明显的下降。特别是免疫疗法的诞生，给癌症治疗带来革命性的变革，未来临床医 生的肿瘤治疗也有了更多的选择。图 4：肺癌死亡率近 20 年快速下降2.3 分分子子分分型型随着靶向治疗及免疫治疗的出现，癌症诊疗进入全新时期，肿肿瘤瘤的的病病理学理学分分型也型也从从之之前前的的组组织织学学分分型型 进展
14、到分子分型进展到分子分型。20 年前，科学家发现很多 NSCLC 中的 EFGR 基因经常发生突变，EGFR 的激活性突变会 导致不受控制的细胞增殖，随着第一代 EGFR 抑制剂 gefitinib、erlotinib 以及 icotinib 的出现，肺癌治疗正式 进入靶向治疗时代。后来科学家逐渐发现一些由突变、易位或扩增而活化的新的驱动基因，这些基因突变 发生在编码对细胞生长、增殖和生存发挥重要作用的受体或胞内蛋白基因，驱动肿瘤的生长。根据吴一龙 教授的研究，中国肺癌患中国肺癌患者者的主要驱动基因有的主要驱动基因有 EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、BRAF 和和 KRA
15、S，与 NCCN 比较相似。但在突变频率上存在显突变频率上存在显著著差异差异，中国患者 EGFR 突变率约为 30%，白人患者仅为 15%；中国肺癌患者 KRAS 突变率约为 5%10%，白人患者则为 30%，其他突变频率较低的基因没有明显差异。图 5：中国 NSCLC 患者的驱动基因突变根据 NCCN 和 CSCO 等指南推荐，目前肺癌靶向用药相关基因主要有 8 个：EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF 和 RET，19 年 NCCN 新增 NTRK 基因融合。上述靶点主要针对非小细胞肺癌，小细胞肺癌是一种非常小细胞肺癌是一种非常难难治的亚型治的亚型，暂无专门的暂
16、无专门的靶靶向药可用向药可用，而近几年 PD-1 的上市则为小细胞肺癌患者带 来曙光。3.分子生物学分子生物学时时代来代来临临，肺癌，肺癌精精准疗法各显神准疗法各显神通通3.1 驱动驱动基基因因指导指导下下的的靶靶向向治治疗疗3.1.1 EGFR表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因是非小细胞非小细胞肺肺癌中最常见的驱动癌中最常见的驱动基基因因 之一之一，中国等亚中国等亚洲洲国家国家 EGFR 突变概率达到突变概率达到接接近近 30%，腺癌更高达腺癌更高达 60%左右左右。EGFR 是一种跨膜受体酪氨 酸激酶，通过与配体 EGF 家族
17、成员之一结合而被激活。EGFR 激活性突变导致酪氨酸激酶结构性激活，下 游通路磷酸化，最终导致不受控制的细胞增殖。EGFR 的的 21 号外显子发生的号外显子发生的 L858R 点突变和点突变和 19 号外号外显显子子 的缺失突变是是肺的缺失突变是是肺腺腺癌癌中中最常见的突变最常见的突变，出出现现于约于约 90%的患者中的患者中，其余属于罕见突变，包括 18 号外显子上 的 G719X、E709X、Del18，19 号外显子上的 Ins19，20 号外显子上的 Ins20、S7681，21 号外显子上的 L861Q 等。图 6：EGFR 突变的结构和频率由于 EGFR 在 NSCLC 中过表达
18、，而且其表达水平与恶性预后相关，因此 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）被开发用于针对 NSCLC 的靶向药物。Gefitinib 是首个被是首个被 FDA 批准用于批准用于 晚期晚期 NSCLC 的分子靶向药的分子靶向药物物，在一项被称为 IPASS 的研究中心，gefitinib 在晚期 EGFR 突变阳性的肺腺癌 患者的一线治疗中明显优于标准的双重化疗，可以说 IPASS 研究开启了肺癌靶向治疗的大研究开启了肺癌靶向治疗的大门门，无疑是里程 碑式的研究。紧随其后的 erlotinib、icotinib 相继上市，这类药物的出现使 EG
19、FR 突变型肺癌的总生存期有 效延长。图 7：第一、二、三代 EGFR 抑制剂尽管第一代 EGFR 靶向药物显示出优越的疗效，耐药的出现仍不可避免，绝大部分患者在 EGFR-TKI治疗 6-12 个月后即出现疾病进展。目前有证据显示耐药的机制有以下几个方面：EGFR 二次突变；Met 基 因扩增；HER2 基因扩增；旁路激活等等，其中 T790M 突变是突变是 EGFR-TKI 获获得得性耐药最常见的机制性耐药最常见的机制，T790M是 EGFR20 外显子激酶结构域 790 位的点突变，其中苏氨酸被甲硫氨酸取代，随后激活下游信号传导途径，增强了 ATP 与 EGFR-TKI 结合域的亲和力，
20、最终降低了任何与 ATP 竞争性抑制的功效。图 8：应用 EGFR 抑制剂后的耐药突变机制由此逐步开发出第二、三代 EGFR 抑制剂，第二代 EGFR 抑制剂主要有 afatinib、dacomitinib，第二代期望通过不可逆共价结合方式，推迟耐药性的出现，但是并未解决 T790M 耐药突变的问题。应用 EGFR-TKI治疗的肺癌患者出现获得性耐药的患者中 50%可检测到 T790M 突变。第三代抑制剂的代表是第三代抑制剂的代表是 osimertinib，该药物是目前临床该药物是目前临床上上最最成成熟的药物熟的药物，于 2015 年被 FDA 批准用于 EGFR T790M 突变阳性的晚期非
21、小细胞肺 癌患者，它对 EGFR 突变（包括 18,19,21 突变）和 T790M 耐药突变都有更好的效果，2018 年 FDA 批准其 用于治疗初始的具有 EGFR 19 号外显子缺失突变或 L858R 突变的 NSCLC 患者。在在 NCCN2019 指南指南更更新，新，已将已将 osimertinib 列为列为 EGFR 突变晚期突变晚期 NSCLC 一一线线治疗的首选推荐治疗的首选推荐。图 9：第一、二、三代 EGFR 抑制剂一线治疗的临床试验及疗效表 2：三代 EGFR-TKI 相关信息 通用名通用名 英文名英文名 商品名商品名 公司公司 美国美国 上市上市 中国中国 上市上市 2
22、0182018 年销售额年销售额 第一代第一代 EGFR-TKI EGFR-TKI 吉非替尼 gefinitib 易瑞沙 阿斯利康 2003 2004 5.18 亿美元 厄洛替尼 erlotinib 特罗凯 罗氏 2004 2006 5.38 亿美元 埃克替尼 icotinib 凯美纳 浙江贝达 2011 12.08 亿人民币 第二代第二代 EGFR-TKI EGFR-TKI 阿法替尼 afatinib 吉泰瑞 勃林格殷格翰 2013 2017 达克替尼 dacomitinib 多泽润 辉瑞 2018 2019 第三代第三代EGFR-TKI EGFR-TKI 奥希替尼 osimertinib
23、泰瑞沙 阿斯利康 2015 2017 18.6 亿美元 Osimertinib 解决了一二代 EGFR T790M 的耐药问题，但 osimertinib 使用一段时间后，仍有较大概率出现耐药突变，主要是 EGFR-C797S 突变，该突变发生比例约占 20%，因此第四代 EGFR-TKI 已成为目前药 企研发的焦点。目前强生处于临床前阶段的第四代抑制剂 JBJ-04-125-02 可以针对 C797S 反式突变，其在体 内体外试验均可抑制 EGFR L858R/T790M/C797S 信号传导。另外还有正大天晴的 TQB3804 在中国即将率先步入 1 期临床，它不仅能克服第三代抑制剂耐药产
24、生的突变，也能抑制 EGFR 野生突变和 T790M 突变。图 10：NSCLC 中 EGFR-TKIs 耐药的信号传导途径总体来看，目前对于 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者，一线治疗已有多种 TKI 药物可选，且都表现出较好的效果。考虑到患者的安全性和经济等因素，目前 EGFR 突变的患者临床最常用的还是 TKI 单药治疗，不过为了进一步提高耐药患者的长期生存获益，很多临床试验也都在探索 EGFR-TKI 与化疗、抗血管生成 治疗、其他靶向药物治疗以及免疫治疗等联合治疗策略。图 11：EGFR 突变的 NSCLC 患者治疗策略3.1.2 ALK棘皮动物微管结合蛋白 4-间变淋巴瘤激酶
25、（echinodern microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK）融合基因是继 EGFR 基因突变后，于 2007 年新发现的驱动基因。ALK 融合 蛋白可激活关键致癌信号通路，导致肿瘤细胞恶性增殖。ALK 在在 NSCLC 中的突变率只有中的突变率只有 3.3%-6.1%，多多 见于年轻见于年轻、不吸烟不吸烟或或少少量量吸烟吸烟、腺癌患者腺癌患者中中，多多数数情况下与情况下与 EGFR 和和 KRAS 突变互斥突变互斥，如果排如果排除除了了 EGFR 突变，腺癌的突变，腺癌的 ALK 融
26、合发生了高达融合发生了高达 16.8%。EML4 和 ALK 基因都位于 2 号染色体，相隔约 12.8MB 的距 离，EML4 基因的 5端与 ALK 基因的 3端发生同臂染色体倒置而形成具有致瘤活性的 EML4-ALK 融合基 因，并编码生成携有 EML4 氨基端和 ALK 胞内酪氨酸激酶的融合蛋白。在在 NSCLC 中中 EML4-ALK 是是 ALK 融合基因中最为常融合基因中最为常见见的的融融合类型合类型，其本身也有多种融合变异体，最常见的是 V1 和 V3a/b，两者突变率分别 在 43%和 40%。除 EML4 外，KIF5B、TFG、HIP1 等 20 余种基因也可以 ALK
27、基因融合。图 12：EML4 与 ALK 的基因融合图 13：ALK 突变频率ALK 融合基因抑制剂由于耐药性较少，患者整体治疗效果好，因此也被称为 NSCLC 中的钻石突变中的钻石突变。Crizotinib 是首个被开发是首个被开发的的小分子小分子 ALK 激酶抑制激酶抑制剂剂，在 PROFILE 1014 研究中，ALK 阳性 NSCLC 患者接 受 crizotinib 作为一线治疗，相比接受培美曲塞联合铂类化疗，ORR 显著提高（74%vs45%），PFS 有所延长（10.9 月 vs7.0 月）。在 17 年 ESMO 更新了 PROFILE 1014 更新了 OS 数据，化疗组中位
28、 OS 达到 4 年，而crizotinib 的 OS 还未达到，可见 crizotinib 给 ALK 阳性患者带来明显的长期生存获益。Crizotinib 作作为为第一第一 代代 ALK 抑制抑制剂剂已成为已成为 ALK 融合基因阳性晚期融合基因阳性晚期 NSCLC 的一线标准的一线标准治治疗药疗药物物。图 14：PROFILE 1014 显示 crizotinib 给 ALK 阳性患者带来临床获益第二代第二代 ALK 抑制剂抑制剂Crizotinib 在使用 1 年左右大约一半患者会出现耐药或者脑转移，耐药主要原因有：ALK 本身的继发性突变，比如 L1196M、G1269A、C1156
29、Y、C1156Y 等点突变；旁路激活，例如 KRAS 突变，MET 扩增及PIK3CA 突变等等。在使用 crizotinib 耐药后，会使用其它 TKI 例如 ceritinib、alectinib 和 brigatinib 作为二 线治疗，不同的抑制剂疗效存在差异，根据目前现有临床数据，总体比较总体比较来来看看 ceritinib 疗效偏差疗效偏差，brigatinib 疗效较佳疗效较佳，mPFS 最长最长达达到到 16.7 个月个月。表 3：ALK 抑制剂一、二线治疗 NSCLC 临床数据对比 英文名英文名 一线一线二线二线 ORR mPFS ORR mPFS 一代抑制一代抑制剂剂 Cr
30、izotinib 74%10.9 二代抑制二代抑制剂剂 Ceritinib 72.5%16.6 33%-58%5-7 Alectinib 82.9%82.9%34.8 46%-50%8-9 Brigatinib 71%NR 56%16.7 16.7 Ensartinib 80%26.2 52.6%11.2 三代抑制三代抑制剂剂 Lorlatinib 90%90%NR 69.5%69.5%11.1 二代药物 ceritinib 在 ASCEND-4 的研究中，一线治疗 mPFS 达到 16.6 月，好于化疗组，但其胃肠道毒性较大，不良反应主要包括腹泻，恶心、呕吐等。在 ALEX 研究，在 ITT
31、 人群 alectinib 相比 crizotinib 显著延长患者的 PFS（34.8 月 vs 10.9 月；）,在基线 有中枢神经系统转移的患者中，alectinib 和 crizotinib 的 mPFS 分别为 27.7 个月和 7.4 个月，在基线无中枢 神经系统转移的患者中，mPFS 分别为 34.8 个月和 14.7 个月。2019 年的 ASCO 年会公布了 J-ALEX 的最新 随访结果，alectinib 作为一线治疗药物较作为一线治疗药物较 crizotinib PFS 同样显著延长同样显著延长（34.1 月月 vs10.2 月月），而且在安全性方面，alectinib
32、 同样优于 crizotinib。基于 ALEX 研究、J-ALEX 研究，FDA 批准批准 alectinib 一线治疗一线治疗 ALK阳性阳性 NSCLC 患者患者。在 ALTA-1L 研究评估未接受过 ALK 抑制剂治疗的 ALK 阳性患者中 brigatinib 相比 crizotinib 的疗效，独立影像评估委员会评估的 brigatinib 中位 PFS 尚未达到，crizotinib 为 9.8 个月，ITT 人群 brigatinib ORR 为 71%，crizotinib 的 ORR 为 60%。在 ALTA 研究评估 brigatinib 治疗 crizotinib 耐药
33、患者的疗效，研究显示 接受 90mg-180mg 治疗的 B 组中 ORR 达达到到 56%，mPFS 达到达到 16.7 个月，颅内个月，颅内 ORR 为为 67%，mPFS 达到达到18.4 个月。个月。图 15：ASCEND-4 显示 ceritinib 在 ALK 阳性患者有较好的治疗效果图 16：ALEX 显示一线治疗 alectinib 相比 crizotinib 显著延长患者的 PFS图 17：ALTA-1L 显示一线治疗 brigatinib 较 crizotinib 有明显优势图 18：ALTA 显示二线治疗 brigatinib 治疗 crizotinib 耐药患者效果最好
34、盐酸 ensartini（b 恩莎替尼（）X-396）是贝达药业贝达药业和控股子公司 Xcovery Holdings,Inc.共同开发的全新的、拥有完全自主知识产权的分子实体化合物，是一种新型强效、高选择性的新一代 ALK 抑制剂，根据 NMPA的化学药品注册分类，盐酸恩莎替尼属于“境内外均未上市的创新药”，其注册分类为化学药品 1 类。公司 在国内外就盐酸恩莎替尼开展了多项临床研究，其中盐酸恩莎替尼一线治疗 ALK 阳性 NSCLC 患者的全球 多中心 III 期临床试验在顺利推进中，根据根据 X-396 一线治疗一线治疗 ALK 阳性阳性 NSCLC 患者的最新临床数患者的最新临床数据据
35、，ORR 达到达到 80%，mPFS 为为 26.2 个月个月。18 年 12 月 26 日，公司公告，ensartinib（X-396）的药品注册申请获得 NMPA 受理，此次盐酸恩莎替尼申报药品注册依据的是“评价价 X-396 胶囊治疗克胶囊治疗克唑唑替尼耐药的替尼耐药的 ALK 阳性阳性非非小细胞小细胞 肺癌患者疗效和安肺癌患者疗效和安全全性性的的期单臂期单臂、多中心临床多中心临床研研究究”，19 年 9 月公司公告最新试验数据，经独立评审委员会（IRC）对截止 2019 年 5 月底的最新数据进行评估，在疗效性方面，恩在疗效性方面，恩沙沙替尼整体替尼整体 ORR 为为 52.6%，中中
36、 位位 PFS 为为 11.2 个月，疾个月，疾病病控制率为控制率为 87.8%，颅内颅内 ORR 为为 71.4%，颅内病颅内病灶灶控制率达控制率达 95.2%，整体疗效和 颅内疗效均显示出良好的持续性结果。图 19：Ensartinib 针对 ALK 阳性的 NSCLC 患者临床数据第三代第三代 ALK 抑制剂抑制剂Lorlatinib 是一种仍处于研究阶段的间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），FDA 于 2017 年 4 月授予 lorlatinib 突破性药物资格，于 2018 年 11 月被批准上市，用于既往接受过一种或多种 ALK 抑制 剂治疗后疾病进展的 ALK
37、 阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC），主要是基于一项 1/2 期临床试验(NCT01970865)中的2 期数据。在这项研究中显示，lorlatinib 在未经治疗的ALK 阳性患者中ORR 达到90%，颅内 ORR 达到 67%，在既往接受过 crizotinib 治疗的患者，lorlatinib 的 ORR 为 69.5%，颅内 ORR 为 87%，既往接受过大于等于 1 种 ALK-TKI 治疗的患者，lorlatinib 的 ORR 为 47%，颅内 ORR 为 63%。Lorlatinib被可以被用来抑制被可以被用来抑制对对其它其它 ALK 抑制剂产生耐抑制剂产生耐药药性性的的肿瘤
38、突变（特别是肿瘤突变（特别是 G1202R），），并能穿透血脑屏障并能穿透血脑屏障。Lorlatinib 的三期 CROWN 研究(NCT03052608)已正式开始。CROWN 是一项开放标签、随机、双臂 设计的研究，旨在评估 lorlatinib 和克唑替尼一线治疗 ALK 阳性 NSCLC 患者的疗效和安全性差异。图 20：Lorlatinib 用于 ALK+NSCLC 的 1/2 期研究图 21：三代 ALK-TKI 结构式表 4：三代 ALK-TKI 相关信息 通用名通用名 英文名英文名 商品名商品名 公司公司 美国美国 上市上市 中国中国 上市上市 20182018 年销售额年销售
39、额 第一代第一代ALK-TKIALK-TKI 克唑替尼 Crizotinib 赛可瑞 辉瑞 2011 2017 5.24 亿美元 第二代第二代 ALK-TKIALK-TKI 塞瑞替尼 Ceritinib 赞可达 诺华 2014 2018 阿来替尼 Alectinib 安圣莎 罗氏 2015 2018 6.37 亿瑞士法郎（约 6.4 亿美元）布加替尼 Brigatinib ALUNBRIG 武田 2017-52 亿日元（约4733 万美元）第三代第三代ALK-TKIALK-TKI 劳拉替尼 Lorlatinib LORBRENA 辉瑞 2018-图 22：ALK 融合的 NSCLC 患者治疗策
40、略3.1.3 ROS1ROS1 是一种原癌基因，野生型 ROS1 位于 6 号染色体 6q21，全长 127kb，有 44 个外显子，其编码的ROS1 蛋白含 2347 个氨基酸跨模型酪氨酸激酶受体，由酪氨酸激酶区域、跨膜区域和含 N 端糖基化位点的 细胞外区域组成。ROS1 基因的融合、过表达和突变均会导致 ROS1 蛋白的失调，ROS1 受体酪氨酸激酶参 与激活多条下游信号通路，包括 PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT3、RAS-MAPK/ERK 以及 PLC/IP3 和SHP2/VAV3，前三条通路参与肿瘤细胞的增殖与存活，后两者介导细胞形态转化和参与肿瘤细胞转移。图 23：R
41、OS1 融合蛋白活化下游信号通路的途径ROS1 融合基因在融合基因在 NSCLC 的突变率只有的突变率只有 1-2%，但在但在 EGFR、KRAS、ALK 阴性的患者中突变阴性的患者中突变率率提高提高到到 5.7%。ROS1 阳性与 ALK 阳性的 NSCLC 有着相似的临床特征，即年轻年轻、从不吸烟且为高恶从不吸烟且为高恶性性度度的的肺腺肺腺 癌患者癌患者。ROS1 基因重排位点主要发生在 ROS1 的 32-36 外显子。在在 NSCLC 中中 ROS1 最常见的融合最常见的融合基因基因为为 CD74（约占一半约占一半）、EZR、SLC34A2、SDC4 和 TPM3，其余为 ROS1 少
42、见融合基因，例如 GOPC-ROS1、LIMAI-ROS1、MSN-ROS1 等等。ROS1 和和 ALK 之间在氨之间在氨基基酸激酶结构域范围酸激酶结构域范围内内有有 49%的同源性，并且在的同源性，并且在 ATP 结合位点二者同源结合位点二者同源性性高高 达达 77%，研究表明除 alectinib 外，其它 ALK 抑制剂均能有效控制 ROS1 阳性患者的病情。ALK 抑制剂crizotinib 在治疗 ROS1 阳性的 NSCLC 中有着明显的效果，因此 crizotinib 也被用于 ROS1 重排的 NSCLC 患 者，在 PROFILE 1001 的研究中，ORR 达到 72%，
43、mPFS 达到 19.2 个月，基于以上研究 crizotinib 被 FDA和 EMA 批准用于治疗晚期 ROS1 重排的 NSCLC。2017 年年 9 月月，NMPA 批准克唑替尼用于治疗批准克唑替尼用于治疗 ROS1 融合融合基因阳性晚期非小基因阳性晚期非小细细胞胞肺肺癌癌。在 NCT01945021 的一项针对东亚 ROS1 阳性的晚期 NSCLC 患者的单臂 2 期 试验，入组的 127 例患者，ORR 为 71.7%，mPFS 为 15.9 个月。图 24：NCT01945021 显示 crizotinib 使 ROS1 阳性患者临床获益Crizotinib 治疗 ROS1 阳性
44、患者耐药原因主要是酪氨酸激酶域二次突变，以 G2032R 最为常见，此外导致耐药的还有 D2033N、S1986Y/F、L2026M、L1951R 等等。Ceritinib 和 brigatinib 也是同时针对 ALK 及 ROS1 的抑制剂，对既往接受 crizotinib 耐药的患者，使用ceritinib 和 brigatinib 都未能获得预期疗效，原因主要是这两款药物都可以阻断 L2026M，但对 G2032R、D2033N、L1951R 或 S1986Y/F 等突变无效。Lorlatinib 是目前唯一是目前唯一一一款被款被 NCCN 推荐用于推荐用于 ROS1 阳性患者后线治疗
45、的阳性患者后线治疗的药药物物，2019 年 10 月 25 日，柳叶刀杂志公布 lorlatinib 用于 ROS1 的 NSCLC 患者的多中心、单臂、I-II 期临床结果，未接受 TKI 治疗的 患者 ORR 达 62%，PFS 为 21 个月，只接受过 crizotinib 治疗的患者 ORR 为 35%，PFS 为 8.5 个月。Lorlatinib 对野生型、D2033N、S1986F、L1951R 型突变抑制效果较好，但对最常见的 G2032R 突变无效。图 25：lorlatinib 在经 NSCLC 的 crizotinib 治疗后仍给患者带来临床获益（下图 A 为未接受 TK
46、I 治疗患者，B 为接受过 crizotinib 治疗患者）Cabozantinib 是一种具有抗 ROS1、MET、VEGFR2、Axl、Kit 和 RET 等的多靶点药物，除了肺癌在甲状腺髓样癌、肾癌和肝癌均有一定的疗效。NCCN 推荐用于携带推荐用于携带 RET 阳性的患阳性的患者者，最近研究发现 cabozantinib是野生型 ROS1 激酶的有效抑制剂，特别是针对 crizotinib 耐药突变 G2032R、D2033N 有很好的效果。Entrectinib 是一款针对 ALK、ROS1 和 TRK 的 TKI 药物，于 19 年 6 月在日本首次获批上市，FDA 授予其突破性疗
47、法认定，并且于 19 年 8 月加速获批上市，主要基于关键的 II 期临床试验 STARTRK-2、I 期研 究 STARTRK-1、I 期研究 ALKA-372-001 的 53 例 ROS1 激活基因融合患者和 54 例局部晚期或转移性 NTRK融合阳性实体瘤患者的数据。在 53 名 ROS1 阳性的 NSCLC 患者中，ORR 为 77.4%，CR 达到 5.7%，mDOR达到 24.6 个月，mPFS 达到 19 个月。Repotrectinib 是新一代 ROS1、TRK 和 ALK 的 TKI 药物，与同类抑制剂相比分子量更小，因此可以更更好地穿透血脑屏障好地穿透血脑屏障，repo
48、trectinib 对野生型对野生型 ROS1 重排有较强的活性重排有较强的活性，同同时时对产生对产生 G2032R 和和 D2033N 耐耐 药性突变有较高的药性突变有较高的活活性性。目前关于 repotrectinib 针对 ROS1/ALK/NTRK1-3 重排的实体瘤患者的一项 I/II 期临床试验正在进行当中。2019 年 ASCO 大会，repotrectinib 展示了较高的 ORR，达到 82%，对于脑转移有 较好的控制疗效，并且对于 G2032R 耐药突变患者 ORR 可达 40%。表 5：不同 ROS1 抑制剂（未经 TKI 治疗）的临床试验数据对比 患患者数者数 ORR
49、ORR mPFS mPFS mDORmDOR mOS mOS Crizotinib Crizotinib 53 72%19.3 24.7 51.4 51.4 Ceritinib Ceritinib 30 67%19.3 21 24 Lorlatinib Lorlatinib 21 62%21 25.3-Entrectinib Entrectinib 53 77.4%19 24.6-Repotrectinib Repotrectinib 11 82%-可以看出在在 ROS1 阳性患者的长期获益上，阳性患者的长期获益上，其其它它 TKI 抑制剂很难撼动抑制剂很难撼动 crizotinib 的地的地
50、位位，repotrectinib在最新的试验数据显示出较高的 ORR 达到 82%。在针对 crizotinib 的耐药上，ceritinib 和和 brigatinib 两者涵盖的突变位两者涵盖的突变位点点几几乎乎一致，理论上都可一致，理论上都可以以阻断阻断L2026M，但对但对 G2032R、D2033N、L1951R 或或 S1986Y/F 等突变无效等突变无效。Entrectinib 对对 L2026M、G2032R、D2033N 等突变，并未显示出活性。Lorlatinib 的覆盖突变数量较为的覆盖突变数量较为广广泛泛，对野生型、对野生型、D2033N、S1986F、L1951R 型
