1、Department of Epidemiology&Bio-Statistics1临床试验临床试验余运贤余运贤浙江大学公共卫生学院浙江大学公共卫生学院流行病学与统计学学科流行病学与统计学学科Email： Department of Epidemiology&Bio-Statistics2概述概述（一）实验性研究概念（一）实验性研究概念按随机分配原则随机分配原则或其他方法其他方法将研究人群分为具有可比性的实验组与对照组，实验组人为地给予或控制某种研究因素，对照组则不给任何处理因素或仅给安慰剂，随访观察一定时间后，分析比较两组的结果，以判定研究因素作用效应的研究方法。Department of
2、Epidemiology&Bio-Statistics3概述概述（二）基本原则（二）基本原则p对照的原则（设立对照且在主要特征上可比）p随机的原则（被研究者有均等机会进入各组）p盲法的原则（保证信息的真实性）Department of Epidemiology&Bio-Statistics4概述概述（三）流行病学实验的特点：（三）流行病学实验的特点：p前瞻性p分组一般是按随机化原则分组p研究因素是按照研究者的意愿控制和施加p研究因素的作用效果具有不确定性或多样性p是一种由因及果、论证力非常强的研究方法Department of Epidemiology&Bio-Statistics5概述概述（
3、四）种类及用途（四）种类及用途1、现场实验（field trial）：个体试验：施加处理措施的单位是未患研究疾病的个体（高危），常用于预防接种效果或药物预防效果的评价社区试验（社区干预项目、以社区为基础的公共卫生试验）：接近处理措施的单位是整个社区，常用于某种预防措施和方法的效果考核。研究场所研究场所Department of Epidemiology&Bio-Statistics6一、概述2、临床试验：临床试验的研究对象主要为临床患者，主要用于疗效和预后研究。3、动物试验：也称动物模型，即在实验动物中进行的试验，主要用于病因及防治效果等研究。研究场所研究场所Department of Epi
4、demiology&Bio-Statistics7 设计特征设计特征1 1、真实验、真实验：2 2、类实验、类实验：缺少上述任一特征缺少上述任一特征概述概述前瞻性前瞻性有干预措施有干预措施随机（随机样本和分组）随机（随机样本和分组）对照对照常见类型：不设对照或有对照但不随机常见类型：不设对照或有对照但不随机Department of Epidemiology&Bio-Statistics8临床试验临床试验Department of Epidemiology&Bio-Statistics9背背 景景n动物实验的研究结果不能直接应用于人群；动物实验的研究结果不能直接应用于人群；n严格而科学设计的临
5、床试验是评价临床疗效最可严格而科学设计的临床试验是评价临床疗效最可靠的方法；靠的方法；n循证医学已经成为主流医学，循证医学已经成为主流医学，RCT是其基础；是其基础；n对新药或新治疗措施缺乏科学的评估，对其安全对新药或新治疗措施缺乏科学的评估，对其安全性和有效性认识不足可能导致严重的后果；性和有效性认识不足可能导致严重的后果；Department of Epidemiology&Bio-Statistics10反应停事件反应停事件n年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于儿。伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于年发表了年发表了“畸形的
6、原因是催眠剂反应停畸形的原因是催眠剂反应停”，使，使人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗阻止人们大为震惊。反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。成畸形婴儿的原因。n由于服用该药物而诞生了由于服用该药物而诞生了1 1多名这种形状多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿如海豹一样的可怜的婴儿 当时对药品临床试验没有严格的要求和管理，所以该药未经临床试验就在欧洲一些国家上市并且被广泛使用，致使20多个国家上万名畸形胎儿出生Department of Epidemiology&Bio-Statistics11临床试
7、验的定义临床试验的定义n临床试验，又称治疗试验，是以已确诊患有某并临床试验，又称治疗试验，是以已确诊患有某并的患者作为研究对象，以临床治疗措施（药物或的患者作为研究对象，以临床治疗措施（药物或治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组治疗方案）为研究内容，通过观察和比较试验组和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种和对照组的临床疗效和安全性，从而对临床各种治疗措施的效果进行科学评价。治疗措施的效果进行科学评价。n临床试验分为：临床试验分为：随机对照试验（随机对照试验（Randomized Controlled Trial,RCT）非随机对照试验非随机对照试验Department of Epi
8、demiology&Bio-Statistics12RCT定义定义nRCT是临床试验中应用最广的一种类型，是临床试验中应用最广的一种类型，是将研究人群是将研究人群随机分配随机分配到不同的比较组，到不同的比较组，每组施加不同的治疗或干预措施，然后通每组施加不同的治疗或干预措施，然后通过一定时间的随访观察，估计比较组之间过一定时间的随访观察，估计比较组之间的主要临床结局的差别，以定量评估不同的主要临床结局的差别，以定量评估不同措施的作用或效果的差别。措施的作用或效果的差别。Department of Epidemiology&Bio-Statistics13RCT的基本原理的基本原理研究对象患者随
9、机分组实验组对照组有效无效有效率有效无效有效率研究起点前瞻性地收集数据资料Department of Epidemiology&Bio-Statistics14临床试验的基本特征临床试验的基本特征nRCT属于实验性研究属于实验性研究nRCT具有前瞻性研究的特征具有前瞻性研究的特征n试验对象具有个体差异试验对象具有个体差异u疾病严重程度和对治疗的反应不同u影响依从性和治疗效果n必须考虑医学伦理学问题必须考虑医学伦理学问题 u毒理学、药效学和药代动力学证实安全u知情同意Department of Epidemiology&Bio-Statistics15临床试验的设计原则临床试验的设计原则对照原则
10、对照原则随机原则随机原则重复原则重复原则盲法原则盲法原则Department of Epidemiology&Bio-Statistics16对照的原则（对照的原则（control）设置对照的意义设置对照的意义：科学地评定药物疗效或措施效果排除非研究因素对疗效的影响（混杂因素效应）确定治疗的毒副反应的可靠方法（不能预知的结局）霍桑效应（被试效应）安慰剂效应Department of Epidemiology&Bio-Statistics17空白对照（空白对照（blank-control）安慰剂：感官性状与试验药物相似，但完全没有药安慰剂：感官性状与试验药物相似，但完全没有药 理作用的类似物。理
11、作用的类似物。目的：排除非特异性效应，可减少受试者和研究者目的：排除非特异性效应，可减少受试者和研究者 的主观期望所致的偏倚，控制心理效应的主观期望所致的偏倚，控制心理效应。按对照的性质分类按对照的性质分类 有效对照（标准对照有效对照（标准对照standard control）安慰剂对照（安慰剂对照（placebo-control）对照的类型对照的类型Department of Epidemiology&Bio-Statistics18按照设计方案分类按照设计方案分类 自身对照（自身对照（self control）交叉设计对照（交叉设计对照（cross-over design control）
12、历史性对照（历史性对照（historical control）对照的类型对照的类型Department of Epidemiology&Bio-Statistics19 自身对照（自身对照（self control）临床试验：）临床试验：优点：优点：不仅消除了研究对象的个体差异对疗效不仅消除了研究对象的个体差异对疗效的影响，而且节省了一半的研究对象的影响，而且节省了一半的研究对象局限性：局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾病的仅适用于病程长且病情稳定的疾病的疗效评价疗效评价对照的类型对照的类型Department of Epidemiology&Bio-Statistics20随机原则随机原则
13、随机抽样，保证样本的代表性代表性；但是难以操作，故采用多中心临床试验；随机分组，使得研究对象有相同的概率分配到实验组和对照组中；Department of Epidemiology&Bio-Statistics21随机分组的方法随机分组的方法目的目的：使各组均衡可比，结论可信：使各组均衡可比，结论可信n简单随机化（简单随机化（Simple Randomization）n区组随机化（区组随机化（Block Randomization）n分成随机化（分成随机化（Stratified Randomization）nRandomization is best accomplished by an in
14、dependent central statistical unit.Department of Epidemiology&Bio-Statistics22盲法原则盲法原则n研究对象和研究者的主管心理因素影响，研究对象和研究者的主管心理因素影响，在设计、临床观察、治疗收集或者分析阶在设计、临床观察、治疗收集或者分析阶段容易产生信息偏倚段容易产生信息偏倚n单盲、双盲和三盲单盲、双盲和三盲Department of Epidemiology&Bio-Statistics23盲法原则n最理想的是一项临床试验应该采用双盲设计，从而避免数据收集和评价过程中带来可能的偏倚。n如果不能采用双盲设计，就采用单
15、盲设计和其它方法降低偏倚的产生。Department of Epidemiology&Bio-Statistics24重复的原则重复的原则 重复（重复（replication）是消除非处理因素影）是消除非处理因素影响的一个重要手段。表现为样本含量的响的一个重要手段。表现为样本含量的大小和重复次数的多少。大小和重复次数的多少。Department of Epidemiology&Bio-Statistics25临床试验的主要用途临床试验的主要用途n新药临床试验新药临床试验 u了解药物的作用、不良反应以及药物的吸收、分布、代谢和排泄n不同药物或治疗方案的实际效果比较不同药物或治疗方案的实际效果比较
16、n诊断研究诊断研究 u证实某一新的诊断性试验是否有效n病因学研究病因学研究uVitC缺乏症患者补充VitC使其症状改善，有助于明确造成VitC缺乏症的病因是缺乏VitCn预后研究预后研究u通过对高血压患者的血压控制，得到有利于预防脑卒中的效果，因此正确选择治疗方案关系到疾病的预后，而临床实验对于正确选择治疗方案具有重要意义Department of Epidemiology&Bio-Statistics26I期临床试验期临床试验:临床药理学和人体安全性评价。临床药理学和人体安全性评价。II期临床试验：药物有效性、安全性、临床用药剂量。期临床试验：药物有效性、安全性、临床用药剂量。III期临床试
17、验：有效性、副作用、安全用药信息。期临床试验：有效性、副作用、安全用药信息。IV期临床试验：批准上市，长期用药效果、远期或罕期临床试验：批准上市，长期用药效果、远期或罕 见副作用见副作用临床试验分期临床试验分期Department of Epidemiology&Bio-Statistics27272.2.实验性研究设计的类型实验性研究设计的类型 平行设计平行设计1.单纯实验后对照设计2.实验前后对照设计3.索罗门四组设计4.随机化区组设计5.交叉设计6.析因设计7.成组序贯设计 8.拉丁方设计 9.正交设计 Department of Epidemiology&Bio-Statistics2
18、8281 1、单纯实验后对照设计、单纯实验后对照设计n将研究对象随机分为实验组和对照组，对实验组施加干预因素后，同时对实验组和对照组进行观察和测量，表示如下：nRXOnR.On注：R随机分组；X干预措施和处理因素；O观察或测量Department of Epidemiology&Bio-Statistics2929单纯实验后对照设计举例单纯实验后对照设计举例n问题：康复训练对心脏病手术患者术后恢复的影响康复训练对心脏病手术患者术后恢复的影响n选择5-13岁的先天性心脏病手术患儿100例，随机分为实验组和对照组，各为50例，两组均按先天性心脏病手术常规进行护理。实验组入院之日起即在护士指导下每天
19、按时进行康复训练，直到手术前1日。术后2日继续康复训练。对照组手术前后均不做康复训练。观察两组患儿在术后撤呼吸机时间，术后在监护室停留时间，术后并发症和术后平均住院天数的差异。Department of Epidemiology&Bio-Statistics30302 2、实验前后对照设计、实验前后对照设计n将研究对象随机分为实验组和对照组，在施加干预因素前，对两组进行观察或测量，在实施干预措施后，再对两组进行观察或测量，表示如下：nRO1XO2nRO1.O2n注：R随机分组；X干预措施和处理因素；O1第一次观察或测量；O2第二次观察或测量Department of Epidemiology&
20、Bio-Statistics3131实验前后对照设计举例实验前后对照设计举例n高血压患者生活方式的护理干预及效果评价高血压患者生活方式的护理干预及效果评价n将随机选取的200例高血压患者随机分为实验组和对照组，各为100例（全部病例符合WHO/ISH及我国新制定的高血压病诊断标准）。首先对实验组和对照组的生活方式进行评估，在此基础上对实验组实施护理干预计划，如：知识宣教、饮食指导、运动指导和心理指导等等，对对照组不采取任何措施。通过6个月的随访，观察两组高血压患者生活方式的改变情况。Department of Epidemiology&Bio-Statistics32323 3、索罗门四组设计
21、、索罗门四组设计n将研究对象随机分为两个实验组和两个对照组，其中一个实验组和一个对照组进行干预前和干预后两次测量，而另一个实验组和对照组只进行干预后的测量。该设计实际上是实验前后对照设计和单纯实验后设计的组合。适用于实验前测量本身可能会对实验结果有影响的情况，特别是涉及到情感、态度等方面的问题，表示如下：nRXO1nR.O1nRO1XO2nRO1.O2Department of Epidemiology&Bio-Statistics3333索罗门四组设计举例索罗门四组设计举例n问题：认知教育改善护士对认知教育改善护士对AIDSAIDS患者态度的研究患者态度的研究n选择符合条件的护士200名，随
22、机分成4组，每组50人，其中实验组和对照组各2组，首先对其中的一个实验组和对照组进行态度的测量，然后对两个实验组进行认知方面的教育，结束后再对全部四个组进行态度的测量。Department of Epidemiology&Bio-Statistics34344 4、随机化区组设计、随机化区组设计n也称配伍组设计，是将条件相近的研究对象配成一组，称为区组，每个区组的样本例数主要取决于研究需要的对比组数。n将每个区组中的研究对象按随机的方法分到各个对比组，给予不同的处理或干预。这种设计增强了各组间的均衡性，可进一步控制干扰因素。Department of Epidemiology&Bio-Stat
23、istics3535随机化区组设计举例随机化区组设计举例n低分子肝素皮下注射局部压迫时间与皮下出血关低分子肝素皮下注射局部压迫时间与皮下出血关系的研究系的研究n在某医院心内科选择行冠状动脉支架植入术后皮下注射低分子肝素的患者50例，每例注射5次。将每例患者的5次皮下注射随机分为5组，设定5组的压迫时间分别为1min、2min、3min、4min、5min，选用统一的低分子肝素注射液，在统一的皮下部位注射，注射后护士分别用棉球压迫1min、2min、3min、4min、5min。12h后观察皮下出血例次和出血面积的大小。Department of Epidemiology&Bio-Statist
24、ics36平行设计平行设计n优点:组间可比性好，混杂因素均衡能够检测到很小的实验效应最大的统计学检验效能(真实性好)n缺点:消耗人力物力和时间 研究对象代表性不好 使得研究对象暴露在可能有害的药物危险中Department of Epidemiology&Bio-Statistics37375 5、交叉设计、交叉设计n也称重复测量设计（repeated measures design），是一种特殊的自身对照设计。n在进行设计时，首先将条件相近的观察对象配对，再用随机分配的方法决定其中之一先采用实验处理A，再接受B；另一半对象先接受B，再接受A；两种实验处理在研究过程中交叉进行。Departme
25、nt of Epidemiology&Bio-Statistics38研究对象研究对象用药用药安慰剂安慰剂总总 结结用药用药安慰剂安慰剂A组组B组组B组组A组组第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段停药停药洗脱洗脱观察比观察比较疗效较疗效观察比观察比较疗效较疗效交叉设计对照的框架交叉设计对照的框架Department of Epidemiology&Bio-Statistics39 n优点：优点：既有同期的随机对照，又有前后的既有同期的随机对照，又有前后的自身对照，从理论上讲是最严格、最合理的自身对照，从理论上讲是最严格、最合理的试验类型。试验类型。n局限性局限性：仅适用于病程长且病情稳定的疾仅适用
26、于病程长且病情稳定的疾病。每个阶段的开始，组间的病情都应具有病。每个阶段的开始，组间的病情都应具有可比性，加大了实施的难度，限制了应用。可比性，加大了实施的难度，限制了应用。Department of Epidemiology&Bio-Statistics40405 5、交叉设计举例、交叉设计举例n不同靠背角度对脑损伤患者颅内压和脑灌注压的不同靠背角度对脑损伤患者颅内压和脑灌注压的影响影响n选取符合条件的脑损伤患者60例，首先将条件相近的被试配对，共30对，按随机的方法分成两组，每组15对，各30例。每个被试均接受两种实验处理，即处理A（平靠背）和处理B（倾斜30度的靠背），但是处理A和B顺序
27、交替进行，保证有一半被试先接受处理A，再接受处理B，另一半被试先接受处理B，再接受处理A，最后比较分析两种靠背方式的效果。Department of Epidemiology&Bio-Statistics41416 6、析因设计、析因设计n在医学实践中，需要了解各种因素、各种水平的作用，当在医学实践中，需要了解各种因素、各种水平的作用，当一个因素的不同水平间作用随其他因素的水平不同而变化一个因素的不同水平间作用随其他因素的水平不同而变化时，在统计学上称为因素间存在交互作用时，在统计学上称为因素间存在交互作用（interactioninteraction）。如果既要知道各因素的主效应（）。如果既
28、要知道各因素的主效应（main main effecteffect）、又要了解因素间的交互作用，则可采用析因实）、又要了解因素间的交互作用，则可采用析因实验（验（factorial experimentfactorial experiment）设计。）设计。n所谓析因设计是指将两个或多个因素的各水平进行排列组所谓析因设计是指将两个或多个因素的各水平进行排列组合、交叉分组进行实验，从而探讨各因素的作用以及各因合、交叉分组进行实验，从而探讨各因素的作用以及各因素间的交互作用。素间的交互作用。Department of Epidemiology&Bio-Statistics4242析因设计举例析因设
29、计举例n研究问题：对早产儿进行听觉刺激是否会比触觉对早产儿进行听觉刺激是否会比触觉刺激更能促进发育？刺激持续的时间同早产儿的刺激更能促进发育？刺激持续的时间同早产儿的发育有何关系？多长时间的听觉刺激和触觉刺激发育有何关系？多长时间的听觉刺激和触觉刺激可达到最佳效果？可达到最佳效果？n将符合条件的早产儿随机分成六个组，其中1、2、3组为听觉刺激组；4、5、6组为触觉刺激组，刺激的持续时间分别为15分钟、30分钟和45分钟。干预开始前对16组的早产儿进行相关指标的测量，对1、2、3组分别进行每日15分钟、30分钟和45分钟听觉刺激，对4、5、6组分别进行15分钟、30分钟和45分钟触觉刺激。一周后
30、再对16组的这些相关指标进行测量，并进行统计分析。Department of Epidemiology&Bio-Statistics437、成组序贯设计、成组序贯设计n把整个实验分成若干个连贯的分析段，每个分析段病例数把整个实验分成若干个连贯的分析段，每个分析段病例数相等，且试验组与对照组的病例数比例与总体中的比例相相等，且试验组与对照组的病例数比例与总体中的比例相同。同。n每完成一个分析段，即对主要指标进行分析，一旦可以得每完成一个分析段，即对主要指标进行分析，一旦可以得出结论（拒绝无效假设）即停止试验，否则继续进行。出结论（拒绝无效假设）即停止试验，否则继续进行。n优点：优点：1.处理因素
31、确实存在差异时，可以较早地得出结论，处理因素确实存在差异时，可以较早地得出结论，从而缩短试验周期；从而缩短试验周期；2.在怀疑试验药物有较高的不良反应在怀疑试验药物有较高的不良反应发生率时，采用该设计可以较早终止试验。发生率时，采用该设计可以较早终止试验。n缺点：由于多次进行假设检验，可能导致第一类错误增加，缺点：由于多次进行假设检验，可能导致第一类错误增加，应该加于校正。应该加于校正。Department of Epidemiology&Bio-Statistics44临床试验的设计实施临床试验的设计实施n设计步骤设计步骤1.制定试验计划2.确定研究人群3.样本含量的估计4.设立严格对照5.
32、盲法n资料的收集与分析资料的收集与分析1.资料的收集2.资料的分析n偏倚及其控制偏倚及其控制Department of Epidemiology&Bio-Statistics451.制定试验计划制定试验计划n明确试验目的：要解决什么问题明确试验目的：要解决什么问题n明确试验对象的具体要求和来源明确试验对象的具体要求和来源u统一疾病诊断标准u样本的代表性n明确规定研究因素和观察指标明确规定研究因素和观察指标u研究因素：药物剂量、用药时间和疗程、给药途径等u观察指标即反应干预措施效果的指标n制订完整的统计分析计划制订完整的统计分析计划u数据管理、缺失数据的处理方法u分析数据集的定义u统计分析的有关
33、参数（I类和II类错误）u统计方法和模型Department of Epidemiology&Bio-Statistics46确定研究人群确定研究人群n选择研究对象的原则选择研究对象的原则入选的研究对象应能从试验中受益。尽可能选择症状和体征明显的研究对象。孕妇或儿童一般不宜作为研究对象。尽量选择依从性高的患者作为研究对象。尽量不选择志愿者。n由于人群选择条件的限制，使得目标人群由于人群选择条件的限制，使得目标人群具有高度的选择性，导致代表性差。具有高度的选择性，导致代表性差。Department of Epidemiology&Bio-Statistics47样本含量的估计样本含量的估计实验组
34、和对照组的差值实验组和对照组的差值指标的变异程度指标的变异程度显著性平显著性平检验效能检验效能检验的单双侧检验的单双侧影响因素影响因素Department of Epidemiology&Bio-Statistics48定量资料的样本量计算定量资料的样本量计算nA total sample 2N would be needed to detect a true difference between I and C with power(1-)and significant level by formula:22242ZZNDepartment of Epidemiology&Bio-Stati
35、stics49Example 1nAn investigator wish to estimate the sample size necessary to detect a 10 mg/dl difference in cholesterol level in a diet intervention group compared to the control group.The variance from other data is estimated to be(50 mg/dl).For a two sided 5%significance level,Z=1.96,and for 90
36、%power,Z=1.282.n2N=4(1.96+1.282)2(50)2/102=1050Department of Epidemiology&Bio-Statistics50Example1a Baseline AdjustmentnAn investigator interested in the mean levels of change might want to test whether diet intervention lowers serum cholesterol from baseline levels when compare with a control.nH0:=
37、0nHA:0n=20mg/dl,=10mg/dln2N=4(1.96+1.282)2(20)2/102=170IcIcDepartment of Epidemiology&Bio-Statistics51定性资料的样本量的计算定性资料的样本量的计算 22/1)(42ICppppZZN2/)(ICpppDepartment of Epidemiology&Bio-Statistics52Example 2nSuppose the annual event rate in the control group is anticipated to be 20%.The investigator hop
38、es that the intervention will reduce the annual rate to 15%.The study is planned so that each participant will be followed for 2 years.Therefore,if the assumption are accurate,approximately 40%of the participants in the control group and 30%of the participants in the intervention group will develop
39、an event.9609563.04.0/)65.0)(35.0(282.196.14222NDepartment of Epidemiology&Bio-Statistics53Approximate total sample size for comparing various proportions in two groups with significance level()of 0.05 and power(1-)of 0.8 and 0.9True proportions=0.05(one-sided)=0.05(two-sided)pCpI1-1-1-1-Control gro
40、upInterventiongroup0.900.800.900.800.60.500.400.300.200.100.500.400.300.200.400.300.250.200.300.250.200.200.150.100.150.100.050.0585021090508502101309078033018064027014019804401709506101607040610150906056024013047019010014303201206901040260120601040250160110960410220790330170243054020011707802009050
41、780190120807203101705902501301810400150870Department of Epidemiology&Bio-Statistics54样本量的计算样本量的计算n考虑失访，在计算出来的样本量的基础上考虑失访，在计算出来的样本量的基础上增加增加10%-20%作为实际样本量；作为实际样本量；nSoftware:Power and Sample Size Calculation(PS).Department of Epidemiology&Bio-Statistics55数据分析数据分析基线数据分析基线数据分析n在干预以前的相关基线数据必须测。n基线数据可以用来决定
42、研究对象是否合格n也可以用量评价随机后各组之间的可比性，也可以作为调整因素。Department of Epidemiology&Bio-Statistics56数据分析数据分析n在分析或分组分析的时候，排除随机分组后的研究对象或观察结局（或因变量）可能导致偏倚的产生。n意向性分析的原则是把随机分组后的所有研究对象纳入分析。n意向性分析被认为是最具真实性的分析方法。Department of Epidemiology&Bio-Statistics57意向性分析意向性分析(Intent-to-Treat Principle)Once randomized.Always analyzed!意向性治
43、疗分析意向性治疗分析:是指参与随机分组的对象，无论其是否接受该组的治疗，最终应纳入所分配的组中进行疗效的统计分析 Department of Epidemiology&Bio-Statistics58意向性分析意向性分析(Intent-to-Treat Principle)A治疗治疗B治疗治疗实际依从性实际依从性完成完成A治疗治疗未完成未完成A治疗治疗或改为或改为B治疗治疗完成完成B治疗治疗未完成未完成B治疗治疗或改为或改为A治疗治疗分组分组意向性分析：意向性分析：+vs +遵循研究方案分析：遵循研究方案分析：vs 接受干预措施分析：接受干预措施分析：+vs +Department of Ep
44、idemiology&Bio-Statistics59意向性分析意向性分析(Intent-to-Treat Principle)n计数资料：由于不能确定失访或退出患者治疗的结局，通计数资料：由于不能确定失访或退出患者治疗的结局，通常将试验组和对照组退出和（或）失访的病例作为治疗失常将试验组和对照组退出和（或）失访的病例作为治疗失败处理。另一种处理方法是将治疗组退出或失访的病例计败处理。另一种处理方法是将治疗组退出或失访的病例计为治疗失败（无效），而将对照组退出或失访的病例计为为治疗失败（无效），而将对照组退出或失访的病例计为成功（有效）处理，这种分析方法称为成功（有效）处理，这种分析方法称为“
45、最差情况的演示最差情况的演示分析分析”。n有的临床试验实施不同阶段的随访，由于随访时间不同，有的临床试验实施不同阶段的随访，由于随访时间不同，失访的病例数就会不同。此时，作者应当分别报告不同随失访的病例数就会不同。此时，作者应当分别报告不同随访阶段失访的病例数，并分别进行意向性治疗分析，将未访阶段失访的病例数，并分别进行意向性治疗分析，将未获随访结局的病例按最后一次随访观察到的结局向前推移获随访结局的病例按最后一次随访观察到的结局向前推移（carry forward），即将失访病例前一次随访的结果作），即将失访病例前一次随访的结果作为后一次随访的结局进行意向性治疗分析。为后一次随访的结局进行意
46、向性治疗分析。n计量资料：失访或退出患者的结局判定采用计量资料：失访或退出患者的结局判定采用“向前推移法向前推移法”Department of Epidemiology&Bio-Statistics60混杂因素的校正混杂因素的校正n在一项具体的研究中，尽管采用了随机分组的方法，但是也不能保证各组之间基线资料具有可比性。n基线可比并不是获得真是变量的必须条件。n基线不可比只有在这些变量与结局或预后有关才会导致偏倚产生。n当随机分组导致基线资料不可比，如果不采用校正的结果就可能导致偏倚的产生。Department of Epidemiology&Bio-Statistics61Validity a
47、nd ReliabilityValidityRepresents the degree to which a measurement represents a true value.ReliabilityA measure of the reproducibility of a result or observation.ie.,How closely do repeated measurements on the same object agree?Department of Epidemiology&Bio-Statistics62Validity and ReliabilitynErro
48、rs can be caused by a lack of either validity or reliabilitynValidity and reliability are related.If a measure is unreliable it is not capable of producing valid results.nBetter reliability is necessary,but not sufficient for validity.Department of Epidemiology&Bio-Statistics63Threats to Study Valid
49、ityBias Selection Information ConfoundingRegression to the Mean这是临床上见到的一种现象，即一些极端的临床症状或体征或化验指标的病人，即使不进行治疗处理，在其后的连续测量中，这些指标也有向正常值趋近的现象。Department of Epidemiology&Bio-Statistics64Threats to Study ValiditySelection BiasDistortion of effect estimate because of(i)manner subjects selected:biased sampling,
50、(ii)selective losses:loss to follow-up and non-responses.(Case-control studies are particularly susceptible)Department of Epidemiology&Bio-Statistics65Threats to Study ValidityInformation BiasDistortion of effect estimate when measurement of exposure or disease is systematically inaccurate.(i)miscla
