1、从“阴性艾滋病”谈神经免疫学人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒-AIDSCD4+TCD4+T细胞功能缺失导致进展至艾滋期细胞功能缺失导致进展至艾滋期5 58 8年年急性感染期急性感染期 无症状期无症状期 艾滋期艾滋期HIVCD4白念菌白念菌带状疱疹带状疱疹卡泼西肉瘤卡泼西肉瘤淋巴瘤淋巴瘤卡氏肺囊虫肺炎卡氏肺囊虫肺炎弓形体弓形体巨细胞病毒巨细胞病毒鸟分支杆菌鸟分支杆菌2003 36 6个月个月AIDS艾滋病期的的常见病原学艾滋病期的的常见病原学 细菌：肺炎球菌，流杆杆菌细菌：肺炎球菌，流杆杆菌 病毒：病毒：CMVCMV，单疱病毒，单疱病毒 原虫：原虫：PCPC，弓型体，弓型体 真菌：隐球菌，白念菌
2、，青霉菌真菌：隐球菌，白念菌，青霉菌 分枝杆菌：结核，分枝杆菌：结核，MAICMAIC 肿瘤：卡波济肉瘤肿瘤：卡波济肉瘤,淋巴瘤淋巴瘤HIVHIV的传播特征的传播特征 传播途径传播途径 1 1HIVHIV的性传播的性传播 2 2血液传播血液传播 3 3垂直传播垂直传播与血浆病毒载量有正相关性，与与血浆病毒载量有正相关性，与CD4CD4+T T淋巴细胞计数呈负淋巴细胞计数呈负相关性相关性。艾滋病期的临床表现艾滋病期的临床表现 皮肤、黏膜皮肤、黏膜 肺、支气管肺、支气管 神经系统神经系统 消化系统消化系统 血液系统血液系统HIVHIV抗体检查抗体检查 大多数大多数HIVHIV感染者在感染后感染者在
3、感染后3 3个月内血清抗体阳转；个月内血清抗体阳转；ELISAELISA法敏感性好，且操作简便，但有一定的假阳性，法敏感性好，且操作简便，但有一定的假阳性，故目前用做初筛检查；故目前用做初筛检查；WBWB法是目前最特异敏感的证实法是目前最特异敏感的证实HIVHIV感染的方法，用做确感染的方法，用做确认试验。认试验。“阴性艾滋病”报告：2009年-2019年 地区：10个省市及香港等，1000余人。症状：低热、淋巴肿胀、皮下出血、关节离奇作响及疼痛、舌苔生绒毛、全身乏力、盗汗、口腔溃疡、腹泻、迅速消瘦等。有过高危性行为。实验室检查：多次均阴性。相关症状相关症状舌苔有绒毛全身多处淋巴肿胀疼痛皮肤出
4、现大块血斑、皮疹肌肉跳动关节离奇作响及疼痛肌肉有不寻常的虫爬感及疼痛肠胃胀气及腹泻咽喉炎盗汗全身乏力、手脚麻痹牙龈发炎口腔溃烂厌食迅速消瘦心律失常睡觉抽搐白色念珠菌感染卫生部确证是“恐艾症”(2019.04.06)卫生部权威实验室检测美国实验室检测：可以查验1.5万种病毒，还可以进行未知病毒检测，均未发现新病毒。自述症状与（异嗜性鼠白血病病毒相关病毒）导致的慢性疲劳综合征临床症状相似，对人又检测了病毒，结果均为阴性。症状特征：非特异性临床症状，持续很久的，而且发病很快，所以这些症状虽然和艾滋病有些相似，但是和艾滋病发病期完全不一致，艾滋病只有发病期、急性期才有一些症状，其他阶段基本上没有症状。
5、诱因：高危行为。“躯体化障碍”、“疑病症”：“国际疾病和相关健康问题分类”第十版(ICD-10)及“美国精神病诊断与统计手册”第四版(DSM-IV)中一个疾病分类。世卫组织统计，全球约有10%的人存在心理问题，其中躯体化障碍的终身患病率为0.2%2%。“阴性艾滋病”-EBV 5月6日下午，中国工程院院士钟南山在广州医学院第一附属医院会议室召开新闻发布会，公布他的科研团队对60例“疑似艾滋病人”最新的研究成果。他说，“阴性艾滋病”的说法没有根据，半数病人存在心理障碍，其中80%的人查出一种或多种病原体感染。在已检测的60人中，总检出病原体阳性患者数为48人，占80%。在这48名阳性病原感染者中，
6、EB病毒检出阳性共33人，沙眼衣原体（CT）检出阳性共12人，解脲脲原体（UU）检出阳性共9人，淋球菌（NG）检出阳性共7人，巨细胞病毒（CMV）检出阳性共8人，单纯疱疹病毒（HSV）检出阳性1人。其中有16人检出1种以上的病原体。心理因素-免疫系统功能紊乱-疾病？神经免疫学研究发展史 直觉和经验性的描述：古希腊医生Galen曾注意到忧郁的妇女较乐观的女生易罹患癌症。祖国医学对七性（喜、怒、衷、思、悲、恐、惊）致病。实验：1、Metalnikov等于1924年证明，经典式条件反射可改变免疫反应，说明免疫系统亦接受神经系统高级中枢的有力影响。这一事实得到反复证实，并已成为心理神经免疫学（psyc
7、honeuroimmunology）重要研究领域。2、1936年，Selye发现“应激”（stress）（缺氧、冷冻、感染、失血、中毒和情绪紧张）可引起肾上腺皮质肥大，胸腺萎缩，外周血中淋巴细胞减少等变化，由此证明了内分泌系统对免疫系统的影响。3、1972年Korneva等发现机体接受抗原刺激后，脑内某些区域神经元放电发生改变。-神经免疫学（neuroimmunology）心理神经免疫学（psychoneuroimmunology）行为免疫学（behavioral immunology）免疫精神病学（immunopsychiatry）神经免疫调节（neuroimmunomodulation）神
8、经免疫内分泌网络（neuroimmunoendocrine network）杂志：Journal of Neuroimmunology,Brain Behav Imm-中国神经免疫学和神经病学杂志神经免疫内分泌系统间的关系 神经免疫内分泌系统间的共性 神经免疫内分泌系统间的关系神经免疫内分泌系统间的共性细胞组成：三大系统的细胞组成信息分子和细胞表面标志：三大系统共享！周期性变化：NS-睡眠；ES-激素分泌节律；IS-淋巴细胞数目、抗体量信息存储和记忆 ：神经系统、免疫系统 与性别和衰老的关系：作用途径：三个环节-感受阶段、中枢处理阶段、传出效应阶段正负反馈调节机制：多重双向相互作用 神经-内分
9、泌系统主要通过神经纤维、神经递质和激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。免疫功能在神经及内分泌组织中的体现 中枢神经系统（CNS）外周神经系统 垂体前叶 胎盘CNS脑是免疫效应器官-既往认为脑是免疫特许器官，表现为：脑内移植物存活时间长、存活率较高，且免疫排斥反应较弱；中枢神经系统损伤后，较少出现中性粒细胞浸润；存在血脑屏障；脑内无明显的淋巴引流。然而，近年发现，神经胶质细胞可视为脑内免疫细胞并行使一定的免疫功能。另外，中枢神经部位缺乏血脑屏障，由此免疫系统的信息分子如IL-1等可影响中枢部位，且Ig可进入脑脊液中。这些事实表明中枢神经系统也是免
10、疫效应部位。胶质细胞可视为脑内特化的免疫细胞-对神经胶质细胞免疫学的研究已取得较大进展。脑体积中的一半为神经胶质，胶质细胞的数目为神经元数目的十倍。外周神经中的雪旺氏细胞亦属于此类细胞。星形胶质细胞：分泌众多活性成分：IL-6、IL-1、IL-3、TNF-、LT、bFGF、TGF-1、C3、备解素B、SP、TX2、LTB4、LTC4、PGE2、IL-8、MCAF等。这些成分为免疫介质或炎症介质，可参与脑内的免疫生理及病理反应。表达 MHC I类及类分子，从而具有抗原提呈功能。表达ICAM-1、fibronectin、laminin和N-CAM等，参与T细胞的激活和抗原递呈。星形细胞增殖加速与脑
11、受损后的瘢痕形成及MS的硬化斑均有密切的关系。小胶质细胞：分泌细胞因子及其它活性成分，如IL-6、IL-1、M-CSF、TNF-、PG和载脂蛋白E等。在M-CSF、GM-CSF、IFN-、IL-1等细胞因子作用下，可发生增殖反应或获得APC功能，超氧离子和NO生成及IIL-6等分泌增加，而IL-4可降低NO生成。由于小胶质细胞表达CD4，故与HIV的脑内感染有一定联系。具有吞噬能力，并在一定条件下引起神经元损伤，其机制与超氧离子及NO生成有关。当MHC类分子表达时获得抗原提呈功能。如在巴金森氏病及老年性痴呆症的病灶中有HLA-DR阳性小胶质细胞的分布。下行通路-神经内分泌系统对免疫系统的调节
12、上行通路-免疫系统对神经内分泌系统的调节2019口腔Medical Immunology23 下行通路由神经系统、内分泌系统到免疫系统 神经系统 大脑免疫功能分区 内分泌系统 下丘脑-垂体-内分泌腺轴，调控免疫应答 免疫系统 免疫器官直接受外周植物神经支配 免疫器官细胞表达神经递质和内分泌激素受体，接受神经内分泌系统调节 上行通路由免疫系统、内分泌系统到神经系统 免疫器官和免疫细胞产生神经内分泌肽类物质和细胞因子，作用于神经内分泌系统 免疫促肾上腺皮质激素（iACTH）IL-1、IL-4、IL-6、TNF-神经内分泌系统对Th1/Th2平衡的调节免疫系统对神经内分泌的调节神经内分泌与免疫系统间
13、相互作用的途径免疫系统是机体的防卫系统，也是重要的感受和调节系统，免疫细胞可以随血流循环在身体各处移动，起“游动脑”（mobile brain)的作用。应激的生理反应：应激的生理反应：应激的生理反应以及最终影响心身健康的心身中介机制涉及到神经系统、内分泌系统和免疫系统。心理-神经中介机制 该心身中介机制主要通过交感神经-肾上腺髓质轴进行调节。当机体处在急性应激状态时，应激刺激被中枢神经接收、加工和整合，后者将冲动传递到下丘脑，使交感神经-肾上腺髓质轴被激活，释放大量儿茶酚胺，引起肾上腺素和去甲肾上腺素的大量分泌导致中枢兴奋性增高，从而导致心理的、躯体的和内脏的功能改变，即所谓的非特应系统（er
14、gotropic system）功能增高，而与之对应的向营养系统（trophotropic system）功能则降低。心理-神经-内分泌中介机制 该心身中介机制通过下丘脑-腺垂体-靶腺轴进行调节。当应激源作用强烈或持久时，冲动传递到下丘脑引起促肾上腺皮质激素释放因子（CRH）分泌，通过脑垂体门脉系统作用于腺垂体，促使腺垂体释放促肾上腺皮质激素（ACTH），进而促进肾上腺皮质激素特别是糖皮质激素（氢化可的松）的合成与分泌，从而引起一系列生理变化。心理-神经-免疫中介机制 一般认为，短暂而不太强烈的应激不影响或略增强免疫功能。但是，长期较强烈的应激会损害下丘脑，造成皮质激素分泌过多，使内环境严重紊
15、乱，从而导致胸腺和淋巴组织退化或萎缩，抗体反应抑制，巨噬细胞活动能力下降，嗜酸性粒细胞减少和阻滞中性粒细胞向炎症部位移动等一系列变化，从而造成免疫功能抑制，降低机体对抗感染、变态反应和自身免疫的能力。恐惧调动恐惧调动“器官语言器官语言”心因性的躯体障碍，又叫应激性躯体障碍，即应激事件一发生，就激活了“丘脑垂体肾上腺皮质轴”，随之影响到内分泌和免疫系统，出现躯体症状。(1)心律失常 主述症状：心律失常、盗汗、心悸、出汗、颤抖、脸红等。原因：“躯体形式的植物功能紊乱”现象。因为在应激状态下，中枢神经系统引起的反应(如巨大恐惧引起的反应)，最终能激活“下丘脑垂体肾上腺皮质轴”，进而激活“交感肾上腺轴
16、”，交感神经功能紊乱，持续兴奋，就会产生“心律失常”等症状。(2)肌肉疼痛 主述症状：肌肉跳动、肌肉有不寻常的虫爬感及疼痛、全身乏力、手脚麻痹等。原因：丘脑垂体肾上腺皮质轴被激活后，肾上腺素、儿茶苯胺等激素分泌增多,这些激素有增强肌力的作用，这些激素最终要通过肝脏来代谢掉，但是因为分泌得过多了，肝脏无法将其完全代谢掉，代谢的中间产物滞留在肌肉中，就造成了疼痛蚁爬等种种症状。(3)各类炎症 主述症状：关节离奇作响及疼痛、全身多处淋巴肿胀疼痛、咽喉炎、牙 龈发炎、口腔溃烂、白色念珠菌感染等。原因：关节离奇作响及疼痛等，属无菌性炎症，与免疫功能紊乱有关；牙龈发炎等，属有菌炎症，是精神因素引起的免疫力
17、低下导致有菌 性炎症。(4)腹泻厌食 主述症状：腹泻、肠胃胀气、厌食、口干、迅速消瘦等。原因：怀疑自己感染上艾滋病的人群，往往整天处于恐惧和焦虑之中。长期的神经紧张(如恐惧、着急)，极易引起内分泌和植物神经系统的紊乱，进而导致上述的种种症状。心身疾病心身疾病 心理社会因素（心理应激源）引起机体躯体功能改变，根据其强度和作用持续时间，可分为：心身反应、心身障碍和心身疾病。心身疾病：由心理社会因素引起的，持久的生理功能紊乱及其 所致的器质性疾病。心理社会因素（心理应激原）大脑（认知与评价）下丘脑垂体行为变化、情绪精神变化激素免疫功能心身疾病其他脑区 心身疾病的发病机制 神经免疫学未来的发展 精神性
18、疾病的发病机理与治疗：抑郁症、神经分裂症、孤独症等。神经性疾病的发病机理与治疗：多发性硬化、格林巴利综合症等自身免疫性疾病；脑卒中等。免疫分子在神经发育与疾病中的新功能 神经系统与免疫系统是生物界两个最复杂的系统，也是也是唯一具有记忆性的系统。唯一具有记忆性的系统。它们在信息分子及受体和细胞表面标志、信息存储等不同方面都有不同程度的相似之处。近年发现多种在免疫系统起重要作用的蛋白质，在发育及健康的成年神经系统也有表达。MHC类分子类分子，在神经突触可，在神经突触可塑性及运动学习中具有惊人的作用。塑性及运动学习中具有惊人的作用。HLA(Human leucocyte antigen)是免疫功能相
19、关基因最集中、基因密度最高、多态性最丰富、是免疫功能相关基因最集中、基因密度最高、多态性最丰富、与疾病关联最密切的一个区域。与疾病关联最密切的一个区域。HLA类基因：类基因：经典经典HLA类基因：类基因：HLA-A,HLA-B,HLA-C 非经典非经典HLA类基因：类基因：HLA-E,HLA-F,HLA-G MIC基因：基因：MICA,MICB,MICC,MICD,MICEHLA II 类基因：类基因：经典经典HLA II类基因：类基因：HLA-DP,HLA-DQ,HLA-DR 非经典非经典HLA II类基因：类基因：HLA-DM,HLA-DO 抗原肽加工提呈有关的基因抗原肽加工提呈有关的基因
20、:PSMB,TAP1,TAP2HLA III 类基因：类基因：C4A,C4B,Bf,C2;CYP21A,CY21B;HSP70;TNF;LTA,LTBHLA I类分子复合体结构类分子复合体结构(bioweb.wku.edu/courses/bio/328/MHC.htm)HLA I类分子决定了抗原递呈细胞与类分子决定了抗原递呈细胞与T细胞之间的相互作用细胞之间的相互作用(mcld.co.uk/hiv)HLA I类分子遗传方式类分子遗传方式(kotsuzui/_marrow.bank.html)MHC 基因编码的分子是免疫细胞发基因编码的分子是免疫细胞发育、免疫突触的形成、控制育、免疫突触的形成
21、、控制T细胞以细胞以及及NK细胞介导免疫应答的关键分子。细胞介导免疫应答的关键分子。LFA-1免疫突触免疫突触神经元突触结构神经元突触结构免疫豁免区免疫豁免区 -正常脑的神经元并不表达 MHC类分子(Lampson 2019)高度诱导表达高度诱导表达 -轴突横断，病毒或寄生虫感染 -多发性硬化(MS)，脑损伤MHC分子在中枢神经系统的功能分子在中枢神经系统的功能 经典经典MHC类分子类分子 -在发育的视觉系统对活动依赖的可塑性有重要作用(Corriveau,R.A.Neuron 2019)-成年海马的可塑性联接发挥功能(Gene S.Huh.Science 2000)-H2-Kb 和 H2-D
22、b 共表达于浦肯野细胞(PCs)(Michael J.McConnell,PNAS 2009)非经典非经典MHC类分子类分子 -Qa-1,T22在成年中枢神经系统的某些特定神经元有表达(Carla J.Shatz,Science 2000)-M1和M10递呈信息素分子给 V2R 信息素受体(Jennifer Loconto,cell 2019)MHC 分子在中枢神经系统的功能分子在中枢神经系统的功能 MHC类分子的受体类分子的受体 -TCR在中枢神经系统神经元的某些丘脑核表达(Carla J.Shatz,PNAS 2019)-PirB在视觉系统限制单眼优势的可塑性，稳定神经回路(Carla J.Shatz,Science 2019)-免疫球蛋白 CD3对视网膜神经回路的正常发育是必须的(Hong-ping Xu,neuron 2019)olfactory bulb 原位杂交显示小鼠不同发育时期同一部位原位杂交显示小鼠不同发育时期同一部位H2-Db mRNA的表达的表达 hippocampus cerebellum 4647 神经免疫的现在-基础、临床、应用 神经免疫的未来-
