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1、金属有机化学概述什么是金属有机化学无机化学有机化学金属有机碳金属键的形成和反应金属有机化学金属有机化合物的合成与表征CM(HM)键的形成CM(HM)键的断裂导向有机合成的金属有机化学金属中间体淬灭金属中间体生成金属中间体相互转化有机合成化学CC键的形成和断裂CX键的形成和断裂B,Si,As,Te为类金属,在很多场合也算作金属。金属和非金属金属有机化学中所定义的金属金属有机化合物的分类 主族金属有机化合物 有机锂，有机镁，有机铝，有机硅，有机硼 过渡金属有机化合物 有机铜，有机锌，有机钯，有机铑，有机钌等。稀土金属有机化合物主要内容 金属有机化学的历史回顾 主族金属有机化合物及其在药物化学中的应

2、用 过渡金属有机化合物及其在药物化学中的应用 1760年在巴黎军事药学院，Cadet等利用金属钴盐合成了一种密写墨水。由于钴盐的矿物中含有氧化砷，所以分离后得到砷的化合物:As2O3+4CH3COOK“Cadets fuming liquid”(含有(CH3)2As2O)这是人类合成的第一个有机金属化合物 1807年Zeise盐的发现，NaPtCl3(C2H4)。这是第一个含烯烃配体的有机金属化合物。1899年P.Barbier采用镁作为试剂进行如下反应：Barbier的学生V.Grignard随后进行了大量这方面的研究，并因此获1912年Nobel奖(Grignard反应)。1922年T.M

3、idgley和T.A.Boyd首先将Pb(C2H5)4作为抗震剂添加到汽油中，促进了汽车工业的发展，同时也埋下了环境污染的隐患。1930年K.Ziegler研究了有机锂化学以及它们在有机化学反应中的应用。1951年 P.Pauson和S.A.Miller各自独立合成出二茂铁(C5H5)2Fe，这是现代有机金属化学的里程碑。1955 E.O.Fisher:(C6H6)2Cr:bis(benzene)chromium 1955年K.Ziegler采用混合金属催化剂(TiCl4/AlR3)在常温常压下催化乙烯、丙烯聚合；随后，G.Natta发展并深入研究了这个反应。它们在工业上的应用大大改善了人们的

4、生活。1963年K.Ziegler和G.Natta共获Nobel奖 1956年H.C.Brown发现硼氢化反应（1979 Nobel Prize）1960年M.F.Hawthorne研究了碳硼烷。(1976年 Nobel奖)1965年G.Wilkinson采用(Ph3P)3RhCl作为均相催化剂研究了烯烃的氢化反应。1971年 W.S.Knowles,Monsanto合成了治疗帕金森特效药L-Dopa,开创了不对称催化的新纪元。1972年H.Werner首次合成出三层夹心结构化合物C5H5)3Ni2+。1973年E.O.Fischer首次合成Carbyne Complex：I(CO)4Cr(C

5、R)。1981年 Nobel奖授予R.Hoffmann和K.Fukui以表彰它们在无机、有机、有机金属化合物分子结构及其反应活性分子轨道理论处理上的成就，即等瓣相似理论(isolobal analogies)。1983年 R.G.Bergman和W.A.Graham发现在过渡金属化合物存在下CH键的活化。1989年 Jutzi研究了主族元素环戊二烯类配体化学，如：Cp*2Si。1990年 M.Herberhold研究了有机过渡金属硫族化学 2001年 Nobel奖授予W.S.Knowles,R.Noyori and K.B.Sharpless,表彰他们在催化不对称还原和催化不对称氧化方面的贡献

6、。主族元素金属有机化学 与碳原子以极性共价键相连。极性共价键是具有离子键性质的共价键 共价键的离子性 因为金属的不同而不同。钾、锂、镁、锌、镉的金属碳键的离子特征百分数分别为51、47、43、35、18和15。金属有机化合物的制备方法1.卤代烃和金属反应 a直接反应2M nRXRnM+MXn(或RnMXn)2Li+C4H9Br C4H9Li+LiBrMg+C6H5Br C6H5MgBr由于形成MXn具有较高的熵，所以通常以上反应较易进行。对于重主族元素(M=Tl,Pb,Bi,Hg)，由于这 些元素的MC键很弱，上述反应比较困难。但可以通过加入电负性很强的金属来促进这个反应的进行：b混合金属的反

7、应2Na+Hg+CH3Br (CH3)2Hg+2NaBr H=530kJ/mol4NaPb+4C2H5Cl (C2H5)4Pb+3Pb+4NaCl2.金属有机金属化合物M+RMRM+MZn+(CH3)2Hg(CH3)2Zn+Hg H=35kJ/mol这个方法适用于M=Li Cs,Be Ba,Al,Ga,Sn,Pb,Bi,Se,Te,Zn,Cd。RM只能有弱的“放热”而最好具有“吸热”性(例如：(CH3)2Hg,H=+94kJ/mol)。决定这一方法是否可行的关键因素在于RM和RM的自由生成焓(Gf)之差。3.有机金属化合物有机金属化合物 RM+RMRM+RM4PhLi+(CH2=CH)4Sn4

8、(CH2=CH)Li+Ph4Sn由于生成Ph4Sn沉淀，使反应平衡向右移动，易于进行。MgBrOOOCuBrTHFCuOOO4.有机金属化合物和金属卤化物(盐)交换RM+MXRX+MX3CH3Li+SbCl3(CH3)3Sb+3LiClM的电正性大于M时，有利于反应的进行5.有机金属化合物+芳基卤化物RM+RXRX+RMM=Li nBuLi+PhXnBuX+PhLi6 有机金属化合物CH H酸NaNa+THF-+1/2 H2CH酸性特别强的化合物可以直接与碱金属发生反应 这种金属化反应的实质是酸/碱平衡反应。较强的RH的酸性有利于反应的进行。RMRHRHRMHRC2H5MgBrMgBrRn-B

9、uLiC+有机镁化合物的反应及其在药物化学中的应用（Grignard试剂）Grignard试剂的制备方法格氏试剂是由卤代烃在干醚溶液中，与金属镁粉混合反应所生成，其生成的反应方程式如下 格氏试剂性质极为活泼，在制备和使用时都受到一些严格的限制。在制备时需要严格的无水和无氧条件 引发剂：碘，碘甲烷，1,2-二溴乙烷 溶剂：乙醚（实验室）四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚等(工厂)RXMgRMgX+anhydrous etherX=I,Br,Clether=ethyl ether,THF,2-methyl-THF,甲 基叔 丁基醚特殊类型格氏试剂的制备 在洁净干燥的1000ml三口瓶中，加入

10、无水乙酸乙酯250ml和氯化镁101g与三乙胺146ml。在室温下充分搅拌1h后，分批加入丙二酸乙酯钾盐86.Og，搅拌05h后放置备用。常见反应 与活泼氢的反应生成烷烃 与金属卤化物的反应生成其它金属有机化合物 与羰基化合物的反应生成仲醇 与酯或酰氯反应生成叔醇 与有机环氧化合物的反应生成醇常见副反应及其应用1.格氏试剂的偶联反应芳香烃基的和烷基的格氏试剂与卤代烃、硫酸酯、磺酸酯等的偶联反应是制备增加烃基的或增加碳原子数的芳香烃和高级烷烃的重要方法格氏试剂的偶联反应用于辅酶Q10的合成OOOOClBrH9OOOOMgClOOOOMgClBrOOOOH9MgTHF2.烯醇化反应 如果羰基碳原子

11、上连有较大基团形成较大的空间障碍时，亲核试剂不能有效地攻击羰基碳，转而夺取-H，被作用物生成烯醇式结构。CH3CH3OCH3CH3RMgXOMgXRHCH3CH3OMgXCH3CH3+RH3.羰基还原反应格氏试剂与酮的加成对立体效应敏感，当酮和格氏试剂空间障碍增加时，羰基更多地趋向于被还原。CH3CH3OCH3CH3MgXCH3CH3OMgXCH3CH3MgXOHHHCH3CHCH3CH2+羰基还原反应应用实例OHOMgBrOHOMgBrHOHOHH+OsO4/NMOKMnO485%制备其它金属有机化合物有机锂化合物的反应及其在药物化学中的应用有机锂化合物的制备和反应卤代烃和金属反应C2H9B

12、retherC2H9Li+2Li+LiBr锂的有机金属化合物的反应在化学性质方面，有机锂化合物与Grignard试剂相似，但反应活性更强。a.金属取代反应这是一个制备有机锂化合物的重要方法。可以将RLi作为一个盐来看待，如果RH的酸性较强，那么将有利于此反应的进行。RLiRHRLiRH+C4H9LiOOOOHOOOOLiOOOOOOH+THFTMEDA实际应用的例子用于去质子化与羰基的加成反应活性比格氏试剂要高，较少受位阻的影响较小。CH3CH3OCH3CH3LiCH3CH3OHCH3CH3CH3CH3H+CH3CH3OCH3CH3MgBrCH3CH3OHCH3CH3HH+CHCHOPhMgB

13、rPhLiCHCH2OCHCHOH主 要产物 主 要产物 对,-不饱和羰基化合物的加成与羰基的加成反应与腈基反应这是制备羰基化合物的好方法。RLi与吡啶反应制备2-烷基吡啶的好方法。制备其它金属有机化合物有机硅化合物及其在药学中的应用在GC和GC-MS中的应用 主要作为衍生化方法，将羟基衍生化为硅醚，以降低沸点，提高稳定性，以利于检测。硅醚在羟基保护中的应用 三甲基硅基醚（TMSOR），二苯甲基硅基醚（DPMSOR），三乙基硅基醚（TESOR），异丙基二甲基硅基醚（IPDMSOR），叔丁基二甲基硅基醚（TBDMSOR），三异丙基硅基醚（TIPSOR），叔丁基二苯基硅基醚(TBDPSOR)，二叔

14、丁基甲基硅基醚(DTBMSOR)。脱保护一般用氟离子，如Bu4N+F-三甲基硅基醚（TMSOR）的应用R*OOSiMe3R*OOR*OOROHR*OOROHHOR2HO+R2MR1OSiR3R2O+R3SiOMR2R2OOSiR3R2M+LDATMSClRCHO,TiCl491-94%ee+R*=N-甲 基麻 黄 碱Lewis acidM叔丁基二甲基硅基醚TBDMSOR）的应用OOHOHMeOOOHOTBDMSMeOOTMSOHHOTMSOTBDMSHTBDMSClimidazole DMF82%TBDMSOTf2,6-二甲 基吡 啶硅烷作为还原剂PhOMeNHCOOEtPhOHMeNHCOO

15、EtRONR2RNR2ROHPhMe2SiH,CF3COOH87%erythro/threo 99/1PhSiH2,Ti(O-i-Pr)3H3O+OOOOEtOMsOOHOOEtOMsOHOOOEtOMsEt3SiH/TiCl4CH2Cl2+32/1过渡金属的有机金属化学 有机金属化学丰富多彩的一面，主要展现在有机过渡金属化学领域。这是因为而过渡金属的(n1)d,np和ns都是价键轨道。这些轨道的部分占有使得过渡金属兼具电子受/授体(electronacceptor/donor)的性质，过渡金属进一步再与授/受(donor/acceptor)配体(如CO，异腈，卡宾，烯烃等)相配合，由此而形成

16、的金属配体MKL键的键级变化丰富多样(授体/受体协同效应，donor/acceptor synergism)。有机锌化学及其在药物化学中的应用锌的电子排布1s22s2 2p63s2 3p6 3d10 4s2Reformatsky类型反应-溴代羧酸酯或-卤代酮在锌的作用下，与醛、酮或腈反应生成-羟基酸酯或的-羟基酮的反应。BrCH2COOC2H5H+OBrRORCHOHCH2COOC2H5RCHCHCOOC2H5PhCHOOOHPhCHCOOC2H5RBrRCNCHCOOC2H5RRNH2H+CHCOOC2H5RRO+(1)Zn(2)+ZnEt2AlCl97%+Zn西蒙思-史密斯反应（Simmo

17、ns-Smith reaction）ICH2IICH2ZnI+ZnCu有机铜化学及其在药物化学中的应用铜的电子排布1s22s2 2p63s2 3p6 3d10 4s1有机铜化合物的制备RMCuXRCuMX+M=Li,Mg,Al,Pb.R=烷基，烯丙基，乙烯基，芳基RLiCuXLiX(n-BuO)3P+RCu-P(n-BuO)3RLiCuXR2CuLiLiX+2偶联反应R2CuLiR1XR2CuR1R2LiX+叔卤代烷不反应，仲卤代烷反应较困难HBrHPhHBuHPhLiBr+(n-Bu)2CuLi+n-BuCu+构型保持不变I(CH2)10CONMePhMe2CuLi+CH3(CH2)10CO

18、NMePh 82%不影响其它官能团偶联反应的构型HCuLiMeOTsHMeHOTsCH3H2+Me2CuLi铜试剂烷烃构型保持，卤代烃或烷基甲磺酸酯的构型发生反转。与酰氯反应生成酮t-BuCOCl+Me2CuClt-BuCOMeEther84%n-BuCO(CH2)4COCl+Me2CuCln-BuCO(CH2)4COMeNC(CH2)10COClMe2CuCl+NC(CH2)10COMe不影响羰基和腈基，芳基酰氯收率低，加入正丁基膦后收率改善。与,-不饱和羰基化物加成CHCHOOEtMe2CuLiCHCH2OOMeOTMSOTMSOOTMSOTMSOCHCH2(1)(CH2=CH)2CuLi

19、(2)CH3I85%VIII族金属有机化合物和催化反应实验室规模的均相催化反应CatalystReaction typeTypical conditioncommentsRhCl(PPh3)325CExcellent selectivity,insensitive to functional groups.RhCl3H2O50-100 C,1 barRhCl3H2O in the presence of ehanol is a powerful catalyst for forming conjugated systems.Pd(CH3CO2)2100 CWith bromides it is

20、 necessary to use PdCl2(PPh3)2PdCl2(PPh3)250 C,1 barReplacing of alcohol by an amine leads to formation of amides.Pd(PPh3)4RCHCH2RCH2CH3+H2OOHICO2CH3PhCHCH2CHCO2CH3CHPh+ArXCOROHArCOORHX+B(OH)2zXZzZ+钌(Ru)的外层电子排布 Ru4d7 5s1 5pRu 4d8 5s 5pdsp2杂化轨道 正方形d2sp3杂化轨道 正八面体Ru2+4d6 5s 5p铑(Rh)的外层电子排布 Rh4d8 5s1 5pR

21、u 4d8 5s 5pdSp2杂化轨道 正方形4d10 5s 5p Ru3+d2sp3杂化轨道 正八面体钯(Pd)的外层电子排布 Pd04d10 5s 5pdsp2杂化轨道 正方形Pd2+sp3杂化轨道 正四面体4d8 5s 5p1 18 8 电电 子子 规规 则则 (The 18 Valence Electron Rule)Sidgwick,1927 Thermodynamically stable transition-metal organometallics are formed when the sum of the metal d electrons plus the electr

22、ons conventionally regarded as being supplied by the ligands equals 18.(1)在常温下，只有当中心原子具有18或16价电子时，才能存在“有意义”量的反磁性的有机过渡金属配合物。“有意义”是指能在动力学或光谱研究中检测到。(2)有机金属反应所经历的基元步骤包含有18或16价电子。条件(1)和(2)很大程度限制了一个特定配合物所能经历和发生的反应数目：16/18VE规则可以帮助构建一个看来合理的有机金属催化反应历程的框架：Wilkinsons catalytic hydrogenation第一个用作均相溶液加氢催化剂的配合物是(

23、Ph3P)3RhCl(Wilkinsons 催化剂)。它在25，1 bar的压力下即可催化烯烃，炔烃和其它不饱和分子的加氢反应。Wilkinson reaction 的反应机理RhLLClLRhLHClLHLRhLHClLHSolRhLSolClLRhLHClLHRhLClLHSolHHHRhLClLHLHLH2H2r.d.sL=PPh3(PPh3)3RhCl 可催化端烯烃和内烯烃的加氢，而(PPh3)3Rh(CO)H则具有高选择性，只催化端烯烃的加氢：不对称催化氢化 1968年Horner 和 Knowles 首次独立报道了手性叔磷配体的Wilkinsons catalytic hydrog

24、enation 光学收率315，奠定了均相不对称催化加氢的基础。Kagan 发明了DIOP,使得该领域取得了突破性的进展，DIOPRh（I）络合物催化-(酰氨基)丙烯酸和酯的均相不对称催化加氢以高达80的ee值得到相应的手性氨基酸。Noyori发现了BINAPRu（II）手性配体，反应收率高、对应选择性好，催化剂易于回收 The Nobel Prize in Chemistry 2001 for their work on chirally catalysed hydrogenation reactionsWilliam S.Knowles Ryoji Noyori St.Louis,MO,U

25、SA Nagoya University,Chikusa,Nagoya,Japan 1938for his work on chirally catalysed oxidation reactions K.Barry Sharpless 1941 The Scripps Research Institute La Jolla,CA,USA 1917-www.nobel.se常见的手性配体OOPPh2PPh2Ph2PPPh2PPh2PPh2Ph2PPPh2PPh2PPh2PPh2PPh2PPMeMeMeMePhPhCHEt3PPh2CHEt3PPh2FeRuOOOOPPAr2Ar2DIOP(-)

26、MENO(R,R)-DPCP(S,S)-CHIRAPHOSNORPHOSR-BINAPR-BIPHEMPRu-(R)-BINAP(S,S)-FerroPHOS不对称催化氢化的应用实例Ru-(R)-BINAP不对称催化氢化的应用实例OHOHOHOHNEt2NEt2OH(R)98%eeRu-(s)-BINAP(S)98%eeRu-(s)-BINAPRu-(s)-BINAP手性氨基酸LDopa的合成催化偶联反应 the most common transition metal catalyst is palladium,as either palladium(0)or palladium(II)-t

27、he latter gets reduced in situ to palladium(0)anywayCoupling at an Alkenic Hydrogen Site-the Heck ReactionCoupling at an Alkenic Hydrogen Site-the Heck ReactionCross-coupling reactions involving OrganometallicsR1 X+R2M R1R2+M Xorganolithiums,magnesiums，organozincs，organotins，organoboronorganolithium

28、s are far too reactive,magnesiums work,but due to a high reactivity they can undergo scrambling of the organometallic moiety to the other coupling partner giving undesired homo-coupled products,that are very often difficult to separate from the desired cross-coupled product-in any case coupling does

29、 not work well and gives poor yields-additionally the Grignard reagent does not tolerate the presence of functional groups such as carbonyl,ester and nitril.Cross-coupling of aryl zinc reagents to aryl halides:Negishi Reactionzinc reagents are easily prepared from the corresponding lithium or magnes

30、ium reagent and have a lower reactivity,high tolerance to certain functional groups-such as carbonyl,ester and nitrile,and a lower tendency towards homo-coupling-but nevertheless in some cases homo-coupling occurs in a few percent-sufficiently small to facilitate purification-so overall offering muc

31、h improved results-however,zinc reagents are still moisture sensitive which is a practical disadvantage particularly on a large industrial scale.the low degree of homo-coupling and the low degree of disproportionation(the loss of the leaving group for H)makes aryl zinc reagents very useful in cross-

32、coupling reactions one particular strength of the aryl zinccouplings is the high degree of selectivity between iodo and bromo leaving groupsOne area of coupling reactions of organo zincs,seemingly not matched by any other metal is that of alkynyl zinc couplings to aryl halides such a coupling is obv

33、iously useful for the introduction of alkynyl units but more importantly the hydrogenation of the coupled alkyne gives an alkyl chainCross-couplings involving Organoborons:Suzuki Reactioncross-coupling reactions involving arylboronic acids and aryl halides were first reported in 1981 by Suzuki-hence

34、 Suzuki Reaction such couplings were,at first glance,just another methodology similar to magnesiums and zincs-but Suzuki Couplings have become the most commonly used aryl-aryl bond forming reaction.unlike magnesiums and zincs,arylboronic esters and acids are stable to air and moisture and can be iso

35、lated and purified-many are now commercially-available-such stability means that the coupling reactions can be performed in aqueous media without special precautions.advantageous(a)normally no homocoupling or so little.(b)borons are not toxic.(c)organoborons are stable to air and moisture,and can be

36、 purified,stored and used as and when required.(d)couplings tolerate a wide range of functional groups,esters,nitriles,carbonyls,nitros,alcohols and phenols(e)consistently high yields for a wide range of substrates.(f)very efficient even for sterically hindered couplings.disadvantages(a)some boronic

37、 acid species are easily hydrodeboronated.(b)selectivity between iodo and bromo leaving groups is not as good asfor zinc couplings.although a stronger base is required,sterically hindered boronic acids couple very efficiently,even to sterically hindered halides-note that in many cases it is best to

38、use a milder base to prevent hydrodeboronation-loss of boron unit for a proton-stronger bases do enhance coupling,but they also enhance hydrodeboronation-sometimes a strong base helps,other times a weak base helps!Selective Cross-couplings involving OrganoboronsAlkenyl Couplings involving Organoboro

39、nsalkenyl couplings are little different to the successful aryl-aryl couplings as they both involve the same type of carbon-and conditions can be similar to aryl-aryl couplings discussed previously.Alkyl Couplings involving OrganoboronsCouplings involving alkyl species are particularly poor because of-hydride elimination,which can take place at any time throughout the catalytic cycle-straight after oxidative addition if an alkyl halide is used,or straight after transmetallation if an alkyl metal is used.