1、 神经递质神经递质脑啡肽脑啡肽（ENK）阿片肽简介阿片肽简介 神经肽是体内传递信息的多肽，主要分布于神经组织神经肽是体内传递信息的多肽，主要分布于神经组织中，大致可分为中，大致可分为15种，内阿片肽就为其中之一。又可以分为种，内阿片肽就为其中之一。又可以分为脑啡肽、脑啡肽、-内啡肽、强啡肽、内吗啡肽及孤啡肽。前四种为内啡肽、强啡肽、内吗啡肽及孤啡肽。前四种为经典的阿片肽，对机体的心血管功能、内分泌免疫网络的调经典的阿片肽，对机体的心血管功能、内分泌免疫网络的调节以及消化系统、镇痛、呼吸系统等都有重要的调节作用。节以及消化系统、镇痛、呼吸系统等都有重要的调节作用。三大内源性阿片肽（三大内源性阿片
2、肽（内啡肽、脑啡肽及强啡肽内啡肽、脑啡肽及强啡肽）分别来）分别来源于源于3种前体大分子种前体大分子，即，即脑啡肽原、阿黑皮素原、新内啡肽脑啡肽原、阿黑皮素原、新内啡肽-强啡肽原系统强啡肽原系统。其在体内的分布较广泛，除脑内和神经系统。其在体内的分布较广泛，除脑内和神经系统外，也分布于消化、循环、内分泌、生殖等系统中。外，也分布于消化、循环、内分泌、生殖等系统中。1975年年Huges等首次报道从猪脑内分离出脑啡肽，等首次报道从猪脑内分离出脑啡肽，这是找到的第一个阿片受体的内源性配体，这是找到的第一个阿片受体的内源性配体，并定出其化并定出其化学结构为学结构为5肽，即肽，即甲硫氨酸甲硫氨酸-脑啡肽
3、（脑啡肽（M-ENK）和和亮氨亮氨酸酸-脑啡肽（脑啡肽（L-ENK）。M-ENK和和L-ENK差别仅在于第差别仅在于第五位氨基酸的不同。它们具有如下的结构：五位氨基酸的不同。它们具有如下的结构：Tyr-Gly-Gly-Phe-Met和和Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu。ENK的发现的发现ENK分类分类脑啡肽脑啡肽 M-ENK L-ENK 甲七肽甲七肽 甲八肽甲八肽ENK合成合成 脊椎动物具有编码脊椎动物具有编码前脑啡肽原前脑啡肽原A的基因，可生成的基因，可生成M-ENK 及及L-ENK。神经垂体神经垂体可分泌脑啡肽及强啡肽，是可分泌脑啡肽及强啡肽，是下丘脑等区下丘脑等区域的神经细胞体生成
4、域的神经细胞体生成。腺垂体几乎不生成。腺垂体几乎不生成ENK。前脑啡肽原前脑啡肽原为脑啡肽的为脑啡肽的前体物质前体物质，由，由263个氨基酸组个氨基酸组成，成，其中含有其中含有1个亮氨酸（个亮氨酸（LE）顺序和）顺序和6个甲啡肽（个甲啡肽（ME）顺）顺序。在序。在ME的的C端延长可形成甲七肽、甲八肽及甲八肽酰胺，端延长可形成甲七肽、甲八肽及甲八肽酰胺，另外，还形成有另外，还形成有34个氨基酸构成的个氨基酸构成的F肽及肽及25个氨基酸构成的个氨基酸构成的E肽。肽。F肽的肽的N端及端及C端均含端均含ME，E肽是一个肽是一个N端端ME、C端含端含LE的多肽，其的多肽，其C末端氨基酸脱落可进一步形成末
5、端氨基酸脱落可进一步形成22、20及及12肽。肽。ENK分布分布 一、分布区域一、分布区域 ENK主要分布于主要分布于脑和脊髓脑和脊髓中，外周神经中也有分布。脑中，外周神经中也有分布。脑内内ENK能神经元分布广泛。位于尾核壳核内的内啡肽能神经能神经元分布广泛。位于尾核壳核内的内啡肽能神经元发出的纤维投射到苍白球，部分投射到中脑黑质，对元发出的纤维投射到苍白球，部分投射到中脑黑质，对DA的释放起调制作用。的释放起调制作用。脑内大部分脑啡肽能神经元是中间神经脑内大部分脑啡肽能神经元是中间神经元，形成局部回路。元，形成局部回路。例如中脑中央灰质、脚间核以及脊髓背例如中脑中央灰质、脚间核以及脊髓背角局
6、部及侧角支配交感神经节前神经元脑啡肽能神经元等。角局部及侧角支配交感神经节前神经元脑啡肽能神经元等。它们也有较长的纤维投射，如从杏仁核到终纹及从中缝核到它们也有较长的纤维投射，如从杏仁核到终纹及从中缝核到脊髓腹角的通路。脊髓腹角的通路。ENK分布分布 ENK在体内其它部位呈广泛而弥散地分布在某些内分在体内其它部位呈广泛而弥散地分布在某些内分泌细胞中。泌细胞中。经分析，其分布浓度最高的区域包括经分析，其分布浓度最高的区域包括纹状体、下丘脑、纹状体、下丘脑、肾上腺髓质、胃肠道肾上腺髓质、胃肠道及及肠肌神经丛肠肌神经丛。二、递质共存二、递质共存 其常见的共存关系为在其常见的共存关系为在嗜铬细胞中嗜铬
7、细胞中和和儿茶酚胺类递质共儿茶酚胺类递质共存。存。ENK与经典神经递质共存关系（见下表）与经典神经递质共存关系（见下表）ENK分布分布经典递质经典递质分布部位分布部位实验动物实验动物DA 颈，主动脉体颈，主动脉体弓状核弓状核猫猫NE 蓝斑、肾上腺髓质蓝斑、肾上腺髓质 交感神经节交感神经节猫猫 鼠鼠E 肾上腺髓质肾上腺髓质猫猫5-HT 延髓、脑桥延髓、脑桥猫猫ACh 节前纤维节前纤维 猫猫 在离体实验中，在离体实验中，K+40mol/L或电场刺激可致组织释放或电场刺激可致组织释放阿片肽，且该释放作用依赖于阿片肽，且该释放作用依赖于Ca2+。在整体情况下，电针。在整体情况下，电针刺激或应激能引起内
8、阿片肽的释放，这可以通过测定脑脊刺激或应激能引起内阿片肽的释放，这可以通过测定脑脊液或推挽灌流液中内阿片肽的含量变化，或通过使用受体液或推挽灌流液中内阿片肽的含量变化，或通过使用受体拮抗剂对生理功能的改变来了解其释放情况。拮抗剂对生理功能的改变来了解其释放情况。释放释放ENK的失活的失活 到目前为止尚未证实神经肽存在有像神经递质那样的以到目前为止尚未证实神经肽存在有像神经递质那样的以突触前再摄取为主的灭活机制。因此它与受体结合后受到细突触前再摄取为主的灭活机制。因此它与受体结合后受到细胞膜上的（或被内化后受到细胞内的）胞膜上的（或被内化后受到细胞内的）蛋白水解酶蛋白水解酶的作用而的作用而降解，
9、可能是它们的主要代谢途径。降解，可能是它们的主要代谢途径。ENK 其失活无重摄取机制，脑啡肽主要由其失活无重摄取机制，脑啡肽主要由氨肽酶和脑氨肽酶和脑啡肽酶（二肽羧肽酶）分解啡肽酶（二肽羧肽酶）分解。M-ENK和和L-ENK都可以在都可以在3个键位裂解而失去其对个键位裂解而失去其对EOP受体的活性，即：受体的活性，即：Tyr-Gly(ENK 氨基肽酶氨基肽酶)、Gly-Gly（ENK酶酶B）、）、Gly-Phe（ENK酶酶A、AT转换酶）。由实验提示在纹状体神经元的阿片肽受体或转换酶）。由实验提示在纹状体神经元的阿片肽受体或其附近，其附近，ENK酶降解可能是迅速终止酶降解可能是迅速终止ENK递
10、质作用的途径。递质作用的途径。ENK的受体的受体 ENK的受体都属于的受体都属于与与G蛋白相偶联蛋白相偶联，具，具-螺旋螺旋7个跨膜区段个跨膜区段的受体类型，这类受体在绝大多数情况的受体类型，这类受体在绝大多数情况下要通过下要通过细胞内第二信使细胞内第二信使是生成效应。是生成效应。1、分类、分类阿片肽受体阿片肽受体12 1 23脑内脑内体内其它部位体内其它部位ENK的受体的受体 脑啡肽脑啡肽因其对因其对受体受体有较强的选择性，因而被认为有较强的选择性，因而被认为是是受体受体的内源性配体。的内源性配体。受体的受体的激动剂激动剂：DPDPE(D-Pen2-D-Pen5-enkephalin)、DS
11、LET、DADLE等。等。受体的受体的拮抗剂拮抗剂：natrindole、ICI-154、129(N,N-Bisallyl-Tyr-Gly-Gly-CH 2S-Phe-Leu-OH)或或 ICI-174,864等。等。2、受体的分布、受体的分布ENK的受体的受体 由于由于ENK是是受体的内源性配体。受体的内源性配体。所以这里主所以这里主要介绍要介绍阿片阿片受体的结合部位。受体的结合部位。受体在脑内的分布相对集中，其分布密度受体在脑内的分布相对集中，其分布密度最最高高的区域为：的区域为：与嗅觉有关的脑区、新皮质、尾与嗅觉有关的脑区、新皮质、尾-壳壳核、伏隔核、杏仁核核、伏隔核、杏仁核。而在。而在
12、下丘脑、丘脑及脑干下丘脑、丘脑及脑干中，则中，则密度很低甚至无。密度很低甚至无。型阿片型阿片受体的功能尚不受体的功能尚不清楚，可能参与运动整合作用、嗅觉与识别作用。清楚，可能参与运动整合作用、嗅觉与识别作用。ENK的生理功能的生理功能 ENK的生理功能，在的生理功能，在镇痛镇痛作用方面，与内啡肽作用方面，与内啡肽相似。除了镇痛之外，可引发相似。除了镇痛之外，可引发呕吐、止咳、呼吸缓呕吐、止咳、呼吸缓慢及瞳孔缩小，慢及瞳孔缩小，与吗啡的效应类似。与吗啡的效应类似。一、一、对心血管系统的作用对心血管系统的作用 1、ENK有降低血压和减慢心率的效应。有降低血压和减慢心率的效应。内源性阿片肽家族的对心
13、血管调节功能主要是：在中枢内源性阿片肽家族的对心血管调节功能主要是：在中枢不同部位对血压可产生升压或降压的作用，在外周可使血压不同部位对血压可产生升压或降压的作用，在外周可使血压上升，心率加快或血管舒张上升，心率加快或血管舒张,血压下降血压下降,表现出表现出阿片肽家族调阿片肽家族调节心血管功能的多样性节心血管功能的多样性。ENK的生理功能的生理功能2、ENK在清醒动物可引起升压反应在清醒动物可引起升压反应 静脉注射静脉注射ENK于清醒狗可引起短暂的心率加快和血压升于清醒狗可引起短暂的心率加快和血压升高，并有明显的量效关系，高，并有明显的量效关系，ENK主要是主要是受体的激动剂，静受体的激动剂，
14、静脉注射脉注射ENK于清醒鼠可引起持续的升压效应，其中于清醒鼠可引起持续的升压效应，其中M-ENK的的作用强于作用强于L-ENK。3、ENK对兔耳动脉交感神经兴奋有抑制作用对兔耳动脉交感神经兴奋有抑制作用 ENK可抑制因刺激交感而引起的兔耳动脉收缩反应，但可抑制因刺激交感而引起的兔耳动脉收缩反应，但不能抑制直接注射不能抑制直接注射NE引起的兔耳动脉收缩，因此认为引起的兔耳动脉收缩，因此认为ENK的的作用部位可能在交感神经末梢的突触前。作用部位可能在交感神经末梢的突触前。ENK的生理功能的生理功能二、对二、对消化系统的作用消化系统的作用 1、对肠胃运动的影响、对肠胃运动的影响 内源性阿片肽可通过
15、内源性阿片肽可通过中枢中枢和和外周外周两条途径两条途径抑制胃肠运抑制胃肠运动。动。内源性阿片肽对胃肠运动的抑制作用可能与内源性阿片肽对胃肠运动的抑制作用可能与抑制腺苷酸抑制腺苷酸环化酶活性，减少胃肠内环化酶活性，减少胃肠内cAMP含量含量有关。有关。2、对胃液分泌的影响、对胃液分泌的影响 脑啡肽在脑啡肽在促进胃液分泌促进胃液分泌的同时，也使的同时，也使胃黏膜血流量明显胃黏膜血流量明显增加。增加。在狗肝动脉注射在狗肝动脉注射M-ENK可以明显增加组胺所致的胃可以明显增加组胺所致的胃酸和胃酶分泌，并呈显著的量效关系。酸和胃酶分泌，并呈显著的量效关系。ENK的生理功能的生理功能三、对三、对呼吸系统的
16、影响呼吸系统的影响 1、对呼吸运动的影响、对呼吸运动的影响 一般情况下，阿片肽可作用于呼吸中枢，一般情况下，阿片肽可作用于呼吸中枢，降低呼吸频降低呼吸频率、减少每分通气量，提高中枢化学感受器对率、减少每分通气量，提高中枢化学感受器对CO2的感受的感受值。值。M-ENK抑制呼吸纤维和呼吸幅度的作用出现最快，持抑制呼吸纤维和呼吸幅度的作用出现最快，持续时间最短。续时间最短。内源性阿片肽还可作用于肺组织，内源性阿片肽还可作用于肺组织，抑制呼吸活动抑制呼吸活动，M-ENK所引起的呼吸暂停反应，是作用于肺内阿片受体。所引起的呼吸暂停反应，是作用于肺内阿片受体。清醒清醒地狗，在上腔静脉注射地狗，在上腔静脉
17、注射L-ENK，呼吸频率上升呼吸频率上升。2、阿片系统还参与了阿片系统还参与了呼吸系统的发育和成熟。呼吸系统的发育和成熟。ENK的生理功能的生理功能四、镇痛作用四、镇痛作用 ENK在在脑和脊髓脑和脊髓中均有镇痛作用，但在脑内含量远大于中均有镇痛作用，但在脑内含量远大于脊髓，因此以脊髓，因此以脑内作用脑内作用为主。为主。针刺镇痛针刺镇痛中大鼠和家兔的纹状体和下丘脑中大鼠和家兔的纹状体和下丘脑ENK含量上含量上升升；阿片肽为内源性痛觉调节中最重要的中介物质。；阿片肽为内源性痛觉调节中最重要的中介物质。五、对摄食活动的影响五、对摄食活动的影响 内源性阿片肽对摄食行为有内源性阿片肽对摄食行为有兴奋作用
18、兴奋作用。脑内注射内源性。脑内注射内源性阿片肽可阿片肽可增加摄食活动增加摄食活动，通过阿片受体实现。内源性阿片肽，通过阿片受体实现。内源性阿片肽摄食活动起着经常性的生理性调节作用。摄食活动与血浆中摄食活动起着经常性的生理性调节作用。摄食活动与血浆中内源性阿片肽水平有关。内源性阿片肽水平有关。ENK的生理功能的生理功能六、学习与记忆六、学习与记忆 80年代初人们注意到阿片肽对学习和记忆的调节作用。在大鼠主年代初人们注意到阿片肽对学习和记忆的调节作用。在大鼠主动回避实验中动回避实验中L-ENK和和M-ENK均能破坏学习过程均能破坏学习过程，而剂量增大时则能使，而剂量增大时则能使其恢复到正常水平。阿
19、片受体的激动剂其恢复到正常水平。阿片受体的激动剂levorphanol同样可以破坏记忆同样可以破坏记忆保持，而它的拮抗剂纳洛酮则可增强记忆的保持。保持，而它的拮抗剂纳洛酮则可增强记忆的保持。在正常情况下，递质和神经肽在对学习和记忆过程的调节中常常是在正常情况下，递质和神经肽在对学习和记忆过程的调节中常常是相互作用的。相互作用的。McGaugh发现分别全身注射肾上腺素受体激动剂或阿片发现分别全身注射肾上腺素受体激动剂或阿片受体拮抗剂或受体拮抗剂或GABA受体拮抗剂均能受体拮抗剂均能增强记忆保持增强记忆保持。如果同时注射其中。如果同时注射其中两种，而剂量均低于作用剂量时，仍能产生同样的记忆保持增强
20、效应。两种，而剂量均低于作用剂量时，仍能产生同样的记忆保持增强效应。因此他认为这些药物的作用机制很可能是共同的。这些调节记忆储存的因此他认为这些药物的作用机制很可能是共同的。这些调节记忆储存的递质和神经肽是在递质和神经肽是在杏仁核团杏仁核团内相互作用的。内相互作用的。ENK的生理功能的生理功能七、调节惊厥发作中的作用七、调节惊厥发作中的作用 ENK对惊厥发作具有对惊厥发作具有双重作用双重作用 ENK和和-END为最先报道为最先报道 的对惊厥发作起作用的内源的对惊厥发作起作用的内源性阿片肽：性阿片肽：吗啡和阿片肽能抑制动物惊厥的发作；内源性阿吗啡和阿片肽能抑制动物惊厥的发作；内源性阿片肽参与惊厥
21、发作的抑制作用片肽参与惊厥发作的抑制作用。脑内结构的致惊厥阈值各不相同：脑内结构的致惊厥阈值各不相同：海马和杏仁核海马和杏仁核等结构等结构对惊厥发作似乎起对惊厥发作似乎起兴奋性兴奋性作用，而作用，而黑质与下丘脑黑质与下丘脑等结构似乎等结构似乎起起抑制抑制作用。作用。ENK的生理功能的生理功能八、对体温的调节作用八、对体温的调节作用 1受体受体 激活为激活为升体温效应升体温效应，2受体则引起受体则引起降体温效降体温效应。应。M-ENK及类及类DAME被微量注射被微量注射PO/AH引起引起代谢率升高，代谢率升高，继而产生纳洛酮可阻断剂量依赖性体温升高。继而产生纳洛酮可阻断剂量依赖性体温升高。九、促
22、癫痫发作作用九、促癫痫发作作用 ENK具具促癫痫发作效应促癫痫发作效应，不同的颞叶癫痫模型均可一致，不同的颞叶癫痫模型均可一致的表现为海马内的表现为海马内ENK及其及其mRNA水平的升高。在功能上，水平的升高。在功能上，ENK对中枢神经系统各部分的作用都是抑制性的。对中枢神经系统各部分的作用都是抑制性的。唯独对唯独对海海马马CA3区锥体细胞区锥体细胞具有明显的具有明显的兴奋兴奋效应。效应。ENK具促癫痫发作具促癫痫发作的效应很可能是通过的效应很可能是通过和和阿片受体阿片受体抑制抑制GABA递质释放而递质释放而实现的。实现的。ENK的生理功能的生理功能十、在应激中的作用十、在应激中的作用 应激应
23、激可使血中可使血中阿片肽水平升高阿片肽水平升高，ACTH水平也升高水平也升高，两，两者完全平行。者完全平行。ENK类似物激动剂类似物激动剂DAMME对肾上腺功能低下病人仍有对肾上腺功能低下病人仍有抑制抑制ACTH分泌的作用。因此提出分泌的作用。因此提出阿片肽对肾上腺皮质激素阿片肽对肾上腺皮质激素释放的抑制作用释放的抑制作用，主要通过肾上腺以上水平实现。，主要通过肾上腺以上水平实现。十一、在神经内分泌十一、在神经内分泌-免疫网络中的作用免疫网络中的作用 脑啡肽和内啡肽引发的免疫应答大部分倾向于脑啡肽和内啡肽引发的免疫应答大部分倾向于不同程度不同程度的免疫增强效应的免疫增强效应，也有部分作者认为属
24、，也有部分作者认为属免疫抑制作用免疫抑制作用。脑啡。脑啡肽对大鼠体液和细胞免疫应答的调节肽对大鼠体液和细胞免疫应答的调节具双相性具双相性，并呈，并呈剂量依剂量依赖性，较高剂量的脑啡肽抑制，而较低剂量则增强，赖性，较高剂量的脑啡肽抑制，而较低剂量则增强，如抗体如抗体的生成等。的生成等。ENK的生理功能的生理功能十二、在休克中的作用十二、在休克中的作用1、内毒素休克时，脑内阿片肽、内毒素休克时，脑内阿片肽释放增多释放增多。2、失血性休克、失血性休克 ，大鼠失血性休克时，大鼠失血性休克时，脊髓脊髓ENK和和DYN释释放增多放增多，使血压进一步降低，从而，使血压进一步降低，从而加重休克加重休克。分别鞘
25、内注射。分别鞘内注射受体拮抗剂受体拮抗剂ICI174864或脑啡肽抗体及或脑啡肽抗体及受体拮抗剂受体拮抗剂Nor-BNI或或DYN抗血清，可使休克时血压回升，恢复加快。抗血清，可使休克时血压回升，恢复加快。不同类型休克应激情况下，内源性阿片肽的释放虽有镇痛不同类型休克应激情况下，内源性阿片肽的释放虽有镇痛作用，却加重了休克。作用，却加重了休克。ENK依赖性依赖性 阿片依赖性是由于受这类药物作用抑制的脑中枢为了保持内环境稳阿片依赖性是由于受这类药物作用抑制的脑中枢为了保持内环境稳定而增加内在活性的结果。吗啡由于抑制腺苷酸环化酶活性引起了细胞定而增加内在活性的结果。吗啡由于抑制腺苷酸环化酶活性引起
26、了细胞cAMP水平的迅速下降。由于后来的调节控制机制，腺苷酸环化酶活性增水平的迅速下降。由于后来的调节控制机制，腺苷酸环化酶活性增加，加，cAMP水平趋向正常，直至到达耐受状态，细胞的水平趋向正常，直至到达耐受状态，细胞的cAMP再次回到未再次回到未处理时的水平。从耐受细胞撤去吗啡导致处理时的水平。从耐受细胞撤去吗啡导致cAMP水平的迅速而大幅增高，水平的迅速而大幅增高，大大超过了正常时的水平。异常高的大大超过了正常时的水平。异常高的cAMP水平可能与动物的戒断综合症水平可能与动物的戒断综合症有生化上的联系，亦可能是异常大量的腺苷酸环化酶摆脱了吗啡抑制的有生化上的联系，亦可能是异常大量的腺苷酸
27、环化酶摆脱了吗啡抑制的结果。最后，在没有吗啡情况下过若干小时后，细胞恢复腺苷酸环化酶结果。最后，在没有吗啡情况下过若干小时后，细胞恢复腺苷酸环化酶的正常补充，的正常补充，cAMP水平也就回复正常。腺苷酸环化酶的这种双重调节型水平也就回复正常。腺苷酸环化酶的这种双重调节型式作为动物对阿片类药物成瘾的主要因素的直接作用尚嫌不足，然而是式作为动物对阿片类药物成瘾的主要因素的直接作用尚嫌不足，然而是可以用来解释动物的依赖性和耐受性。可以用来解释动物的依赖性和耐受性。Hughes等证明脑啡肽是小鼠输精管和豚鼠回肠壁中平滑肌电刺激收等证明脑啡肽是小鼠输精管和豚鼠回肠壁中平滑肌电刺激收缩的强力抑制剂。到目前为止的证据表明缩的强力抑制剂。到目前为止的证据表明脑啡肽具有成瘾性质。脑啡肽具有成瘾性质。
