1、药物合成反应,第一章 卤化反应 Halogenation Reaction,定义：有机化合物分子中引入卤素原子(X)，建立C-X键的反应称卤化反应。,甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr,氯苯磺丙脲 t1/2 33hr,作为特定活性化合物,5-氟尿嘧啶,诺氟沙星,作为特定活性化合物,溴苯那敏,胺碘酮,作为特定活性化合物,作为官能团转化的中间体,阿比朵尔，用于防治甲、乙型病毒感染,氯霉素,作为官能团转化的中间体,提高反应选择性，作为保护基,小檗碱（黄连素，berberine）,反应机理 亲电加成 亲电取代 亲核取代 自由基反应,反应类型 不饱和烃的卤加成反应 卤取代反应 卤置换反应 卤化反应中的重排
2、,反应类型 不饱和烃的卤加成反应 卤取代反应 卤置换反应 卤化反应中的重排,第一节 不饱和烃的 卤加成反应,1.1.1 和卤素的加成反应 1.1.2 和卤内酯反应 1.1.3 和次卤酸(酯)的加成反应 1.1.4 和N-卤代酰胺的加成反应 1.1.5 和卤化氢的加成反应 1.1.6 和硼烷的加成反应及卤解,1.1.1 与卤素的加成,F2：最活泼、 易取代、聚合,自由基历程 不宜作中间体,I2：光引发自由基反应，可逆,室温下消除,X Cl 65% 35% Br 88% 12%,Cl2/Br2：,1.1.1.1 卤素对烯烃亲电加成机理,X=H 88% 12% X=OCH3 63% 37%,20-2
3、5,(8485%),1.1.1.2 加成方向,1.1.1.3 季碳的重排和消除,52%* 69%*,33%* 21%*,13%* 8%*,1.1.1.4 在亲核性溶剂中发生的卤加成反应,80%,1.1.1.5 卤素与烯烃的自由基加成,机理（略）,驱钩虫药：四氯乙烯,六六六,1.1.1.6 卤素对炔烃的加成,Br2: 亲电加成,Cl2/I2:自由基历程,思考题：,88%,1.1.2不饱和羧酸的卤内酯化反应,69%,少量,1.1.3 和次卤酸(酯)的加成,符合马氏规则,7073%,次卤酸不稳定，需新鲜配制,70%,次卤酸酯作卤化剂,1.1.4 与N-卤代酰胺的加成,符合马氏规则,N-卤代酰胺常用试
4、剂：,82%,难溶于水， 不易用次 卤酸水溶液,氢化可的松（Hydrocortisone),Dalton反应,1.1.5 与卤化氢的加成,HI HBr HCl,对向,同向,马氏加成,71%,90%,反马氏加成，仅适于HBr,多数,少数,94%,1.1.6 与硼烷的加成及卤解,卤素和H的定位属于反马规则,78% (endo/exo=80/20),构型反转,第二节 烃类的卤取代反应,1.2.1 脂肪烃的卤取代反应 1.2.2 芳烃的卤取代反应,1.2.1.1 饱和烃卤取代：自由基历程,反应活性：叔C-H仲C-H伯C-H(C.稳定性),降冰片烷,外向型(exo),7095%,N-卤代仲胺作为卤化剂,
5、解释之,N-卤代酰胺脂烃的1,5-卤素-氢交换,1.2.1.2 不饱和烃卤取代反应,(X=Cl, Br),1.2.1.3 苄位、烯丙位的卤取代,自由基历程,用NBS进行烯丙位溴代的反应称为WohlZiegler反应,4853%,解释原因,重 排,形成更稳定的自由基,1.2.2.1 芳烃卤代机理,(Lewis酸催化：AlCl3, FeCl3, ZnCl2等),卤化剂活性顺序： Cl2BrClBr2IClI2 常用溶剂（极性）： 稀醋酸、稀盐酸、卤代烃 非极性溶剂：可提高选择性,9497%,B:-,93%,89%,97%,56%,23%,判断下列物质发生卤代（亲电）反应的顺序,第三节 羰基化合物的
6、卤取代反应,醛和酮的-卤取代反应 烯醇和烯胺的卤取代反应 羧酸衍生物的-卤取代反应,1.3.1 酮的-卤取代反应 1.3.1.1 酸催化机理,8896%,7075%,53%,32%,5558%,1.3.1.2 碱催化机理,卤仿反应 乙醛或甲基酮(CH3CO-)在碱性条件下与过量卤素作用， -H全被X取代生成少一个碳原子的酸和卤仿。,-甲基酮,溴仿,71%74%,1.3.1.3 特殊卤代试剂：1,2-环氧基环已烷,8385%,SO2Cl2对烷基多的位更易取代,硫酰氯对不对称酮的-氯代,特殊卤代试剂：四溴环已二烯酮,尽管烯醇的反应活性是双键的105左右，但用卤素卤化alpha,beta-不饱和酮时
7、仍然会发生不可逆的双键加成的副反应。用四溴环己二烯酮作溴化剂可以解决上述“酮的选择性问题”。,5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6二羰基 5,5-二溴丙二酰脲 三氯氰脲酸 (TCC) -1,3-二噁烷,特殊卤代试剂：,特殊卤代试剂：卤化铜,1.3.2 醛的-卤取代反应,无-H,有-H，先将醛转化为烯醇脂,5,5-二溴-2,2-二甲基-4,6二羰基-1,3-二噁烷也是某些醛的较好的溴化剂,70%,1.3.3.1 烯醇酯卤化反应,机理,烯醇酯的制备,烯醇硅烷醚的制备,1.3.3.2 烯醇硅烷醚卤化反应,烷基硅氧基的供电子能力较酰氧基强，故烯醇式的烷基硅氧醚容易卤化,反应机理,84%,100%,62
8、%,90%*,9%*,主要生成取代较少的-卤代酮,1.3.4 烯胺醚的卤取代反应,90%*,9%*,8385%,1.3.5 羧酸衍生物的-卤取代 亲电取代机理 RCOX, RCN, (RCO)2O,eg:,75%,？,第四节 醇、酚、醚的卤置换反应,1.4.1 醇的卤置换：亲核取代 卤化剂：HX, PX3, PX5, SOCl2等 醇羟基活性： 烯丙基醇苄醇叔醇仲醇伯醇 HX活性：HIHBrHClHF,亲核取代机理 SN1：,SN2：,伯 醇,过渡态,形成R+离子，叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1,烯丙位碳正离子的重排，可以看做是两个极限结构之间的共振（也可理解为-P共振体系中的电子离域）。由于碳正
9、离子获得了共振稳定性，所以烯丙醇与HX的反应，出现SN1机理的重排产物是必然的。烯丙醇和苄醇与HX反应活性都很高，即有SN1机理也有SN2机理，其原因与烯丙基卤及苄卤的水解是相同的。,二次重排,1.4.1.1 醇与HX的反应,高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应 伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应),叔胺可催化,1.4.1.2 醇和卤化亚砜反应,反应机理,SNi:,SN2:,氯代亚硫酸酯,亚硫酰卤与醇反应生成卤代烷和二氧化硫与卤化氢，易分离，在醇的卤化中应用较广，如头孢哌酮钠中间体氧哌嗪甲酰氯的合成。,DMF和HMPA可催化醇与卤化亚砜的反应。DMF可与SOCl2反应生成氯代烯
10、铵盐,该烯铵盐可作为氯化剂实现醇的氯代,HMPA与SOCl2的反应产物也是很好的氯化剂，其机理亦与DMF相同,HMPA催化的某伯醇的氯代,芳香醛与卤化亚砜的反应,注意：二者机理不同,无取代或供电子基取代的芳醛与溴化亚砜共热，可得二溴苄。反应物中存在的微量的溴化氢对醛羰基的加成是反应的第一步。,在无水DMF中，氯化亚砜与芳醛的反应,1.4.1.3 醇和卤化磷反应,三氯化磷与醇的反应制备氯代烃并不是很好的方法，因为三氯化磷与醇的反应可以生成大量的亚磷酸二酯和亚磷酸酯。,机理：SN2-构型反转,与卤化亚砜类似，卤化磷与DMF反应也能生成卤代烯铵盐，后者是高活性的卤化剂，与醇反应可生成构型翻转的卤代烷
11、。,Vilsmeier-Haack试剂,1.4.1.4 醇和有机磷卤化物反应,Ph3P催化卤化机理,优点：反应条件温和,光学纯度80%，得构型反转产物 Ph3P /NBS对酸不稳定的醇或甾体醇进行卤代Ph3PX2 (PhO)3PICH3，Ph3P /NBS催化，得构型反转产物,(PhO)3PICH3催化碘化机理：,P由三价变为五价，此催化剂往往得构型反转产物,1.4.1.5 醇和其它卤化剂反应,Me3SiCl: 条件温和、产率高,以三甲基氯硅烷/碘化钠作碘化剂，不生成碘化氢，可高收率地获得碘化物,卤代硫鎓盐：苄/烯丙位,甲磺酸/碘化钠可在温和条件下碘代烯丙位或苄位的羟基，这种选择性可能与碳正离
12、子的稳定性有关。,四甲基alpha-卤代烯胺可在温和条件下将伯、仲羟基以及烯丙位、炔丙位和苄位的羟基转化为卤代烃。其大位阻的类似物则可高选择性地卤代伯、烯丙位和苄位羟基。,2-氯-3-乙基-苯并噁唑四氟硼酸盐也以类似的反应机理成为温和的卤化剂。如前列腺素中间体的合成。,1.4.2 酚的卤置换 酚羟基活性小，必须用PCl5, POCl3, 而不用HX, SOCl2,6070, 0.5hr,(R)-(+)- and (S)-(-)-2,2-Bis(diphenyl phosphino)-1,1-Binaphthyl(BINAP), Organic Syntheses, Coll. Vol. 8,
13、P.57; Vol. 67, P.20.,羟基取代卤素形成COP结构是反应的第一步，继之以卤素对C上O的取代(加成消除)。,1,4-二碘丁烷,eg:,HX：HI, HBr, KI/H3PO4,1.4.3 醚的卤置换,醚键断开后，哪个片断生成醇，哪个片断生成卤化物，取决于其吸电子能力。 BF3、BBr3等Lewis酸也可以类似机理裂解醚键。,US 4595765,三甲基硅卤化物作卤化剂：温和,以三甲基氯硅烷/碘化钠作碘化剂，不生成碘化氢，可高收率地获得碘化物。,第五节 羧酸的卤置换,卤化剂：PX3, PX5, POX3,SOX2 活性：脂肪羧酸芳香羧酸 芳香羧酸：推电子取代基无取代 吸电子取代基
14、,1.5.1 羧羟基的卤置换,PCl5活性大，适用于吸电子基芳酸 PBr3/PCl3活性较小，一般用于脂肪羧酸,卤化磷作卤化剂,上述酰卤化反应中，羧酸的活性顺序为脂肪酸芳香酸(供电子基取代的芳酸未取代的芳酸吸电子基取代的芳酸)，这说明羧羟基对硫(磷)的亲核进攻是控制步骤。,SOCl2是由羧酸制备酰氯常用试剂 对双键、羰基、烷氧基、酯基影响很少,89,可在过量的卤化亚砜中进行，也可以苯或石油醚等作溶剂。 可被有机碱(吡啶或DMAP等)和Lewis酸(ZnCl2等)催化。,草酰氯(COCl)2用于结构中有对酸敏感的官能团或结构的羰酸。,97%,转化羧酸为钠盐可以避免氯化氢的生成，从而减少对敏感基团
15、的影响,氢尿酰氯：无污染、氯化能力强,以三甲基氯硅烷/碘化钠作碘化剂，不生成碘化氢，可高收率地获得碘化物,以三甲基氯硅烷/碘化钠作碘化剂，不生成碘化氢，可高收率地获得碘化物,条件：三乙胺,三氯氧磷可与羧酸盐反应生成酰氯,四甲基alpha-卤代烯胺也可用于由羧酸制酰卤的反应,四甲基alpha-卤代烯胺也可用于由羧酸制酰卤的反应,1.5.2脱羧卤置换 Hunsdriecker(汉斯狄克)反应 羧酸银盐和溴或碘反应，脱去CO2，生成比原反应物少一个C的卤代烃。自由基历程,必须严格无水,Kochi改良法,通式：,例：,92,此反应过程中不发生重排，尤其适用于仲、叔氯代烃及beta-季碳氯代烃的合成,B
16、arton改良法：,通式：,例：,此反应过程中不发生重排，尤其适用于仲、叔氯代烃及beta-季碳氯代烃的合成,将羧酸与碘、四乙酸铅在四氯化碳中进行光照，可发生脱羧碘化反应。称为Barton改良法。伯或仲脂肪酸的反应一般较好，苯甲酸的反应收率一般在60%左右,第六节 其它官能团 的卤置换反应,1.6.1 卤化物的卤置换,eg:,X=Cl, Br, X=I, F,芬克尔斯坦反应,Acetone is employed as solvent in the classical version of the reaction. Acetone is used in order to take advan
17、tage of the relatively higher solubility of sodium iodide compared to sodium bromide or chloride. The precipitation of the chloride or bromide salts removes the ions from solution and drives the reaction to completion. In the synthesis of ether compounds, the reaction can be used to prepare a suitab
18、le alkyl iodide for use in the Williamson Ether Synthesis. The reaction can also be performed in other solvents and the reaction can be driven to completion by the addition of a large excess of iodide. The reaction can also be employed using a catalytic amount of iodide. The alkyl iodide product can
19、 be generated in situ where it reacts further, regenerating the iodide. The relative rates of reactivity of various alkyl halides in the Finkelstein reaction resembles the rates of reactivity observed in other nucleophilic substitution reactions. The reaction rate increases as the number of carbons
20、bonded to the carbon atom bearing the halogen decreases. The reaction rate is significantly higher when the carbon atom that undergoes attack is adjacent to a double bond or aromatic ring. Allyl bromide and benzyl bromide have a much higher rate of reaction than simple primary alkyl halides such as
21、ethyl bromide. Electron donors on such double bonds or aromatic rings tend to increase the rate of reaction. Electron withdrawing groups tend to decrease the rate. This is consistent with a transition state that places a developing positive charge on the carbon atom undergoing attack. One variant of
22、 the reaction involves converting an alcohol to an excellent leaving group such as a tosylate, and then converting the tosylate to the iodide. This sequence formally has the effect of converting an alcohol to an alkyl halide.,90%,加入Lewis酸往往可以促进卤素交换反应 可使用DMF、丙酮或二硫化碳等非质子极性溶剂,1.6.2磺酸酯置换,1.6.3芳香重氮盐的卤置换,
23、Sandmeyer(桑德迈尔)反应 用CuCl或CuBr在相应HX存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃。,碘置换反应中可不加铜催化剂，只需将重氮盐与碘素直接加热即可,实例,Gattermann(盖得门)反应:改用铜粉和氢卤酸,操作比较简单，反应可在较低温度下进行。 缺点是其产率一般较Sandmeyer反应低。 反应机理同Sandmeyer反应。,实例,Schiemann 反应,本反应属于单分子芳香亲核取代反应，氟硼酸重氮盐先是分解成苯基正离子，受到氟硼酸根负离子进攻后得到氟代苯。,芳香重氮盐和氟硼酸反应，生成溶解度较小的氟硼酸重氮盐，后者加热分解生成氟代芳烃。,出师表80后传 夫80后者，初从文，未及义务教育之免费，不见高等学校之分配，适值扩招，过五关，斩六将，硕博相继， 寒窗数载， 二十四乃成，负债十万。觅生计，背井离乡， 东渡苏浙，披星戴月，秉烛达旦，十年无休， 蓄十万。 楼市暴涨， 无栖处， 购房金不足首付， 遂投股市，翌年缩至万余， 随抑郁成疾， 入院一周， 倾其所有病无果，因欠费被逐院门。寻医保，不合大病之规， 拒付，无奈带病还。友怜之， 赠三鹿奶粉一包， 鸡蛋数枚。翌日，卒,
