1、SGLT2抑制剂的作用机制及临床应用01糖尿病概述 正常糖代谢过程食物（糖原）甘油、脂肪酸、氨基酸等其他代谢物质H2O,CO2,ATP分解代谢 合成代谢 消化、吸收（糖异生）（糖酵解）血糖胰岛素对糖代谢的作用：促进葡萄糖的氧化促进葡萄糖进入细胞内；促进葡萄糖磷酸化；促进糖原合成；抑制糖异生多种病因导致胰岛素多种病因导致胰岛素分泌分泌和和/或或作用作用缺陷，以慢缺陷，以慢性高血糖为特征，同时伴有碳水化合物、脂肪和性高血糖为特征，同时伴有碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的代谢性疾病。蛋白质代谢紊乱的代谢性疾病。糖尿病定义2型糖尿病病理机制遗传易感性遗传易感性,肥胖肥胖,生活方式生活方式T2DM胰岛
2、素胰岛素抵抗抵抗IRb b-细胞功能细胞功能异常异常b b胰岛素抵抗 降低胰岛素效应胰岛素抵抗胰岛素抵抗 葡萄糖异生葡萄糖异生 葡萄糖摄取葡萄糖摄取 葡萄糖摄取葡萄糖摄取高血糖高血糖肝脏肝脏肌肉组织肌肉组织脂肪组织脂肪组织IRb-细胞功能衰竭机制b-细胞功能衰竭慢性高血糖慢性高血糖糖毒性糖毒性循环循环FFAFFA脂毒性脂毒性Ins过度分泌胰岛素抵抗02各类口服降糖药简介糖尿病治疗药物学上的里程碑 8192119292010200419981997199619951980197919661955发现胰岛素双胍类磺脲类格列本脲DNA技术生物合成人胰岛素-糖苷酶抑制剂格列美脲胰岛素类似物餐时血糖调节
3、剂：格列奈类噻唑烷二酮类GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂SGLT-2抑制剂口服降糖药的分类中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.9磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂促胰岛素分泌剂双胍类噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂 SGLT2抑制剂非促胰岛素分泌剂2型糖尿病降糖药物的作用靶点11-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解磺脲类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加双胍类(二甲双胍)增加骨骼肌和脂肪组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生格列奈类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加DPP-4抑制剂选择性抑制DPP-4酶，从而升高内源性GLP-1水平SGLT
4、2抑制剂：作用靶点？“八重奏”发病机制，独缺肾脏靶点的治疗手段高血糖高血糖胰岛细胞胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损胰岛细胞胰高血糖素分泌增多胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加葡萄糖重吸收增加肝糖生成增肝糖生成增多多神经递质功能障碍神经递质功能障碍肠促胰素反应减低肠促胰素反应减低脂解作用增强脂解作用增强肌肉组织葡萄糖摄取减少肌肉组织葡萄糖摄取减少肠促胰岛素肠促胰岛素DPP-4 抑制剂抑制剂磺脲类药物磺脲类药物AGI二甲双胍二甲双胍GLP-1 RA 促进饱感、降低食欲二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类药物噻唑烷二酮类药物？类 别作 用 机 制降 低 HbA1C优 点缺 点双胍类激活AMPK
5、,改善胰岛素抵抗,减少肝糖输出1.0-1.5%价格便宜、降低体重、单用无低血糖、降低心血管危险因素胃肠道副作用，维生素B12缺乏，乳酸酸中毒磺脲类促进细胞分泌胰岛素1.0-1.5%价格较便宜、降糖效果好低血糖、体重增加、继发性失效格列奈类促进细胞分泌胰岛素0.5-1.5%起效快、低血糖较磺脲类少一天3次服用噻唑烷二酮类激活PPAR-,增加胰岛素敏感性0.7-1.0%单用无低血糖、改善血脂谱水钠潴留、体重增加、骨质疏松等糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收0.5-0.8%单用无低血糖、改善餐后血糖波动、对体重无影响胃肠道副作用，一天3次服用DPP-4抑制剂抑制DPP-4酶，增加肠促胰岛素0.4
6、-0.9%单用无低血糖、耐受性好价格较贵、降糖效果稍差SGLT2抑制剂？03SGLT2抑制剂的作用机制肾脏在葡萄糖稳态平衡中起到了重要作用葡萄糖的滤过180 g/d葡萄糖的重吸收 180 g/d葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖在肾脏的重吸收和再循环葡萄糖输入250 g/d:饮食摄入180 g/d葡萄糖生成70 g/d糖异生(肝脏,肾脏)肝糖原分解(肝脏)葡萄糖利用250 g/d:大脑 125 g/d 肾脏 25 g/d 身体的其他部分100 g/d每日滤过和重吸收180g葡萄糖体内的葡萄糖稳态平衡：净余体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天天肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈，当超过肾糖阈时，过
7、量的葡萄糖从尿中排出肾糖阈：是指随着血糖逐渐升高，尿中开始出现葡萄糖，此时的血糖浓度即为肾糖阈（约10.0mmol/L）。08.3mmol/L13.325排泄阈排泄阈饱和阈饱和阈012葡萄糖的过滤率葡萄糖的过滤率/重吸收率重吸收率/排泄率排泄率 (mmol/min)3葡萄糖的最大转运值葡萄糖的最大转运值(TmG)开始出现糖尿开始出现糖尿葡萄糖滤过率通常葡萄糖滤过率通常与血糖浓度成正比与血糖浓度成正比过滤的葡萄糖过滤的葡萄糖没有排泄没有排泄排泄的葡萄糖排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏斜偏血糖血糖0149.6mg/dL239.6450.5SGLT2特异性高、选择性高，是肾脏最重要的葡萄
8、糖转运体SGLT1SGLT2部位部位肠道肠道，肾脏，肾脏(S3)肾脏肾脏(S1，S2)肾脏内的功能肾脏内的功能重吸收任何未被重吸收任何未被SGLT2重吸收重吸收的葡萄糖的葡萄糖负责肾脏葡萄糖重吸收的负责肾脏葡萄糖重吸收的主要转运体主要转运体糖特异性糖特异性葡萄糖或葡萄糖或半乳糖半乳糖*葡萄糖葡萄糖葡萄糖亲和力葡萄糖亲和力高高Km=0.5 mM低低Km=2 mM葡萄糖转运能力葡萄糖转运能力低低高高*SGLT1基因突变会导致葡萄糖-半乳糖吸收不良综合征，主要症状是严重腹泻肾脏葡萄糖转运：SGLT2负责90%肾脏葡萄糖的重吸收SGLT2葡萄糖葡萄糖近端小管近端小管其余葡萄糖是由SGLT1 重吸收(1
9、0%)葡萄糖过滤减少至没有葡萄糖排出90%的葡萄糖是由SGLT2重吸收*p0.05 2型糖尿病患者肾小管细胞型糖尿病患者肾小管细胞 SGLT2表达和摄糖能力增加表达和摄糖能力增加研究采用免疫隔离，并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞（HEPTECs），对其进行原代培养。高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13/氨基肽酶以及SGLT2、碱性磷酸酶，通过检测相关标记物的表达情况，评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能2型糖尿病患者：肾糖阈和TmG（葡萄糖最大转运值）均升高肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15%葡萄糖的最大转运值（TmG）：2型糖尿病患者较健康受试者显
10、著升高32%（p0.001）T2DM患者肾糖阈和TmG均升高肾糖阈葡萄糖最大转运值2型糖尿病患者尿液T2DM患者患者TmG 420TmG 3170100200300400010203050001002003004000102030500血糖(mmol/L)血糖(mmol/L)肾糖阈值肾糖阈值 9.5mmol/L肾糖阈值肾糖阈值 10.9 mmol/L健康受试者健康受试者葡萄糖重吸收率(mg/min)葡萄糖重吸收率(mg/min)饮食肝脏葡萄糖输入高血糖血管葡萄糖吸收减少外周组织肾脏：即使出现高血糖，仍持续重吸收葡萄糖和再循环胰腺以下原因导致葡萄糖在组织中的吸收减少：胰岛素抵抗进展性地细胞功能障
11、碍胰岛素分泌减少葡萄糖入与出不均衡：T2DM患者陷入糖毒性循环2型糖尿病主要治疗目标之一是重建患者的血糖平衡目标HbA1c水平葡萄糖输入 葡萄糖吸收和清除2型糖尿病患者肾脏调节无法适应血糖的变化葡萄糖稳态正常尿液正常尿液糖尿增加糖尿增加2型糖尿病患者，葡萄糖重吸收增加超出肾脏最大的重吸收范围导致糖尿 肾脏SGLT2为糖尿病治疗提供新的途径：非胰岛素依赖的降糖途径葡萄糖重吸收增加体内的葡萄糖稳态平衡：净余0g/天肾脏葡萄糖重吸收可以作为2型糖尿病治疗的潜在靶点脂肪组织，肌肉和肝脂肪组织，肌肉和肝脏脏胰腺胰腺SGLT2 抑制靶点抑制靶点*除了增加胰岛素分泌，这是作用的主要机制，GLP-1R 激动剂
12、和DPP-4 抑制剂还起到减少胰高血糖素分泌的作用。DPP-4，二肽基肽酶-4；GLP-1R，胰高血糖素样肽-1 受体；SUs，磺脲类药物。非胰岛素依赖性降糖机制不会因胰岛素抵抗和细胞功能而减弱12安达唐抑制SGLT2，减少肾脏葡萄糖重吸收，排出多余葡萄糖n 葡萄糖经尿液排出，血糖浓度下降，直接缓解葡萄糖毒n 不依赖于胰岛素的分泌与敏感性，对难治性 2 型糖尿病患者 也有疗效SGLT2葡萄糖葡萄糖达格列净达格列净达格列净可以降低2型糖尿病患者的肾糖阈正常肾糖阈值(180 mg/dL,即10mmol/L)糖尿病人肾糖阈值(220 mg/dL)，导致尿糖排出减少。Urinary Glucose E
13、xcretion(%)Plasma Glucose Concentration(mg/dL)使用SGLT2i，肾糖阈值下降，导致尿糖排出增多22080180005010013安达唐可以降低2型糖尿病患者TmG和肾糖阈安达唐治疗7天后，2型糖尿病组TmG(葡萄糖最大转运值)由420mg/min下降至184mg/min,通过计算，肾糖阈下降肾糖阈下降至1.2mmol/L在安达唐治疗后，糖尿病和健康受试者肾糖阈均显着降低。此时计算的肾糖阈值（由葡萄糖滴定曲线的模型确定）远低于最低血浆葡萄糖浓度；因此，无法精确确定实际阈值，此外，计算的阈值也远低于TmG。因此，在在安达唐安达唐治疗后，血浆葡萄糖浓度在
14、治疗后，血浆葡萄糖浓度在5.5至至8.3mmol/L(100150mg/dL)之间时，之间时，TmG或肾糖阈虽降低但并不影响血糖。或肾糖阈虽降低但并不影响血糖。安达唐治疗后安达唐治疗后TmG 18401002003004000102030500血糖(mmol/L)理论肾糖阈值理论肾糖阈值1.2mmol/l葡萄糖重吸收率(mg/min)基线时基线时TmG 42001002003004000102030500血糖(mmol/L)肾糖阈值肾糖阈值 10.9 mmol/L葡萄糖重吸收率(mg/min)改堵为疏-促进过剩的葡萄糖排出1.Marsenic O.Am J Kidney Dis 2009;53
15、:87585;2.FORXIGA.Summary of product characteristics,2014.如：“大禹治水，改堵为疏-治水顺水性，水性就下，导之入海”改堵为疏安达唐SGLT2SGLT1未用药患者，糖分全部被人体重吸收血糖无法控制使用安达唐的患者，排除多余糖分，血糖得到控制安达唐减少肾脏对葡萄糖的过量重吸收，将多余糖分排出体外04SGLT2抑制剂的临床应用适应症 二甲双胍不能耐受的T2DM患者。当饮食和运动不能使血糖得到满意控制的成人T2DM患者。对二甲双胍或其他降糖药治疗血糖不达标的 型糖尿病患者，可与其他药物联合治疗。不良反应 SGLT2抑制剂的常见不良反应为生殖泌尿道
16、感染，多数为轻度到中度感染，抗感染治疗有效；罕见的不良反应有酮症酸中毒（主要发生在1型糖尿病患者，未被批 准用于1）。可能的不良反应还包括急性肾损伤（罕见）、骨折风险（罕见）和足趾截肢（见于卡格列净）。产品优势与注意事项 SGLT2抑制剂降低HbA1c幅度大约为0.5%1.0%；减轻体重1.53.5 kg，降低收缩压35 mmHg。与其他口服降糖药物比较，其降糖疗效与二甲双胍相当。SGLT2抑制剂单独使用时不增加低血糖发生的风险，联合胰岛素或磺脲类药物时，可增加低血糖发生风险。由于SGLT2抑制剂的药理作用依赖一定水平的eGFR，故对患者eGFR的要求 60或45l(min1.732)。SGL
17、T2抑制剂的种类及治疗剂量通用名通用名商品名商品名治疗剂量治疗剂量全球上市时间全球上市时间中国上市时间中国上市时间达格列净安达唐5-10mg qd2012年于欧洲上市2017年3月恩格列净欧唐静10-25mg qd 2014年于欧洲上市2017年9月卡格列净怡可安100-300mg qd2013年于美国上市2018年7月类 别作 用 机 制降 低 HbA1C优 点缺 点双胍类激活AMPK,改善胰岛素抵抗,减少肝糖输出1.0-1.5%价格便宜、降低体重、单用无低血糖、降低心血管危险因素胃肠道副作用，维生素B12缺乏，乳酸酸中毒磺脲类促进细胞分泌胰岛素1.0-1.5%价格较便宜、降糖效果好低血糖、
18、体重增加、继发性失效格列奈类促进细胞分泌胰岛素0.5-1.5%起效快、低血糖较磺脲类少一天3次服用噻唑烷二酮类激活PPAR-,增加胰岛素敏感性0.7-1.0%单用无低血糖、改善血脂谱水钠潴留、体重增加、骨质疏松等糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收0.5-0.8%单用无低血糖、改善餐后血糖波动、对体重无影响胃肠道副作用，一天3次服用DPP-4抑制剂抑制DPP-4酶，增加肠促胰岛素0.4-0.9%单用无低血糖、耐受性好价格较贵、降糖效果稍差SGLT2抑制剂抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，使过量的葡萄糖从尿液排出0.5-1.0%单用无低血糖、降低体重及血压、降低心血管事件、对肾脏有保护作用价格昂贵，容易诱发尿路感染THANKS谢 谢此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！此课件下载可自行编辑修改，仅供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢感谢您的支持，我们努力做得更好！谢谢
