1、l 第一节第一节 毒性作用机理毒性作用机理l 一、化学物对生物膜的损害作用一、化学物对生物膜的损害作用l 二、化学物与细胞大分子共价结合二、化学物与细胞大分子共价结合l 三、三、对细胞钙稳态的影响对细胞钙稳态的影响l 四、四、对酶系统的干扰对酶系统的干扰l 第二节第二节 影响毒作用的因素影响毒作用的因素l 一、毒物方面的因素一、毒物方面的因素l 二、机体方面的因素二、机体方面的因素l 三、环境和管理因素三、环境和管理因素l 四、联合作用四、联合作用本章提纲本章提纲第一节第一节 毒性作用机理毒性作用机理l对生物膜的损害作用对生物膜的损害作用l与细胞大分子共价结合与细胞大分子共价结合l对细胞钙稳态
2、的影响对细胞钙稳态的影响l对酶系统的干扰对酶系统的干扰毒性作用机理研究水平及意义毒性作用机理研究水平及意义研究水平：研究水平：l器官水平器官水平l细胞和亚细胞水平细胞和亚细胞水平l分子水平分子水平l基因水平基因水平研究意义：研究意义：l有助于确定中毒的早期诊断技术有助于确定中毒的早期诊断技术l有助于开发特效解毒药物有助于开发特效解毒药物一、化学物对生物膜的损害作用一、化学物对生物膜的损害作用l对生物膜对生物膜结构结构的损害的损害l对生物膜对生物膜功能功能的损害的损害生物膜结构生物膜结构 化学物对生物膜结构的损伤化学物对生物膜结构的损伤损伤生物膜结构损伤生物膜结构组组成成改改变变性性质质改改变变
3、脂脂质质过过氧氧化化农药农药DDT对对Na+-K+-ATPase的作用的作用DDT乙酰胆碱、乙酰胆碱受体、乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱、乙酰胆碱受体、乙酰胆碱酯酶l“点火钥匙点火钥匙”电冲动从大脑传到神经末梢，神经末梢释放乙酰胆电冲动从大脑传到神经末梢，神经末梢释放乙酰胆碱碱“点火钥匙点火钥匙”。n“锁孔锁孔”乙酰胆碱跨过一个狭窄的间隙，插进了特制的乙酰胆碱跨过一个狭窄的间隙，插进了特制的“锁孔锁孔”-肌肉细胞表面的乙酰胆碱受体，通过复肌肉细胞表面的乙酰胆碱受体，通过复杂的电生理作用机制触发肌肉收缩。杂的电生理作用机制触发肌肉收缩。n“纪律检查官纪律检查官”多余的乙酰胆碱被乙酰胆碱脂酶破坏多余的乙酰胆
4、碱被乙酰胆碱脂酶破坏使肌肉再次使肌肉再次放松。放松。蛇毒对乙酰胆碱受体（蛇毒对乙酰胆碱受体（Ach）的作用）的作用l Ach门通道：开启、关闭和失活。门通道：开启、关闭和失活。l 当受体的两个当受体的两个亚单位结合亚单位结合Ach时，引起通道构象改变，通道瞬间开时，引起通道构象改变，通道瞬间开启，膜外启，膜外Na+内流，膜内内流，膜内K+外流，引起肌肉收缩。外流，引起肌肉收缩。l Ach释放后，瞬间即被乙酰胆碱酯酶水解，通道在约释放后，瞬间即被乙酰胆碱酯酶水解，通道在约1毫秒内关闭。毫秒内关闭。如果如果Ach存在的时间过长（约存在的时间过长（约20毫秒后），则通道会处于失活状态。毫秒后），则通
5、道会处于失活状态。l 筒箭毒筒箭毒和和银环蛇毒素银环蛇毒素可与乙酰胆碱受体结合，但不能开启通道，导可与乙酰胆碱受体结合，但不能开启通道，导致肌肉麻痹。致肌肉麻痹。药物干扰药物干扰n新斯的明（新斯的明（Neostigmine，用于治疗重症肌无，用于治疗重症肌无力）、溴吡啶斯的明（力）、溴吡啶斯的明（Pyridostigmine）n抑制乙酰胆碱酯酶，因此递质传递将持续较长抑制乙酰胆碱酯酶，因此递质传递将持续较长时间，有了更多的触发机会。时间，有了更多的触发机会。也能刺激内脏系统的非随意肌肉活动而导致也能刺激内脏系统的非随意肌肉活动而导致腹泻。腹泻。普鲁本辛（普鲁本辛（Propantheline）阻
6、滞非随意肌）阻滞非随意肌上受体，避免腹泻。上受体，避免腹泻。乙酰胆碱酯酶模型乙酰胆碱酯酶模型l 乙酰胆碱酯酶：放电鱼类电乙酰胆碱酯酶：放电鱼类电鳐中发现。鳐中发现。l 电鳐：有大量类似神经的结电鳐：有大量类似神经的结构存在于发电器官中，乙酰构存在于发电器官中，乙酰胆碱酯酶特别丰富。胆碱酯酶特别丰富。l 活性中心：处在一个深沟中，活性中心：处在一个深沟中，其大小正好可使乙酰胆碱掉其大小正好可使乙酰胆碱掉入其中。入其中。沟基部：由沟基部：由丝氨酸丝氨酸-组氨组氨酸酸-谷氨酸谷氨酸组成的三氨基酸序组成的三氨基酸序列，这非常类似于丝氨酸蛋列，这非常类似于丝氨酸蛋白酶类中的一段序列，如胰白酶类中的一段序
7、列，如胰蛋白酶和糜蛋白酶。蛋白酶和糜蛋白酶。对乙酰胆碱酯酶的作用对乙酰胆碱酯酶的作用红色的是丝氨酸红色的是丝氨酸绿色的是东曼巴蛇毒毒素绿色的是东曼巴蛇毒毒素患Alzheimer病的病人随着病情的恶化将丧失许多神经细胞，乙酰胆碱量会大量减少。通过服用一种部份阻塞乙酰胆碱酯酶的药物，神经递质的水平可能被提升，以加强神经信号的滞留。一种药物，插入于活跃部位沟处，暂时地阻挡乙酰胆碱进入。沙林对乙酰胆碱酯酶的作用沙林对乙酰胆碱酯酶的作用l 神经毒素沙林和一些杀虫剂如神经毒素沙林和一些杀虫剂如马拉息昂：直接攻击乙酰胆碱马拉息昂：直接攻击乙酰胆碱酯酶活性位点。酯酶活性位点。正常反应正常反应：丝氨酸与乙酰胆碱
8、的乙酰基丝氨酸与乙酰胆碱的乙酰基基团结合，降解该分子。然后基团结合，降解该分子。然后大约一微秒，水分子分解结合，大约一微秒，水分子分解结合，释放乙酸并恢复丝氨酸的初始释放乙酸并恢复丝氨酸的初始形态。形态。沙林沙林：向丝氨酸转移上一个向丝氨酸转移上一个甲基磷甲基磷酸酯基团酸酯基团(图片中为图片中为MeP)。磷。磷酸酯异常稳定可使酶几个小时酸酯异常稳定可使酶几个小时或几天失去活力。或几天失去活力。化学物对生物膜功能的损伤化学物对生物膜功能的损伤损伤生物膜功能损伤生物膜功能通透性通透性流动性流动性膜电荷膜电荷调节原有通透途径调节原有通透途径建立新的通透途径建立新的通透途径脂脂 溶溶 性性二、化学物与
9、细胞大分子共价结合二、化学物与细胞大分子共价结合l与与核酸核酸共价结合共价结合l与与蛋白质蛋白质共价结合共价结合l与与脂质脂质共价结合共价结合1.与核酸共价结合与核酸共价结合l 直接与核酸共价结合直接与核酸共价结合 如如烷化剂、烷基硫酸酯类、烷化剂、烷基硫酸酯类、N-亚硝基化合物、卤代亚硝亚硝基化合物、卤代亚硝基脲类基脲类l 代谢产物与核酸共价结合代谢产物与核酸共价结合 如多环芳烃、黄曲霉素、芳香胺如多环芳烃、黄曲霉素、芳香胺 l DNA加合物的生物效应加合物的生物效应 细胞毒性、改变蛋白质细胞毒性、改变蛋白质-DNA相互作用、致突变、相互作用、致突变、致癌致癌机制机制l 亲电子活性代谢物亲电
10、子活性代谢物(最常见最常见)l 亲核活性代谢物亲核活性代谢物l 自由基自由基l 攻击攻击碱基碱基、核糖、脱氧核糖、磷酸酯、核糖、脱氧核糖、磷酸酯 亲电：鸟嘌呤的亲电：鸟嘌呤的7N、8C、6O，腺嘌呤的，腺嘌呤的1N、2N，胞嘧啶，胞嘧啶和鸟嘌呤的氨基和鸟嘌呤的氨基 亲核：胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶的亲核：胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶的6C烷化剂烷化剂l 能改变脱氧核糖核酸能改变脱氧核糖核酸(DNA)中的核苷酸。中的核苷酸。l 所含烷基能与细胞的所含烷基能与细胞的DNA、RNA或蛋白质中亲或蛋白质中亲核基团起核基团起烷化作用烷化作用，常可形成交叉联结或引起，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤，使脱嘌呤，使D
11、NA链断裂，在下一次复制时，又链断裂，在下一次复制时，又可使碱基配对错码，造成可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损结构和功能的损害，严重时可致细胞死亡。害，严重时可致细胞死亡。l 属于属于细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物。l 常用的烷化剂有烯烃、卤烷、硫酸烷酯等。常用的烷化剂有烯烃、卤烷、硫酸烷酯等。2.与蛋白质共价结合与蛋白质共价结合l组织细胞毒性与坏死组织细胞毒性与坏死l免疫反应免疫反应l致癌作用致癌作用l其他作用其他作用l血红蛋白血红蛋白“自杀毁灭自杀毁灭”l酶抑制酶抑制与蛋白质形成共价加合物的化合物类型与蛋白质形成共价加合物的化合物类型3.与脂质共价结合与脂质共价结合脂质
12、最易产生共价结合的部位有：脂质最易产生共价结合的部位有：l磷脂酰丝氨酸磷脂酰丝氨酸l胆碱胆碱l乙醇胺乙醇胺三、三、对细胞钙稳态的影响对细胞钙稳态的影响l 细胞内钙稳态细胞内钙稳态(calcium homeostasis)指在生理状态下，细胞内指在生理状态下，细胞内Ca2+浓度的变化维持浓度的变化维持在一定浓度范围内的状态在一定浓度范围内的状态。（。（0.05-0.2 M）l 细胞内钙稳态的维持细胞内钙稳态的维持l钙泵钙泵 质膜上的质膜上的Ca2+-ATP酶（钙泵）将细胞酶（钙泵）将细胞内过量的内过量的Ca2+泵出泵出l钙隔离体系钙隔离体系 线粒体、内质网、核膜上线粒体、内质网、核膜上细胞钙稳态
13、学说细胞钙稳态学说l 细胞损伤与胞内钙浓度升高有关细胞损伤与胞内钙浓度升高有关l 影响钙稳态的化学物影响钙稳态的化学物v铅铅-剂量依赖双效应剂量依赖双效应 低浓度铅低浓度铅降低降低Ca 2浓度，与钙调蛋白浓度，与钙调蛋白（CaM）结）结合，激活合，激活Ca-CaM依赖酶系依赖酶系 高浓度铅与细胞内巯基结合，抑制高浓度铅与细胞内巯基结合，抑制Ca-CaM依赖酶系依赖酶系v拟除虫菊酯拟除虫菊酯 增高增高神经细胞内游离钙浓度神经细胞内游离钙浓度v四氯化碳四氯化碳 抑制肝细胞微粒体抑制肝细胞微粒体Ca 2-ATP酶的活性酶的活性四、四、对酶系统的干扰对酶系统的干扰l诱导诱导酶的活性酶的活性v药酶活性增
14、高药酶活性增高 l细胞色素细胞色素P-450氧化酶氧化酶l葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶v血清酶活性增高血清酶活性增高例：啤酒在体内对血清酶活性的影响例：啤酒在体内对血清酶活性的影响l ALT、GCT、CK、LDH、AMY和LIPA活性：饮酒后均有不同程度的增高；l AST活性：饮酒后首先降低，至第45-60 min时最低(P0.01)，120 min后逐渐恢复至饮酒前水平；l ALP活性首先升高，至60-90 min时达到最高(P吸入吸入腹腔注射腹腔注射肌肉注射肌肉注射经口经口经皮经皮化合物的结构和性质与毒性的关系化合物的结构和性质与毒性的关系化合物化合物化合物结构化合物结构理化性状理化性
15、状碳原子数越多，毒性越大碳原子数越多，毒性越大卤素取代卤素取代 分子饱和度分子饱和度 功能团性质和位置功能团性质和位置 脂脂/水分配系数水分配系数 挥发度和蒸汽压挥发度和蒸汽压 分散度分散度 纯度纯度 每一种外源化学物的毒性是其固有的性质，它是每一种外源化学物的毒性是其固有的性质，它是由化学物的化学结构所决定的。由化学物的化学结构所决定的。1 1、化学结构、化学结构化学物的化学物的化学结构化学结构化学物的化学物的化学活性化学活性化学物的化学物的理化性质理化性质化学物的化学物的生物学活性生物学活性A、取代基的影响、取代基的影响 （a）苯及苯的衍生物）苯及苯的衍生物 苯具有苯具有麻醉和抑制造血麻醉
16、和抑制造血功能功能;苯环中的氢被苯环中的氢被甲基甲基取代后取代后(甲苯或二甲苯甲苯或二甲苯)：抑制造血不明显但：抑制造血不明显但麻醉麻醉大于苯；大于苯；被被氨基氨基取代：形成高铁血红蛋白的作用；取代：形成高铁血红蛋白的作用；被被硝基硝基(硝基苯硝基苯)或或卤素卤素取代取代(卤代苯卤代苯)后：具有肝毒性后：具有肝毒性 （b）卤代烷烃类卤素数）卤代烷烃类卤素数此类化学物质对肝脏的此类化学物质对肝脏的毒性可因卤素增多而增强毒性可因卤素增多而增强，如氯甲，如氯甲烷的肝毒性大小依次是烷的肝毒性大小依次是CCl4CHCl3CH2Cl2CH3Cl 原因是卤素取代后，可原因是卤素取代后，可使分子非极性增加使分
17、子非极性增加，容易与酶系统容易与酶系统结合而使其毒性增加。结合而使其毒性增加。（a）基团的位置）基团的位置如带两个基团苯环的毒性，如带两个基团苯环的毒性，大多数情况下是：大多数情况下是：对位邻位间位，如对对位邻位间位，如对-氨基酚邻氨基酚邻-氨基酚氨基酚间间-氨基酚氨基酚 对称非对称对称非对称B、异构体和立体构型异构体和立体构型（b）手性）手性 化学物同分异构体存在化学物同分异构体存在手征性手征性，即对映体构型的右旋，即对映体构型的右旋(R)和和左旋左旋(S)，对于生物转化和生物转运都有一定影响，从而影，对于生物转化和生物转运都有一定影响，从而影响毒性。响毒性。如如反应停的反应停的R体有体有镇
18、静镇静作用，但是作用，但是S对映体对对映体对胚胎有很强的胚胎有很强的致畸致畸作用作用。反应停反应停（C）顺反异构体）顺反异构体l 顺反异构体顺反异构体：物理性质不同，化学性质也有：物理性质不同，化学性质也有差异，生理活性会不同。差异，生理活性会不同。l 可能是生理活性强度不同，也可能是类型不可能是生理活性强度不同，也可能是类型不同。同。辛辣辛辣 甜甜 有毒有毒 无毒无毒治疗贫血的药物治疗贫血的药物富马酸亚铁（富马酸亚铁（富马铁）就是富马铁）就是反反-丁烯二酸铁丁烯二酸铁。异构体的作用差异分析异构体的作用差异分析l 分子药物学的研究：药物分子药物学的研究：药物中某些基团间的距离对药中某些基团间的
19、距离对药物受体（生物体内的物受体（生物体内的蛋白蛋白质都具有一定的立体形象质都具有一定的立体形象）之间的最佳作用能产生特之间的最佳作用能产生特殊的影响。殊的影响。同系物的碳原子数同系物的碳原子数：烷、醇、酮等碳氢化合：烷、醇、酮等碳氢化合物按同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈物按同系物相比，碳原子数愈多，则毒性愈大。大。直链饱和烃类直链饱和烃类随着碳原子数增多，麻醉作用增随着碳原子数增多，麻醉作用增强。强。但达到但达到9个碳原子之后，却又随着碳原个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而减弱。子数增多，麻醉作用反而减弱。C、同系物的碳原子数和结构的影响同系物的碳原子数和结构的影响 由于这
20、类非电解化合物伴随碳原子由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大，水溶性相应数增加而脂溶性增大，水溶性相应减小，即脂水分配系数增大。减小，即脂水分配系数增大。极亲脂性化合物，由于不利于经水极亲脂性化合物，由于不利于经水相转运，其在机体内易被阻滞于脂相转运，其在机体内易被阻滞于脂肪组织中，反而不易穿透生物膜到肪组织中，反而不易穿透生物膜到达靶器官。达靶器官。同同系物的碳原子数和结构的影响系物的碳原子数和结构的影响 毒性：乙烷乙烯乙炔，可能与不饱和键毒性：乙烷乙烯乙炔，可能与不饱和键易代谢为易代谢为环氧化物环氧化物有关有关 D、分子饱和度分子饱和度 外源化学物结构与主动转运载体的底物如营外
21、源化学物结构与主动转运载体的底物如营养物和内源性物质类似，即可通过这些特异养物和内源性物质类似，即可通过这些特异的载体系统吸收的载体系统吸收E、与营养物和内源性物质的相似性与营养物和内源性物质的相似性研究研究化学结构化学结构与与毒作用毒作用的关系在毒理学的关系在毒理学中具有重要意义中具有重要意义l 通过比较，预测新化学物同系物生物活性通过比较，预测新化学物同系物生物活性 l 推测化学物的毒作用机理推测化学物的毒作用机理l 按照人类要求生产高效低毒的化学物按照人类要求生产高效低毒的化学物l 结构结构-活性活性关系研究，现已成为毒理学的一个关系研究，现已成为毒理学的一个重要分支重要分支溶解度溶解度
22、电离度电离度挥发度挥发度分散度分散度纯度等纯度等2.理化性质理化性质均与其毒性或毒作用大小有关均与其毒性或毒作用大小有关 脂脂/水分配系数水分配系数：是指化学物在脂：是指化学物在脂(油油)相和水相相和水相的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到的溶解分配率，即化学物在脂相与水相达到平衡时的常数。平衡时的常数。一种化学物的脂一种化学物的脂/水分配系数水分配系数大大，表明，表明易溶于易溶于脂脂，反之表明易溶于水，而表现出化学物的，反之表明易溶于水，而表现出化学物的亲脂性或亲水性（疏脂性）。亲脂性或亲水性（疏脂性）。化学物的脂化学物的脂/水分配系数大小与其毒性密切相关，水分配系数大小与其毒性密切相关，
23、它涉及化学物的吸收、分布、它涉及化学物的吸收、分布、转运、代谢和转运、代谢和排泄排泄 有毒化学物在水中特别是在体液中的溶解度越有毒化学物在水中特别是在体液中的溶解度越大，毒性越大：大，毒性越大：As2S3溶解度较溶解度较As2O3小小3万倍，万倍，其毒性亦小；其毒性亦小；影响毒作用部位，某些有害气体由于水溶性不影响毒作用部位，某些有害气体由于水溶性不同，其作用部位与速度不同：刺激性气体中在同，其作用部位与速度不同：刺激性气体中在水中水中易溶解易溶解的氟化氢的氟化氢(HF)、氨氨等主要作用于等主要作用于上上呼吸道呼吸道，而，而不易不易溶解的二氧化氮溶解的二氧化氮(NO2)则可深则可深入至入至肺泡
24、肺泡，引起，引起肺水肿肺水肿。脂溶性物质易在脂肪中蓄积：如脂溶性物质易在脂肪中蓄积：如DDT和神经毒和神经毒性（四乙基铅和甲基汞）。性（四乙基铅和甲基汞）。分散度：分散度：是指物质被分散的程度，即颗粒越小是指物质被分散的程度，即颗粒越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小分散度越大，反之，颗粒越大分散度越小影响进入呼吸道的深度影响进入呼吸道的深度：分散度与颗粒在呼吸：分散度与颗粒在呼吸道的阻留有关。道的阻留有关。大于大于10m颗粒在上呼吸道被阻留颗粒在上呼吸道被阻留5m以下的颗粒可到达呼吸道深部以下的颗粒可到达呼吸道深部小于小于0.5m的颗粒易经呼吸道再排出的颗粒易经呼吸道再排出小于小于0.1
25、m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁影响溶解度影响溶解度：一般来说颗粒越大，越难溶解：一般来说颗粒越大，越难溶解影响化学物活性影响化学物活性：颗粒越小即分散度越大，：颗粒越小即分散度越大，表表面积越大，生物活性也越强，如一些面积越大，生物活性也越强，如一些金属烟金属烟（锌烟、铜烟）因其表面活性大，（锌烟、铜烟）因其表面活性大，可与呼吸可与呼吸道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋道上皮细胞或细菌等蛋白作用，产生异性蛋白，白，引起发烧引起发烧，而，而金属粉尘金属粉尘（锌尘和铜尘）（锌尘和铜尘）则无此作用。则无此作用。常温下容易挥发的化学物，其易形成较大蒸气压，常温下容易
26、挥发的化学物，其易形成较大蒸气压，从而易于经呼吸道吸收。有些有机溶剂的从而易于经呼吸道吸收。有些有机溶剂的LD50 值相似值相似，即绝对毒性相当，但由于其各自的，即绝对毒性相当，但由于其各自的挥挥发度不同发度不同，所以实际毒性所以实际毒性相差较大相差较大。如如苯苯与与苯乙烯苯乙烯的半数致死浓度的半数致死浓度LC50 值均为值均为45 mg/L，即其绝对毒性相同；即其绝对毒性相同；但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的但苯容易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比所以苯乙烯在空气中较难形成高浓度，实际上比苯的苯的危害性危害性则低得多。则低得多。在密闭，
27、长期空气不流通的环境，如沼气、矿井、在密闭，长期空气不流通的环境，如沼气、矿井、地沟等，化学物因比重不同而分层，如下水沟地沟等，化学物因比重不同而分层，如下水沟H2S中毒事件。中毒事件。烟雾杀手烟雾杀手l 火灾中被火灾中被烟熏呛死烟熏呛死的，多于烧死的的，多于烧死的4倍至倍至5倍。倍。l 1995年唐山林西百货大楼正在装修时发生火灾，死亡年唐山林西百货大楼正在装修时发生火灾，死亡83人，人，许多人被许多人被浓烟窒息浓烟窒息死在二楼半的楼梯上。死在二楼半的楼梯上。l 1995年年12月月8日，广州日，广州“广涛阁浴池广涛阁浴池”发生火灾，大火扑灭发生火灾，大火扑灭后，消防队员从浴室抬出后，消防队
28、员从浴室抬出18具尸体，衣着整齐，无烧伤痕具尸体，衣着整齐，无烧伤痕迹，有的只是鼻孔发黑或有血迹，有的嘴唇或面部红润。迹，有的只是鼻孔发黑或有血迹，有的嘴唇或面部红润。l 2008年年9月月20日日23时，深圳市舞王俱乐部发生一起特大火时，深圳市舞王俱乐部发生一起特大火灾，灾，44人死亡人死亡88人受伤。火灾中，明火不大，人受伤。火灾中，明火不大，毒烟却非常毒烟却非常浓烈浓烈。59名伤员中，名伤员中，48名均为名均为吸入性损伤吸入性损伤。俱乐部装修材。俱乐部装修材料燃放排出毒性气体，可能是导致人员伤亡的最大原因。料燃放排出毒性气体，可能是导致人员伤亡的最大原因。谁是凶手？谁是凶手？l 浓烟中致
29、人死亡的浓烟中致人死亡的“隐形杀手隐形杀手”：一氧化碳一氧化碳，在，在一氧化碳浓度达一氧化碳浓度达1.3%的空气里，人吸两三口气就的空气里，人吸两三口气就会失去知觉，呼吸会失去知觉，呼吸2分钟至分钟至3分钟就可能导致死亡。分钟就可能导致死亡。l 近年来火灾中，因为近年来火灾中，因为浓烟致死浓烟致死的人越来越多，浓的人越来越多，浓烟中更厉害的杀手是一种比一氧化碳还厉害的烟中更厉害的杀手是一种比一氧化碳还厉害的氢氢氰酸氰酸气体，它与人们居住条件现代化有关。气体，它与人们居住条件现代化有关。氢氰酸来源氢氰酸来源l 氢氰酸及其盐类：广泛用于化纤、电镀、合成橡氢氰酸及其盐类：广泛用于化纤、电镀、合成橡胶
30、、有机玻璃、制药、肥料、冶金、灭鼠及杀虫胶、有机玻璃、制药、肥料、冶金、灭鼠及杀虫等。等。l 种子：如杏、李、桃仁种子：如杏、李、桃仁。l 氢氰酸：具有氰化物的高毒性氢氰酸：具有氰化物的高毒性 低浓度具有强烈催泪作用低浓度具有强烈催泪作用 急性及迟发性肺部刺激作用急性及迟发性肺部刺激作用 导致导致肺水肿肺水肿，与窒息性毒剂非常相似。，与窒息性毒剂非常相似。不易被不易被活性炭活性炭吸附而易穿透防毒面具。吸附而易穿透防毒面具。厉害的杀手厉害的杀手l 毒烟：蔓延速度比火快毒烟：蔓延速度比火快5倍倍 能量超过火的能量超过火的5倍至倍至6倍倍 烟气的流动方向就是火势蔓延途径烟气的流动方向就是火势蔓延途径
31、美国：一次大楼火灾中，大火只烧到美国：一次大楼火灾中，大火只烧到5层，层，由于由于浓烟升腾浓烟升腾 遥遥遥遥21层楼上已有人窒息丧命。层楼上已有人窒息丧命。防护防护l 喷水：有效地降低浓烟温度喷水：有效地降低浓烟温度 抑制浓烟蔓延的速度抑制浓烟蔓延的速度 用用湿毛巾湿毛巾或口罩蒙住口鼻或口罩蒙住口鼻头罩：头罩：头上套一个比较大的透明塑料口袋，防止头上套一个比较大的透明塑料口袋，防止 烟雾刺激烟雾刺激眼睛眼睛和和呼吸道呼吸道，尽量减少烟气吸入，尽量减少烟气吸入 关闭与房间相通的门窗关闭与房间相通的门窗 从烟处出逃，如从烟处出逃，如烟不太浓，可俯身行走烟不太浓，可俯身行走 烟较浓，须匍匐爬行烟较浓
32、，须匍匐爬行 扑救火灾时，应尽量站在扑救火灾时，应尽量站在上风方向上风方向。高楼着火，高楼着火，？l 火场逃生要迅速：千万不要轻易乘坐普通电梯火场逃生要迅速：千万不要轻易乘坐普通电梯 断电而造成电梯断电而造成电梯“卡壳卡壳”烟气涌入电梯井极易形成烟气涌入电梯井极易形成“烟囱效应烟囱效应”l 关闭与房间相通的门窗，能减少浓烟的侵入；从烟处出逃，关闭与房间相通的门窗，能减少浓烟的侵入；从烟处出逃，如如烟不太浓，可俯身行走烟不太浓，可俯身行走；如；如烟较浓，须匍匐爬行烟较浓，须匍匐爬行，在贴，在贴近地面的空气层中烟害往往比较轻。近地面的空气层中烟害往往比较轻。l 不可钻不可钻床底、衣橱、阁楼。床底、
33、衣橱、阁楼。电离度电离度：是指化学物呈现：是指化学物呈现1/2为电离型、为电离型、1/2 为为非电离型时的非电离型时的 pH值，即为该外源化学物的值，即为该外源化学物的pKa值；值；化学物主要以化学物主要以简单扩散简单扩散的方式跨膜转运：如的方式跨膜转运：如 pKa值不同化学物在值不同化学物在pH不同的局部环境中电不同的局部环境中电离程度不同，从而影响跨膜转运；离程度不同，从而影响跨膜转运；荷电性荷电性影响空气化学物的沉降和在呼吸道的阻影响空气化学物的沉降和在呼吸道的阻留率。留率。3、不纯物和化学物的稳定性、不纯物和化学物的稳定性 工业品往往混有溶剂，未参加反应的原料、杂工业品往往混有溶剂，未
34、参加反应的原料、杂质、合成副产品等；质、合成副产品等；商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化学物的毒有可能影响、加强、甚至改变原化学物的毒性或毒性效应。性或毒性效应。举例举例1 1l 除草剂除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)夹杂有相当量的四氯二苯夹杂有相当量的四氯二苯-对位对位-二恶烷二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急，此种杂质毒性非常大，急性经口性经口LD50(雌大鼠雌大鼠)仅为仅为2,4,5-T的雌大鼠经口的雌大鼠经口LD50的的400万分之一。万分之一。l 因此，即
35、使因此，即使2,4,5-T中杂质含量很低中杂质含量很低(低于低于0.5 mg/kg)，仍影响其毒性。，仍影响其毒性。l 2,4,5-T的胚胎毒性是由于的胚胎毒性是由于杂质杂质所引起，而不是所引起，而不是2,4,5-T本身所致。本身所致。l 毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性：毒物在使用情况下不稳定可能影响毒性：有机磷酸酯杀虫剂有机磷酸酯杀虫剂库马福司库马福司在储存中形成的在储存中形成的分解产物对分解产物对牛牛的毒性增加。所以在进行毒理的毒性增加。所以在进行毒理学试验研究之前，应获得使用情况下的稳定学试验研究之前，应获得使用情况下的稳定性资料。性资料。举例举例2 2二、机体方面的因素二、机体方面
36、的因素l 种属和品种差异种属和品种差异l 个体差异个体差异 年龄年龄 脏器和组织器官发育、酶系统脏器和组织器官发育、酶系统 性别性别 激素、酶活性激素、酶活性 体重体重l 营养状况营养状况 脂肪酸、磷脂、蛋白质、维生素、微量元素脂肪酸、磷脂、蛋白质、维生素、微量元素l 生理和病理状况生理和病理状况 妊娠、肝肾功能妊娠、肝肾功能环境因素机体防御基因损伤基因损伤蛋白损伤蛋白损伤细胞功能紊乱细胞功能紊乱器官功能紊乱器官功能紊乱 防御交互作用交互作用人类、动物的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果人类、动物的大部分疾病都是环境与机体交互作用的结果损伤代谢解毒代谢解毒修修 复复核查控制核查控制免疫免疫
37、主要包括主要包括 物种间遗传学差异物种间遗传学差异 个体遗传学差异个体遗传学差异 机体其他因素机体其他因素物种间遗传学的差异不同物种不同物种(species)、品系、品系(strain)的动物的动物 其其遗传因素遗传因素决定了对外源化学物代谢转决定了对外源化学物代谢转化方式和转化速率存在差异。化方式和转化速率存在差异。解剖、生理差异解剖、生理差异代谢差异代谢差异 遗传因素遗传因素 各种动物对同一毒物的反应不一各种动物对同一毒物的反应不一动物对于不同毒物的敏感性有明显差异。动物对于不同毒物的敏感性有明显差异。154种化合物的毒性试验种化合物的毒性试验 所用动物有所用动物有36种种 小鼠敏感者有小
38、鼠敏感者有38种种 家兔敏感者家兔敏感者28种种 狗敏感者狗敏感者44种种人对毒物的作用一般比动物敏感人对毒物的作用一般比动物敏感 260种化合物人与动物致死量的比较种化合物人与动物致死量的比较 大多数毒物对动物的致死量要比人高大多数毒物对动物的致死量要比人高l10倍，约有倍，约有3高出高出25450倍，仅有倍，仅有8左右人的致死量要比动物高左右人的致死量要比动物高 多数情况人对毒物的敏感性要比动物高，少多数情况人对毒物的敏感性要比动物高，少数情况动物敏感性高于人。数情况动物敏感性高于人。鸡是使人免遭化学武器伤害的哨兵鸡是使人免遭化学武器伤害的哨兵l 90年代初的海湾战争年代初的海湾战争 l
39、为防备伊拉克军队可能使用化学武器，多国部队为防备伊拉克军队可能使用化学武器，多国部队除了大量装备化学侦测和报警器材以外，还有相除了大量装备化学侦测和报警器材以外，还有相当数量的当数量的鸡鸡。l 对于有害气体，对于有害气体，鸡鸡比人或其他动物要敏感的多，比人或其他动物要敏感的多，甚至有人说，鸡是使人免遭化学武器伤害的哨兵。甚至有人说，鸡是使人免遭化学武器伤害的哨兵。2-乙酰氨基芴（乙酰氨基芴（wu）在大鼠、小鼠和狗体内可）在大鼠、小鼠和狗体内可进行进行N羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈羟化，并与硫酸结合形成硫酸酯而呈现现强致癌作用强致癌作用，而在，而在豚鼠豚鼠体内则不发生体内则不发生N羟羟化，故
40、化，故不致癌不致癌。stock小鼠腹腔注射丙烯腈的小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为为15mg/kg，而而NR小鼠则为小鼠则为40mg/kg。例子例子是指化学物在接触条件完全相同情况下，对某是指化学物在接触条件完全相同情况下，对某种种(些些)生命物质生命物质的毒性较大，而对另一种（些）的毒性较大，而对另一种（些）生命物质的毒性较小的现象生命物质的毒性较小的现象生命物质生命物质是指不同生物、不同健康状态或不同是指不同生物、不同健康状态或不同组织器官、细胞、亚细胞等组织器官、细胞、亚细胞等大多数工业毒物、农药及医药产品都具有大多数工业毒物、农药及医药产品都具有选择选择毒性，毒性，如麻醉药、化学治疗药如
41、麻醉药、化学治疗药给毒理学中用某一种属（实验动物）来给毒理学中用某一种属（实验动物）来预测预测化学化学物对另一种属（人类）毒性效应时，造成一定物对另一种属（人类）毒性效应时，造成一定困难或障碍困难或障碍人们又利用生物的多样性和选择毒性，研究开发人们又利用生物的多样性和选择毒性，研究开发杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质无杀灭非期望型生命物质而对期望型生命物质无损害作用的新产品，如农药、损害作用的新产品，如农药、抗生素抗生素个体间遗传学的差异 同一物种，同一品系的不同群体动物，在相同同一物种，同一品系的不同群体动物，在相同条件下，接触相同外源化学物均存在不同的剂条件下，接触相同外源化学物均存
42、在不同的剂量量-反应关系，说明实验动物存在反应关系，说明实验动物存在个体差异个体差异 个体差异个体差异：是指同一种属（品系）之内，不同：是指同一种属（品系）之内，不同个体对外源化学物的反应方面存在的差异个体对外源化学物的反应方面存在的差异环境化学污染物环境化学污染物基基因因多多态态性性疾病易感基因？疾病易感基因？易感人群？易感人群？高敏感性高敏感性是指对一般人不引起毒作用的剂量，对是指对一般人不引起毒作用的剂量，对某些人却发生极为严重的毒性反应。某些人却发生极为严重的毒性反应。耐受耐受是指机体反复接触某一化学物或结构类似物，是指机体反复接触某一化学物或结构类似物，诱导解毒酶活性升高诱导解毒酶活
43、性升高或或抑制活化酶抑制活化酶，从而到，从而到达靶部位的化学物或其活性代谢物量减少。达靶部位的化学物或其活性代谢物量减少。即长期接触某一化学物的个体（群体）对其毒作即长期接触某一化学物的个体（群体）对其毒作用的敏感性逐渐降低的现象。用的敏感性逐渐降低的现象。l 基因多态性（基因多态性（genetic polymorphism）指一个基因座位最常见的等位基因频率不超过指一个基因座位最常见的等位基因频率不超过99%，该基因即具有多态性；，该基因即具有多态性；群体中有大于群体中有大于1%的个体存在不同的等位基因形的个体存在不同的等位基因形式，其基因产物的结构和活性可能不同；式，其基因产物的结构和活性
44、可能不同；遗传因素表现为基因多态性，是个体易感性差遗传因素表现为基因多态性，是个体易感性差异的决定因素。异的决定因素。基因多态性分类（基因多态性分类（1）l 单核苷酸多态性单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNPs)指基因组中散在的单个碱基的不同，包括指基因组中散在的单个碱基的不同，包括置换置换、缺失缺失、插入插入。单个碱基置换单个碱基置换：较普遍和较重要，即：较普遍和较重要，即单核苷酸多单核苷酸多态性态性，单碱基变异的频率在，单碱基变异的频率在0.1%-0.2%，绝大多，绝大多数位于非编码区。数位于非编码区。SNPs的广泛性的广泛性l 最常见的形式
45、最常见的形式，约占所有多态性的，约占所有多态性的90%；l 广泛分布广泛分布于人类基因组中稳定的多态性位点；于人类基因组中稳定的多态性位点；l 在人群中发生的在人群中发生的频率大于或等于频率大于或等于1%。基因多态性分类（基因多态性分类（2）l 小卫星小卫星DNA重复序列重复序列(minisatellite)由由15-65bp的基本单位串联组成的重复序列，总长的基本单位串联组成的重复序列，总长度不超过度不超过20kb，表现出重复次数在人群中的高度，表现出重复次数在人群中的高度变异。这种数目变异的串联重复决定了小卫星变异。这种数目变异的串联重复决定了小卫星DNA长度的多态性。长度的多态性。l 微
46、卫星微卫星DNA重复序列（重复序列（microsatellite）由重复序列串联构成，但基本序列只有由重复序列串联构成，但基本序列只有1-8bp，重，重复复10-60次，重复次数在个体间高度变异。次，重复次数在个体间高度变异。现已知并定位的微卫星现已知并定位的微卫星DNA重复序列位点多达重复序列位点多达8000多个。多个。微卫星三种标准类型重复微卫星三种标准类型重复lGTATATATATACCTlCATATATATATGGAlGTCGTCGTCGCCTlCAGCAGCAGCGGAlGTAGCTAGCTAGCTlCATCGATCGATCGA2个碱基的重复个碱基的重复3个碱基的重复个碱基的重复4个
47、碱基的重复个碱基的重复与与1945年日本广岛、长崎的原子弹爆炸有着千丝年日本广岛、长崎的原子弹爆炸有着千丝万缕的关系万缕的关系 人群（人群（DNA损伤）损伤）死亡死亡 诱发病症诱发病症 幸存者无明显病症幸存者无明显病症 白血病白血病 但基因发生了突变可遗传给后代但基因发生了突变可遗传给后代 人类基因组计划的缘起人类基因组计划的缘起科学家在讨论中提出一个问题科学家在讨论中提出一个问题l 1984年年12月月9-13日日 l 美国犹他州阿尔他（美国犹他州阿尔他（Alta）l 美国能源部美国能源部 环境诱变物和致癌物防护国际会议环境诱变物和致癌物防护国际会议l 科学家在讨论中提出一个问题：科学家在讨
48、论中提出一个问题：有什么新方法可以非常有效地、直接检出人有什么新方法可以非常有效地、直接检出人类基因的突变？有没有新方法可在日本广岛、类基因的突变？有没有新方法可在日本广岛、长崎原子弹爆炸的幸存者及其子女的群体中直长崎原子弹爆炸的幸存者及其子女的群体中直接测定基因突变的增加？接测定基因突变的增加？从理论上计算从理论上计算 幸存者后代的基因突变频率比对幸存者后代的基因突变频率比对 照人群高照人群高3倍倍实际调查实际调查 同正常的对照人群中的基因突变同正常的对照人群中的基因突变 频率相差无几频率相差无几 于是有科学家提出：于是有科学家提出：只有测定人基因的全序列只有测定人基因的全序列，通过比较分析
49、以检出所有突变，才能精确地测定突通过比较分析以检出所有突变，才能精确地测定突变频率。变频率。美国科学家美国科学家Dulbecco 1986年年3月月 Science 科学家在讨论中提出一个问题科学家在讨论中提出一个问题人类基因组计划的开始人类基因组计划的开始l Human Genome Project,HGP 1990年首先在美国开始实施。年首先在美国开始实施。l 中国：中国：1994年国家自然科学基金资助的重大项目年国家自然科学基金资助的重大项目 “中华民族基因组若干位点基因结构的研究中华民族基因组若干位点基因结构的研究”l 1999年年9月：中国科学院遗传研究所人类基因组中月：中国科学院遗
50、传研究所人类基因组中心获准参加心获准参加HGP，负责测定人类基因组全部序列，负责测定人类基因组全部序列的的1%3号染色体上的号染色体上的3000万个碱基对。万个碱基对。l 夏家辉教授：神经性耳聋的致病基因夏家辉教授：神经性耳聋的致病基因GJB3克隆，克隆，定位于定位于11号染色体号染色体 1990年年10月，国际人类基因组计划启动。月，国际人类基因组计划启动。1999年年9月，中国获准加入人类基因组计划。月，中国获准加入人类基因组计划。1999年年12月月1日，人类首次成功地完成人体染色体基因完整序列的日，人类首次成功地完成人体染色体基因完整序列的测定。测定。2000年年4月底，中国科学家完成
