1、第一章 卤化反应,Halogenation Reaction,卤化反应,一、卤加成反应 1、不饱和烃的卤加成反应 2、不饱和烃和次卤酸（酯）、N卤代酰胺的反应 3、不饱和烃的硼氢化卤解反应 二、卤取代反应 1、不饱和烃的卤取代反应 2、芳烃的卤取代反应 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺衍生物） 三、卤置换反应 1、醇、酚的卤置换反应 2、羧酸的卤置换反应 3、其它官能团的卤置换反应,教学目的,1.了解卤化反应定义及其在合成上的应用； 2.了解卤化反应分类以及一些新的卤化试剂的应用； 3.掌握卤加成、卤取代及卤置换反应的机理以及反应条件。 4.熟悉各种卤化反应的选择性。,新 进 展,1.不
2、饱和烃的硼氢化卤解反应的立体化学； 2.羰基的-卤取代反应：酸催化、碱催化及通过烯胺； 3.卤素之间的置换反应 4.新型的卤化试剂,重 点,1、不饱和烃与卤素的加成反应静态极性效应； 2、不饱和烃与次卤酸(酯)、N-卤代酰胺的加成反应； 3、芳烃的卤取代反应； 4、卤置换反应； 5、羰基的-卤取代反应。,难 点,1、各类卤化剂的特点和应用，新型的卤化试剂； 2、不饱和烃的硼氢化卤解反应的立体化学问题； 3、羰基化合物-位的卤化，烯胺的卤化反应； 4、卤素之间的置换反应。,卤化反应,指在有机化合物分子中建立碳卤键的反应。 目的： 1、制备具不同生理活性的含卤素有机药物，如麻醉药氟烷、抗菌药诺氟沙
3、星、抗肿瘤药氟尿嘧啶、氮芥、抗精神病药氯丙嗪、抗抑郁药氟西汀、抗过敏药扑尔敏、抗真菌药氟康唑、非甾体抗炎药双氯灭痛等等。 2、在官能团转化中，卤化物为一类重要的中间体 3、为提高反应选择性，卤素原子可作为保护基、阻断基等。,诺氟沙星,氮芥,抗过敏药扑尔敏,氟西汀,氟康唑,双氯灭痛,第一节 卤加成反应,一、不饱和烃的卤加成反应 卤素的活性次序为FClBrI 氟的活性最高，和烯烃反应剧烈，在加成的同时伴有取代、聚合等副反应，故合成应用价值很小。 氟代化合物一般不用卤加成的方法得到，而常用卤取代反应，或选用含氟的原料。 碘对烯烃的加成产物不稳定，可消除碘分子得到原来的烯烃，故是一个可逆反应。,氯和溴
4、对烯烃的加成是合成上重要的卤加成反应，其氯代或溴代产物为重要的中间体。 为亲电加成机理： 以对向加成机理为主，同向加成的比例可因所用卤素及烯烃上的取代基不同而不同。 反应的立体化学、影响因素以及可能的副反应。,桥型,开放式,anti,1、立体化学,立体化学主要取决于烯烃的结构及反应中空间障碍因素。 1）对于直链烯烃，卤素离子优先进攻能使碳正离子更稳定的双键碳原子（连有烷基、烷氧基、苯基的碳原子），最后得到对向加成的外消旋混合物。 反式烯烃得到赤型dl，对称烯烃得meso-体,顺式得苏型dl。,赤式,是否只有这一种情况？,还可能有其他产物吗？,meso,对称烯烃,2）对于脂环烃：卤素进攻在双键平
5、面位阻较小的一方形成桥卤正离子，然后卤负离子从环背面进攻有利于碳正离子的部位，生成反-1,2-双直立键的二卤化物。,反式，双a,2）影响因素,X=H X=OCH3,88% 63%,12% 37%,反式，对向,双键的取代基的影响,为什么会出现这种情况？,卤化剂的影响,E 5556% 2829% Z 6263% 2123%,Why?,E Br2 88% 12%,3) 副反应,重排、消除及双键移位,双键上连有季碳时,重排,又是为什么？,溶剂亲核性溶剂,如何解释？,醋酸银有什么作用？,二、不饱和烃和次卤酸、N卤代酰胺的反应,反应本质及选择性相同于烯烃的卤加成反应 次卤酸本身为氧化剂，不稳定，需新鲜制备
6、。遵循马氏规则。 而次卤酸酯作为卤化试剂，机理与次卤酸相同，但稳定性高，可在非水溶液中反应。 N-卤代酰胺中常用的有：N-溴(氯)代乙酰胺(NBA, NCA)；N-溴(氯)代丁二酰亚胺(NBS, NCS)。同样遵循马氏规则。,醋酸去氢表雄酮,炔雌醇合成的第一步,卤素外 的基团 来自溶剂,注意区域选择性？,Nu=H2O, ROH, DMSO, DMF,N卤代酰胺,选择性？,Dalton 反应,高选择性对 向加成产物,a溴酮,不影响其它官能团,不饱和烃的硼氢化卤解反应,首先将烯烃进行硼氢化，然后用卤解反应转化成卤代烃，具立体和区域选择性的。定位属反马氏规则。 烯烃的硼氢化常用的试剂为二硼烷(B2H
7、6), BH3/THF和BH3/Me2S(DMS)。 炔烃的硼氢化试剂常用儿茶酚硼烷。 属顺式硼氢化加成机理，硼原子优先处于位阻较小的位置。 若硼原子连接的碳原子为手性中心，在置换过程中发生构型反转现象。,外向exo,endo/exo=4,endo, exo, syn, anti Descriptors of the relative orientation of groups attached to non-bridgehead atoms in a bicyclox.y.zalkane (x =y z 0). If the group is orientated towards the h
8、ighest numbered bridge (z bridge, e.g. C-7 in example below) it is given the description exo; if it is orientated away from the highest numbered bridge it is given the description endo. IUPAC,If the group is attached to the highest numbered bridge and is orientated towards the lowest numbered bridge
9、 (x bridge, e.g. C-2 in example below) it is given the description syn; if the group is orientated away from the lowest numbered bridge it is given the description anti.,?,碳碳键旋转,同向消除,对向消除,第二节 卤取代反应,1、不饱和烃的卤取代反应 2、芳烃的卤取代反应 3、羰基化合物的卤取代反应（烯醇和烯胺 衍生物）,一、不饱和烃的卤取代反应,烯键上氢原子活性很小，直接卤取代或与有机金属化合物发生氢金属交换均少见。常用炔烃
10、的硼氢化-卤解反应来制备卤代烯烃。 炔烃比较活泼，利用卤取代反应可以得到1-卤代炔烃。,1、在碱性水溶液中和卤素直接发生亲电取代反应,2、采用强碱、格氏试剂，将炔烃转化成炔负离子后与卤素进行取代反应,二、烯丙位和苄位的卤取代反应,烯丙位和苄位的氢原子比较活泼，可在较高温度下或在自由基引发剂存在下，与卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤等在非极性惰性溶剂中发生卤取代反应。尤以N-卤代酰胺、次卤酸酯效果较好。 烯丙位和苄位自由基的稳定性决定了卤取代反应的难易与区域选择性。,125,2h,140160,610h,若苄位有卤素等吸电子取代基，自由基的稳定性降低，使卤取代不容易发生，除非提高卤素浓度、反
11、应稳定或改用活性更高的 卤化剂。 反之呢？,对于开链烯烃，烯键位亚甲基一般比位甲基容易卤代。,为了形成更稳定的自由基，有时双键可以发生移位或重排,注：对于烯丙位氢的卤代，不宜用x2。常用NBS、NCS，选择性高，副作用小。 溶剂：常用四氯化碳、氯仿、苯、石油醚等惰性溶剂，防止加成的副反应。,三环类抗过敏药赛庚啶的合成中间体,合成扑尔敏第一步反应,芳杂环的苄位也可发生卤取代反应。,三、芳烃的卤取代反应,反应机理：亲电取代,络合物,or其它卤化剂,卤化剂：X2、N-卤代酰胺、HOX、t-BuOCl、Cl2O、以及XX等。,常用lewis酸做催化剂：,卤化剂的活性次序：,也可直接用Fe, Al, P
12、, I2等,氯取代和溴取代反应,芳环上取代基的电子效应和卤素的定位效应规律遵守一般的芳烃亲电取代反应，但选择不同的卤化剂及其用量和反应条件，可影响单或多卤取代物以及位置异构体的比例。 当芳环上存在释电子基时，卤代反应容易进行，常可发生多卤代反应，但选择适当的条件，可以使反应停止在单或双卤代阶段。,试解释之,与前页比较,还有什么方法？,芳环上有吸电子取代基时，卤取代反应一般需用lewis酸催化，反应温度也较高。,二溴异氰尿酸,98,含吸电子基团,含多余-电子的芳杂环：吡咯呋喃噻吩苯，且2位比3位活泼。,对于缺-电子的芳杂环如吡啶，卤取代反应相当困难，条件苛刻。,2050,氟和碘取代反应,用氟对芳
13、烃直接进行取代反应，反应过于激烈，需在氩气或氮气的稀释下，于-78进行 氟代芳烃常用Schiemann反应。 碘对芳烃的取代反应效果也不好。需在反应介质中加入氧化剂或碱性缓冲物质或能和碘化氢形成碘化物的金属氧化物以除去反应生成的碘化氢，或采用活性强的碘化剂。,羰基化合物的卤取代反应,1、酮的-卤取代反应： 机理：属于卤素亲电取代历程 卤化剂：卤素分子、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等 溶剂：四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等,酸催化机理：,碱催化机理：,这个碱哪里来？,注意比较二者的异同,区域选择性,酸催化：若位具推电子取代基时，有利于烯醇的稳定化，卤取代反应容易进行； 若位具吸电子取代基时卤代
14、反应受到阻滞。,碱催化：与酸催化的情况相反，-推电子基降低了-氢原子的活性；why ？ 而吸电子基有利于-氢质子脱去而促进反应。 故若在过量卤素存在下，反应不停留在单取代阶段，易在同一个-位上继续进行反应。 卤仿反应。,异构化,反应中生成的溴化氢具有加快烯醇化的同时具有还原作用，能消除-溴酮中的溴原子。,Py的作 用？,3-羰基甾体,酮的选择性 ketoselectivity,减少双键加成,四溴环己二烯酮,取代，快，可逆 加成，慢，不可逆,特点：亲电活性大，无需催化剂，只得到单取代产物，反应中不生成卤化氢，适用于对酸、碱敏感的酮。 区域选择性高，取代反应主要在烷基取代较多的位。 对不饱和酮也较
15、好，还可用于醛的-溴代反应。,醛的-卤取代反应,在酸或碱的催化下，醛基碳原子上和-碳原子上的氢原子都可以被卤素取代，还可能发生其 它缩合等副反应。 对于无-氢原子的芳香醛，可直接得到酰卤。,烯醇和烯胺衍生物的卤化反应,目的：提高区域选择性,1、烯醇酯的卤化反应,热力学控制,动力学控制,81%,5%,由于NIS难以制备,2、烯醇硅烷醚的卤化反应,烯醇硅烷醚碳原子的亲核性比相应的烯醇酯强，其卤化反应更容易进行。 不同烯醇硅烷醚的制备和分离较为简便。 可选择不同条件得到动力学控制或热力学控制的产物。,酮过量,醛,3、烯胺的卤化反应,稳定性高 亲核性强 ?,与烯醇酯的卤化相比较,Why,羧酸衍生物的-
16、卤取代反应,1、酰卤、酸酐、睛、丙二酸及酯,-氢原子活性较大，可直接用各种卤化剂进行取代反应,对于饱和脂肪酸酯的-卤代反应，可在强碱作用下生成活性较大的烯醇碳负离子。,羧酸的-氢原子活性较小，一般需先转化成酰氯或酸酐，然后在进行卤化。,也可采用羧酸的烯醇硅醚进行-卤取代反应,第三节、卤置换反应,一、醇的卤置换反应 卤化剂：氢卤酸、含磷卤化物、含硫卤化物及其它 1、氢卤酸做卤化剂 醇羟基的活性：叔羟基仲羟基伯羟基 氢卤酸的活性：HIHBrHClHF,可逆,醇的碘置换反应速度快，但碘化氢具还原性，不宜用HI,溴置换：及时除水，浓硫酸滴入溴化钠和醇的水溶液，或加入添加剂。,氯置换：活性大的叔醇、苄醇
17、可用浓盐酸或氯化氢气体，伯醇常用Lucas试剂。,氟置换：用HF较少，加吡啶可得到满意效果。,副反应,2、卤化亚砜作卤化剂,在氯化亚砜的反应中，加入有机碱作催化剂，可加快反应速率，也适宜于对酸敏感的底物,雷尼替丁,3、卤化磷作卤化剂,可用三卤化磷、五卤化磷。其活性比氢卤酸大，重排副反应也较少。,+2.71,-10.53,有机磷卤化物作为卤化剂,三苯膦卤化物和亚磷酸三苯酯卤化物作为卤化剂和醇进行置换反应时，具有活性大、反应条件温和等特点。,构型反转,由于反应中产生的卤化氢很少，因此不易发生卤化氢引起的副反应。,构型反转,+10.69,-26.02,三苯膦或亚磷酸酯和N卤代酰胺组成的复方卤化剂特别
18、适宜于对酸不稳定的醇或甾体醇的卤置换反应，也用于缺-电子体系的羟基卤置换。,其实这不属于醇而是酚,酚的卤置换反应,酚羟基的活性较小，用卤化氢或卤化亚砜不能得到满意的效果，一般采用五卤化磷或与氧卤化磷合用，在较剧烈的条件下反应。,五卤化磷受热易分解成三卤化磷和卤素，降低置换能力，同时还会发生烯烃的加成以及芳环卤代副反应，故反应温度不宜过高。,酚和有机膦卤化物的反应较为温和，试剂的沸点较高，反应可在较高温度下进行。,羧酸的卤置换反应,1、羧羟基的卤置换反应酰卤的制备 羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应,不同羧酸的卤置换反应活性： 脂肪羧酸芳香羧酸； 芳环上具释电子取代基的芳香羧酸无取代的芳香羧酸具吸电子
19、取代基的芳香羧酸,五卤化磷的活性很大，常用于活性小的羧酸。生成的氧卤化磷可用分馏的方法除去，故要求沸点相差较大。,三氯（溴）化磷的活性较小，适用于脂肪酸的卤置换,氧卤化磷的活性更小，与活性大的羧酸盐反应,氯化亚砜广泛用于各种羧酸的酰氯的制备，且对分子中的其它官能团如双键、羰基、烷氧基或酯基影响甚少。 有时加入少量吡啶、DMF、ZnCl2等催化。,卡托普利,羧酸和草酰氯的反应 适用于分子中具有对酸敏感的基团或在酸性下易发生构型变化的羧酸。,羧酸和三苯膦卤化物反应,羧酸的脱羧卤置换,Hunsdriecke反应羧酸银盐和溴或碘反应，脱去二氧化碳，生成少一个碳原子的卤代烃。,要严格无水哦,改用汞盐，光
20、照条件,羧酸和金属卤化物（氯化锂）、四醋酸铅在苯、吡啶或乙醚中加热，生成少一个碳的羧酸副反应少，适用于仲、叔氯代烃等。,Kochi改良法:,羧酸在碘素、四醋酸铅在光照条件下也能生成脱羧碘代烃。,外消旋,Barton改良：,四、卤化物的卤素交换反应,Finkelstein卤素交换反应,卤素离子的亲核能力在很大程度上取决于他们在不同溶剂中的溶剂化程度。在质子溶剂中 在非质子溶剂中则相反。,溶剂的选择：反应的无机卤化物的溶解性大，而生成的无机卤化物溶解度小甚至不溶。,可加入Lewis酸为催化剂，提高收率。可制备那些易发生重排、双键异构化的卤代烷。,氟交换试剂：KF, AgF, SbFn等，其中氟化锑能选择性作用于同一碳原子的多卤原子，而不与单卤原子发生交换。,氟尿嘧啶,芳香重氮盐化合物的卤置换反应,复习思考题,1、简述不饱和烃与卤素的加成反应机理及产物的区域选择性。 2、简述炔烃的硼氢化卤解反应的产物立体化学与卤化剂及反应条件的影响。试举一例。 3、对羟基进行卤置换反应的常见卤化剂有哪些？简述各自特点。,4、羰基化合物直接进行-位卤化时，酸催化和碱催化时有何异同？简述原因并举例说明。 5、羰基化合物进行-位卤化时，通过烯胺进行卤化与直接进行卤化反应相比有何特点？简述原因并举例说明。,
