1、1第10章抗原的加工递呈和 T 细胞对抗原的识别2一、抗原递呈细胞二、T 细胞和抗原递呈细胞相互作用中的相关分子和结构 1、MHC-抗原肽-TCR 三分子复合体；2、黏附分子和辅佐分子；3、免疫突触三、蛋白质抗原加工递呈的两条主要途径 1、内体-溶酶体途径和外源性抗原的加工递呈 2、胞质溶胶途径和内源性抗原的加工递呈 3、伴随蛋白在抗原加工递呈中的作用 4、其它非典型途径四、抗原肽和MHC分子间的相互作用 1、MHC I类和II类分子抗原结合槽的结构特点 2、抗原肽的锚着残基和 MHC 分子接纳抗原肽的共用基序 3、MHC-抗原肽相互作用中等位基因特异性及其意义 4、T 细胞识别抗原中的 MH
2、C 约束性五、CD1分子对脂类抗原的递呈本章内容提要3一、抗原提呈细胞1 1、专职抗原提呈细胞、专职抗原提呈细胞（professional APC）具有摄取和加工提呈胞外抗原能力的一类特化性细胞，表达MHC II类分子、协同刺激分子和黏附分子。主要的APC包括树突状细胞、巨噬细胞和 B淋巴细胞。三者的组织分布、加工递呈的抗原类型、表面分子的表达特点不完全相同。就激发初始 T 细胞的能力而言，树突状细胞最强。4树突状细胞B 淋巴细胞巨噬细胞5一、抗原提呈细胞 三类专职抗原递呈细胞的特性和功能细胞类型 MHC II类分子 协同刺激分子 主要功能树突状细胞树突状细胞 组成性表达，细胞 组成性表达，细
3、胞成熟及 启动初始T细胞对 成熟及IFN-诱导后 IFN-诱导、CD40配接后 蛋白质抗原的应答，表达增强 表达增强 主要递呈病毒和肿 瘤抗原巨噬细胞巨噬细胞 低表达，IFN-诱 LPS、IFN-、CD40 在细胞免疫的诱导相 导后表达增加 配接后诱导性表达 和效应相发挥作用，主要递呈颗粒性抗原B淋巴细胞淋巴细胞 组成性表达，IL-4 T细胞提供协助后诱导性 体液免疫中向CD4 诱导后表达增加 表达；抗原受体交联后 Th细胞递呈可溶性 诱导表达 抗原6树突状细胞（树突状细胞（DC）作为作为APC的特点：的特点：能有效活化未致敏能有效活化未致敏T T细胞细胞能高表达能高表达MHCMHC类分子类分
4、子可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体可表达参与抗原摄取和转运的特殊膜受体能有效摄取和处理抗原能有效摄取和处理抗原,然后迁移至然后迁移至T T细胞细胞区区抗原提呈效率高抗原提呈效率高7 DC的来源：髓系（髓系（DC1DC1）淋系（淋系（DC2DC2）DC的发育：未成熟未成熟DCDC成熟成熟DCDC8DC的分布与分类的分布与分类 分布分布：机体所有组织和器官机体所有组织和器官 分类分类淋巴样组织淋巴样组织DCDC：滤泡DC、并指状DC、胸腺DC非淋巴样非淋巴样DCDC：朗格汉斯DC、间质DC循环循环DCDC：外周血DC、隐蔽DC9DC的生物学功能的生物学功能 抗原提呈抗原提呈 激活初始激活初始T
5、 T细胞细胞 参与参与T T细胞在胸腺的分化发育细胞在胸腺的分化发育 诱导免疫耐受诱导免疫耐受 与与ThTh细胞相互作用并参与免疫调节细胞相互作用并参与免疫调节 参与参与B B细胞发育、分化及激活细胞发育、分化及激活10单核单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统 巨噬细胞的激活双信号IFN-IFN-信号信号其他使巨噬细胞对其他使巨噬细胞对IFN-IFN-敏感的信号敏感的信号11 巨噬细胞的激活途径巨噬细胞的激活途径静息M应答性M兴奋性M活化的M抑制性M愤怒的M趋化、杀菌能增殖提呈抗原激活淋巴细胞结合肿瘤细胞杀瘤、杀菌产生PGE抑制免疫功能一般信号第一类信号第二类信号过度活化适度活化12 巨噬细胞的生物
6、学作用巨噬细胞的生物学作用 趋化性趋化性 吞噬作用吞噬作用 抗原处理与提呈抗原处理与提呈 抗微生物和胞毒作用抗微生物和胞毒作用 分泌功能分泌功能 免疫调节作用免疫调节作用13 三种 专职 APC 在 淋巴结 中 具有 不同 的 组织 分布 格局14一、抗原递呈细胞2 2、非专职抗原递呈细胞、非专职抗原递呈细胞 （non-professional APC）非专职非专职APCAPC包括血管内皮细胞、皮肤成纤维细胞、包括血管内皮细胞、皮肤成纤维细胞、皮肤角朊细胞、胸腺上皮细胞、胰岛皮肤角朊细胞、胸腺上皮细胞、胰岛 细胞、细胞、脑小胶质细胞等脑小胶质细胞等一类各自具有特定功能的细胞。在细胞因子一类各自
7、具有特定功能的细胞。在细胞因子和病原体的作用下，可诱导性表达为抗原递呈所和病原体的作用下，可诱导性表达为抗原递呈所必需的必需的MHC IIMHC II类分子、协同刺激分子和黏附分子，类分子、协同刺激分子和黏附分子，行使抗原递呈功能行使抗原递呈功能 血管内皮细胞血管内皮细胞在在 IFN-IFN-等诱导下，可有效表等诱导下，可有效表达达 II II 类分子和协同刺激分子，局部激活抗原特异类分子和协同刺激分子，局部激活抗原特异性性 T T 细胞细胞 15T 细胞识别蛋白质抗原的特点二、T-APC相互作用中的相关分子和结构 特点 解释*大部分T细胞仅识别肽段而非其它 只有肽能够和MHC分子结合 分子*
8、T细胞识别抗原肽段的线性表位而 肽段以伸展的直线形式进入MHC分子凹槽，非构象表位 不形成构象决定簇 *T细胞识别和细胞相关联的抗原而 MHC分子作为膜蛋白，只能在细胞表面展示 非可溶性抗原 与之相结合的肽段*CD4 和 CD8 T细胞所识别的抗原 MHC分子装配的途径使得II类分子仅显示从 分别来自细胞外和胞质溶胶 胞外进入APC的抗原肽；而I类分子仅递 呈胞质溶胶蛋白。而且CD4和CD8分子分 别与II类和I类分子非多态部分相结合 16 T 和 APC间成对的受体-配体分子在履行功能时，因是否显示抗原特异性而分成两类：递呈和识别抗原肽的分子，和其它的辅佐分子。前者构成MHC-抗原肽-TCR
9、三分子复合物；后者包括多种重要的分化抗原和黏附分子。二、T-APC相互作用中的相关分子和结构17 1、MHC-抗原肽抗原肽-TCR三分子复合体三分子复合体 二、T-APC相互作用中的相关分子和结构 ThAPCB7 CD28/CTLA4MHC peptide TCR CD42nd signal1st signalThe MHC-peptide-TCR tri-molecular complex and other molecules in T-APC interaction for T cell activation18二、T-APC相互作用中的相关分子和结构TCR(T cell recepto
10、r)19二、T-APC相互作用中的相关分子和结构 V1 V2 Vn D J C mRNA TCR链 TCR链 V 50 57 D 0 2 J 70 13连接多样性 1-3103总的多样性 101520抗原肽结合槽抗原肽结合槽MHC I 类分子（左）和 II 类分子（右）21TMHC-抗原肽-TCR三元体的两种基本结构及相应辅助受体APC22APC 2、辅佐分子辅佐分子二、T-APC相互作用中的相关分子和结构 CD4 CD28 CD40L LFA-1 CTLA-4 CD2 CD45 LFA-3 MHC B7 CD40 ICAM-1CD3The tri-molecular complexITAMT
11、h23APC二、T-APC相互作用中的相关分子和结构 CD4 CD28 CD40L LFA-1 CTLA-4 CD2 CD45 LFA-3 MHC B7 CD40 ICAM-1CD3ITAMTh24 CD3 由两类跨膜二聚体分子组成，参与启动抗原识别信号 的传递。和：Ig超家族，胞外区有Ig结构域，胞内 段各有一个ITAM；：非Ig超家族，胞内段各有三个ITAM。CD4/CD8 分别为单链和双链跨膜分子。属T细胞激活的辅助 受体（co-receptor）。参与T细胞亚群的分化和抗 原识别信号的转导。CD45 跨膜分子胞内段为蛋白酪氨酸磷酸酶，参与启动信号 转导。CD28 协同刺激信号受体，胞内
12、段带有ITAM。二、T-APC相互作用中的相关分子和结构25 CD2 即LFA-2（淋巴细胞功能相关分子2），配体是 CD58（LFA-3）。CD152 即CTLA-4（细胞毒性T细胞相关分子4），属同源 二聚体跨膜分子，CD28家族成员，但功能和CD28 相反，调节协同刺激信号。LFA-1 淋巴细胞功能相关分子1，配体是CD54，又称 ICAM-1（细胞间黏附分子1）。二、T-APC相互作用中的相关分子和结构26T-APC 细胞间辅佐分子的功能：*作为黏附分子，使 T-APC 间的相互作用和 三分子复合体结构稳定化 *通过胞内连接的蛋白酪氨酸激酶启动协同刺 激信号，参与 T 细胞激活 *参与
13、免疫突触的形成二、T-APC相互作用中的相关分子和结构27APCAPCAPCLFA-1peptideTCRMHCICAM-1Formation of Immunological SynapseT二、T-APC相互作用中的相关分子和结构3、免疫突触免疫突触28三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径 T 淋巴细胞仅识别抗原递呈细胞表面由MHC分子提交的抗原肽。为此，APC需要对蛋白质抗原进行加工（processing)，并以抗原肽-MHC复合物的形式递呈（presentation）给T细胞，供TCR识别。对于递呈脂类抗原的CD1分子，没有类似的抗原加工递呈过程。29 1 1、内体、内体-溶酶体途径和
14、胞质溶胶途径溶酶体途径和胞质溶胶途径三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径 内体溶酶体途径又称外源性抗原加工递呈途径；胞质溶胶途径又称内源性抗原加工递呈途径。此处内源性/外源性仅指蛋白质抗原来自 APC 之外或从胞内产生，和外来抗原/自身抗原的概念不同。30高尔基体 CD4 ThCD8 CTL外源性抗原内源性抗原TCRTCRII 类I 类抗原肽CLIPDM Ii LMPTAPHSP抗原肽 Cx H2-m Cx 内质网腔 溶酶体APC31三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径(regulatory complex)32三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径蛋白酶体(proteosome)和LMP(lo
15、w molecular weight peptide)酶解部位33三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径TAP:transporter associated with antigen processingantigenpeptide34三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径 蛋白质抗原加工递呈两种主要途径的比较 内体溶酶体途径内体溶酶体途径 胞质溶胶途径胞质溶胶途径递呈分子递呈分子 MHC II类类 MHC I类类识别的识别的T亚群亚群 CD4 Th CD8 CTL抗原来源抗原来源(举例举例)外源性外源性(细菌细菌)内源性内源性(病毒病毒)抗原酶解细胞器抗原酶解细胞器 内体、溶酶体内体、溶酶体 蛋
16、白酶体蛋白酶体结合结合MHC分子的部位分子的部位 溶酶体溶酶体(MIIC/CIIV*)内质网腔内质网腔主要伴随蛋白主要伴随蛋白 Ii 链链 HSP、钙联蛋白钙联蛋白抗原递呈细胞抗原递呈细胞 专职专职APC 所有有核细胞所有有核细胞 MIIC:MHC class II compartment MIIV:MHC class II-containing vesicle352 2、伴随蛋白、伴随蛋白(chaperon)在抗原加工递呈中的在抗原加工递呈中的 重要作用重要作用 内体-溶酶体途径：Ii 链（MHC II类 链）；胞质溶胶途径：HSP（热休克蛋白）、钙联蛋白 （calnexin,Cx）.3 3
17、、其它非典型途径、其它非典型途径 外源性抗原由I类分子递呈 内源性抗原由II类分子递呈三、蛋白质抗原加工递呈的两种主要途径36 1、MHC I 类和 II 类分子抗原结合槽的结构特点 2、MHC 分子接纳抗原肽的共用基序 3、MHC-抗原肽相互作用中等位基因特异性及其意义 4、T 细胞识别抗原中的 MHC 约束性四、抗原肽和MHC分子间的相互作用37抗原肽结合槽抗原肽结合槽MHC I 类分子（左）和 II 类分子（右）381、MHC I类和类和II类分子抗原结合槽的结构特点类分子抗原结合槽的结构特点四、抗原肽和MHC分子间的相互作用39 2、MHC分子接纳抗原肽的共用基序分子接纳抗原肽的共用基
18、序四、抗原肽和MHC分子间的相互作用 *不同的抗原肽结合MHC分子时显示不同的 锚着位和锚着残基（anchor residue）*不同的MHC等位基因分子接纳抗原肽启用 不同的共用基序（consensus motif）40四、抗原肽和MHC分子间的相互作用41 4、T细胞识别抗原中的MHC约束性T 细胞T 细胞T 细胞APCAPCAPC识别不识别不识别MHCaMHCbMHCaxyx四、抗原肽和MHC分子间的相互作用42MHC约束性（MHC限制性）T细胞通过 TCR 识别蛋白质抗原时，必需同时识别 MHC 分子。MHC 约束性只有在二次免疫应答中才能得到体现。因为二次应答不仅需要有初次进行致敏的
19、抗原,并要求相应抗原肽由原先具有等位特异性的MHC分子进行递呈。特异性二次应答同时受抗原特异性和 MHC 等位基因特异性的约束。43 递呈内源性抗原的分子 经典的 I 类分子：HLA-A,-B,-C;非经典 I 类分子：HLA-G,-E,MICA 递呈脂类抗原的分子：CD1：CD1a,CD1b,CD1c CD1d识别CD1d的人体T细胞属NK T细胞，其克隆特性：链结构为V24；链结构为V2,V8,V11,V1344四、抗原肽和MHC分子间的相互作用CD1 HLA-A2 MICA人 CD1 分子、经典和非经典HLA 分子(A2和MICA)的结构比较45五、五、CD1CD1分子对抗原的递呈分子对抗原的递呈四、抗原肽和MHC分子间的相互作用
