1、1剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究Dosage Form Design and PreformulationDosage Form Design and Preformulation2本章要求本章要求l掌握剂型设计的原则掌握剂型设计的原则l掌握剂型设计的依据掌握剂型设计的依据l掌握生物学分类系统的基本概念掌握生物学分类系统的基本概念l熟悉制剂处方前研究的内容和方法熟悉制剂处方前研究的内容和方法l熟悉各种主要剂型的特点熟悉各种主要剂型的特点3剂型设计一、剂型设计的一、剂型设计的基本原则基本原则 lSafety：lEfficacy：lControllability：lCompliance：
2、根本目的：根本目的：安全、有效、质量可控、方便安全、有效、质量可控、方便剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究4剂型设计二、制剂设计的二、制剂设计的主要依据主要依据1.1.药物生物学性质药物生物学性质l吸收的速度和程度：吸收的速度和程度：l消除速度：消除速度：lGIGI中不稳定性中不稳定性;l体内分布情况等体内分布情况等:l毒性或刺激性等毒性或刺激性等:剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究5剂型设计制剂设计的制剂设计的主要依据主要依据药物的生物学性质：药物的生物学性质：剂型因素对利用度的影响剂型因素对利用度的影响包括剂型、给药途径、处方、工艺包括剂型、给药途径、处方、工艺药物药物崩解崩解
3、溶出溶出吸收吸收体内体内靶点靶点疗效疗效剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究6剂型设计2.2.药物的理化性质药物的理化性质l物理状态：物理状态：l溶解度：溶解度：l溶出速率：溶出速率：l分子量：分子量：lpKapKa：l分配系数：分配系数：l多晶型：多晶型：l挥发性：挥发性：l粉体学：粉体学：l稳定性：稳定性：l熔点熔点:剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究7剂型设计药物的生物学分类系统（药物的生物学分类系统（BCSBCS）1.溶出度好，生物膜透过性好：适合所有剂型？溶出度好，生物膜透过性好：适合所有剂型？2.溶出度差，生物膜透过性好溶出度差，生物膜透过性好：体内外相关性好，增加溶出：
4、体内外相关性好，增加溶出3.溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差，注射好溶出度好，生物膜透过性差：体内外相关性差，注射好4.溶出度差，生物膜透过性差溶出度差，生物膜透过性差：注射好：注射好*体内外相关性（体内外相关性（IVIVC）：体外溶出与体内吸收）：体外溶出与体内吸收剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究8剂型设计3.3.临床治疗的需要临床治疗的需要l全身起效全身起效/局部起效？（作用部位？）局部起效？（作用部位？）l急性、慢性：速效、长效？急性、慢性：速效、长效？l重症、轻症？重症、轻症？l治疗、预防？治疗、预防？l长期用药、短期用药、一次性用药？长期用药、短期用药、一次性用药？l
5、特殊情况：特殊情况：l特殊病种：特殊病种：l用药的顺应性：用药的顺应性：l降低毒性：降低毒性：剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究9剂型设计4.4.其它方面：市场因素等其它方面：市场因素等1.市场需求，市场容量市场需求，市场容量2.开发难度，可行性，创新性开发难度，可行性，创新性3.开发成本开发成本主要依据：药物生物学性质、理化性质、临床需求主要依据：药物生物学性质、理化性质、临床需求 剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究10剂型设计四、剂型的选择四、剂型的选择普通制剂-DDS；给药途径；具体剂型口服给药（占70%以上）：l溶出度较高l口服吸收好l口服吸收不太好，但制剂技术可能改善时l
6、长期用药l用于胃肠道给药l使用方便、安全、自然：尽可能首选剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究11剂型设计剂型的选择剂型的选择注射给药：注射给药：l水溶性好l稳定性较好l口服吸收不好l在胃肠道中不稳定l急救、重症、速效（如麻醉）l不能口服的病人l长效（如微球）l特殊情况（如植入剂）剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究12剂型设计剂型的选择剂型的选择皮肤皮肤/粘膜给药粘膜给药l用于不同的局部l作用持久而稳定（如贴剂）l使用方便、安全l口服给药首过作用强（舌下、直肠等）l发挥速效作用（如吸入、舌下）l其它给药途径不方便时（如小儿直肠给药）剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究13制剂的处
7、方前研究制剂的处方前研究Preformulation1.1.文献调查文献调查l上市？专利？研究进展？生物学特性、理化特性、临上市？专利？研究进展？生物学特性、理化特性、临床需求，市场、生产成本，等等床需求，市场、生产成本，等等l检索方法：检索方法：CA，PUBMED，SCIFINDER，SCIRUSlQbD:质量源于设计，基础是透彻的了解质量源于设计，基础是透彻的了解 剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究14制剂的处方前研究制剂的处方前研究2.2.理化性质的测定理化性质的测定l结晶性结晶性:显微镜等显微镜等l多晶型多晶型:熔点、热分析、熔点、热分析、IR、X衍射、显微技术衍射、显微技术等等
8、l溶解度溶解度:平衡溶解度平衡溶解度l溶出速率溶出速率:恒定表面法、悬浮法等恒定表面法、悬浮法等l分配系数分配系数:摇瓶法摇瓶法lpKa:电位滴定、分光光度法、溶解度法电位滴定、分光光度法、溶解度法l吸湿性吸湿性:吸湿曲线、吸湿曲线、CRH 剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究15制剂的处方前研究制剂的处方前研究2.2.理化性质的测定理化性质的测定l粉体学粉体学:粉体物性测定仪粉体物性测定仪 粒度大小、分布、密度、流动性、压缩性、润湿性等粒度大小、分布、密度、流动性、压缩性、润湿性等 l稳定性稳定性:影响因素试验影响因素试验3.3.生物学特性测定：生物学特性测定：BCSBCS？l对生物膜的通透性对生物膜的通透性l在胃肠道中的吸收是否存在部位物异性在胃肠道中的吸收是否存在部位物异性l在胃肠道中的稳定性，等等在胃肠道中的稳定性，等等剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究16制剂的处方前研究制剂的处方前研究4.4.主药与辅粒与相互作用主药与辅粒与相互作用l一般是针对创新药物一般是针对创新药物l试验方法：试验方法：HPLC、HPLC-MS、DSC等等1.常规试验：常规试验：2.加速试验：加速试验：3.多种辅粒试验：多种辅粒试验：剂型设计与处方前研究剂型设计与处方前研究
