1、第十四章第十四章 作用于胆碱能神经作用于胆碱能神经系统的药物系统的药物胆碱能药物胆碱能药物 生理生化特征生理生化特征 拟胆碱药拟胆碱药 M受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 抗胆碱药抗胆碱药 M受体拮抗剂 N受体拮抗剂M受体的结构受体的结构-G蛋白蛋白偶联受体偶联受体 人类人类M1受体演绎序列受体演绎序列 ACh与与M1受体作用模型受体作用模型M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于
2、第六跨膜区。位于第六跨膜区。M受受体的体的临床应用临床应用 M样作用样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药拟胆碱药。M受受体的体的临床应用临床应用 M受体激动受体激动剂作用：剂作用：手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。M受体抑制剂受体抑制剂作用作用：治疗消化道溃疡；治疗心动徐缓性心律失常N受体结构的横切面受体结构的横切面 生理功能：释放乙酰胆碱释放乙酰胆碱：有可能
3、开发为治疗老年痴呆症药物 抑制剂作用：治疗 乙酰胆碱为胆碱能神经内源性激动剂，由于乙酰胆碱为胆碱能神经内源性激动剂，由于乙酰胆碱在体内很快被乙酰胆碱酯酶水解而乙酰胆碱在体内很快被乙酰胆碱酯酶水解而丧失活性，并且作用选择性不高，因此不能丧失活性，并且作用选择性不高，因此不能作为药物使用。临床上使用的拟胆碱药必须作为药物使用。临床上使用的拟胆碱药必须性质较稳定，同时具有较高的选择性。性质较稳定，同时具有较高的选择性。完全拟胆碱药的作用与乙酰胆碱相似，既能作用于M受体，也能作用于N受体。H2NONCH3OCH3CH3Cl卡卡巴巴胆胆碱碱激活M受体，使平滑肌收缩，临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼，也
4、曾用于术后腹胀气、尿潴留的治疗。激活N受体，能发挥抗炎及免疫调节作用。只能只能激动激动M受体受体，不能激动不能激动N受体受体，但是，但是对对M受体受体亚型无选择性亚型无选择性。增加增加对乙酰胆碱酯酶降解的对乙酰胆碱酯酶降解的稳定性稳定性。提高了药物对M受体选择性，同时还增加了对胆碱酯酶降解的稳定性。作用较持久，性质稳定，可以口服。对心血管系统的选择性较强，对胃肠道平滑肌作用较弱，也可收缩支气管平滑肌。用于血管性痉挛及房性心动过速，禁用于房室结性和室性心动过速、支气管哮喘、甲状腺功能亢进症的患者，禁止静脉注射。毛果芸香碱毛果芸香碱 Pilocarpine 类化合物。在体内，质子化的。两个手性中心
5、，4个立体异构体。五元内酯环上的两个取代基处于，空间位阻较大，不太稳定，当中温热时可迅速地发生C3位成异毛果芸香碱。NNOH3CCH3O 西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症 NSOCH3M1受体主要分布于大脑皮层、海马、纹状体和周围神经节，与传递神经元的兴奋冲动有关，调节大脑的各种功能，如唤醒、注意、情绪激动反应和运动功能的调节，特别是能调节记忆和学习方面的高级认识过程。吓诺美林 Xanomeline 阿尔茨海默病 副作用大 硫代毛果芸香碱(Thiopilocarpine)临床研究中NNSNOCH3CH3NNSH3COCH3硫硫代代毛毛果果芸芸香香碱碱 N胆
6、碱受体激动剂的代表药为烟碱，从烟草浸出液中提取，对N1、N2受体及中枢神经系统均有作用，一般出现先兴奋后抑制的双相作用，在烟草中天然存在形式为()-S-异构体，药理活性比()-R-异构体更强。ON+O以两个碳原子长度为最好若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用被乙基或苯基取代活性下降五原子规则五原子规则氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基
7、取代使酯键稳定 乙酰胆碱酯酶能迅速水解突触间隙末结合于受体上的游离乙酰胆碱，从而终止神经冲动的传导。乙酰胆碱酯酶抑制剂(Acetylcholinesterase Inhibitors，AChEIs)的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶(AchE)的活性，减缓酶对突触间隙中的乙酰胆碱水解的速度，提高乙酰胆碱在突触间的水平，导致乙酰胆碱积累，从而延长并增强乙酰胆碱的作用，达到治疗目的。三联催化体与由带负电荷及电子芳香基的氨基酸残基组成的配基识别位点，配基识别位点与乙酰胆碱的季氮阳离子作用将其固定，三联催化体通过之间的电荷转移，能增强对酰基的亲核作用，使酯键快速水解。酰基结合口袋对酰基部分的体积有
8、限制作用，从而对乙酰基具有选择性。N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHN+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3ONHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆复合物可逆复合物 乙酰化酶乙酰化酶 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 游离酶游离酶 B(CH3)3N+OHA(CH3)3N+OCH3HO O SerAChE(CH3)3N+OCH3OAChE SerOH O SerAChEOH3C+AChE SerOH +OOHH3C 生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
9、溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide 用于。N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3ONON+氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分.X-X=-Br,-CH3SO4N+(CH3)3 Br-ONOH3CCH3 Br-NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br-+ON(CH3)3N+OCH3(CH2)10NON+(CH3)3CH3O.2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 苄吡溴铵苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide 地美溴铵地美溴铵 Demecarium Brom
10、ide NNH2N(CH3)2 CH3ONO H3CCH3OCH3OCH3ON他克林他克林 Tacrine 第一个大规模临床验证第一个大规模临床验证AD药药肝毒性肝毒性多奈哌齐多奈哌齐 Donepezil高选择性，高选择性，可逆的可逆的轻中度轻中度AD的治疗的治疗卡巴拉汀卡巴拉汀 Rivastigmine第二代中枢第二代中枢AChE抑制药抑制药用于轻、中度用于轻、中度ADNOH CH3OOCH3H3CCH3HNONH2加兰他敏加兰他敏 Galantamine乙酰胆碱酯酶抑制和乙酰胆乙酰胆碱酯酶抑制和乙酰胆碱碱M1受体激动双重作用受体激动双重作用AchE的竞争性、可逆性抑制的竞争性、可逆性抑制剂
11、，易透过血脑屏障，故中剂，易透过血脑屏障，故中枢作用较强，选择性抑制中枢作用较强，选择性抑制中枢的枢的AchE 石杉碱甲石杉碱甲 Huperzine A选择性、生物利用度和改善记选择性、生物利用度和改善记忆的作用高于他克林和多奈哌忆的作用高于他克林和多奈哌齐，而且作用时间长齐，而且作用时间长美曲膦酯美曲膦酯 Metrifonate敌百虫敌百虫 pOHOOCH3OCH3ClClClOClClpOOCH3OCH3敌敌畏敌敌畏 Dichlorvos，DDVP有机磷酸酯由于可与乙酰胆碱酯酶的催化中心反应生成磷酰化AchE，从而阻断酶对乙酰胆碱的催化水解，属不可逆酶抑制剂(Irreversible In
12、hibitor)抗胆碱药(Anticholinergic Agents)通过乙酰胆碱的，治疗胆碱能神经。目前临床上使用的抗胆碱药主要是胆碱受体拮抗剂(Cholinoceptor Antiagonists)，能阻断乙酰胆碱与受体相互作用，从而干扰由胆碱能神经传递引起的生理功能。按作用部位和选择性阻断受体亚型的不同，胆碱受体拮抗剂可分为三类：可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂 NOO H
13、OCH3NOO HOC H3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品 Atropine 东莨菪东莨菪碱碱 Scopolamine 山莨菪山莨菪碱碱 Anisodamine 樟柳樟柳碱碱 Anisodine NOOCH3OHOOH.H2SO4 .H2ONOOHOCH32托品（莨菪醇）托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）托品酸（莨菪酸）酯酯稳定性（碱性易水解稳定性（碱性易水解）N12345678NOHHNOHH椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷（莨菪烷）托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子有两个手性碳原子C-1和和C-5，但由于内消旋而无旋光性。但由于内消旋而无旋光性。托品有托品有3个手性碳原子个手
14、性碳原子C-1、C-3和和C-5，由于内消旋也无旋光性。，由于内消旋也无旋光性。NOOCH3OHH*天然：天然：S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，消旋化，故故Atropine为外消旋体。为外消旋体。左旋体抗左旋体抗M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2倍倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强强850倍，毒性更大倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。外消旋体。托品生物碱托品生物碱类的中枢作用：氧桥类的中枢作用：氧桥，羟基，羟基 NOOHOCH3NOOHOCH3
15、ONCH3OOHOHO阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine NOOCH3OHOOH R=-CH3 溴甲阿托品 Atropine Methobromide，胃胃肠肠道道R=-CH(CH3)2 异丙托溴铵 Ipratropium Bromide，支气管后马托品Homatropine 眼科.Br-N+OOHOH3CRNCH3OOHOR=-CH3 甲溴东莨菪碱 Scopolamine MethobromideR=-C2H5 氧托溴铵 Oxitropium BromideR=-C4H9 丁溴东莨菪碱
16、Scopolamine Butylbromide.Br-N+OOHOOH3CRN+OOOCH3H3CSSOH.Br-噻托溴铵Tiotropium Bromide支气管支气管胃肠道胃肠道M1，M3，长效吸入剂，长效吸入剂NCH3O COCHCH2OHAtropine药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能 CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式a.R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗
17、活性，尤其两个环不一样时活性更好。CR1R3R2X(C)nN+R4R5 b.R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。CR1R3R2X(C)nN+R4R5c.X是酯键-COO-氨基醇酯类 X是-O-氨基醚类 将X去掉且R3为OH 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类 CR1R3R2X(C)nN+R4R5OON+CH3CH3OHBr-ONCH3CH3CH3NOHOHH3CHNCH3CH3H3CH3CNOOH
18、CH3N.I-N+H3CCH3CH3CH3NH2OH3C格隆溴铵格隆溴铵 奥芬那君奥芬那君 丙环定丙环定 托特罗定托特罗定 托吡卡胺托吡卡胺 异丙碘铵异丙碘铵 d.氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。e.环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。CR1R3R2X(C)nN+R4R5 神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板
19、膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH+.2Cl-.5H2O 有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为
20、S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔1012个碳原子是活性必需的。H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH+.2Cl-.5H2Oab 5雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物 代谢：3-脱乙酰，17-脱乙酰，双脱乙酰（失活）+HNHHHONCH3CH3H3COH3CH3COH3CO.2Br-2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R+HNHHHONCH3H3COH3CH3COH3CO.Br-
21、+.Br-HNHHHHONOH3CH3COH3COCH2+HNHHHONNNH3COH3CH3COH3COCH3CH3H3CH3C.2Br-.Br-+HNHHHONH3COH3CH3CCH2OOH3C维库溴铵维库溴铵 Vecuronium Bromide 罗库溴铵罗库溴铵 Rocuronium Bromide 哌库溴铵哌库溴铵 Pipecuronium Bromide 瑞帕库溴铵瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide 能与运动终板膜上的 N2 胆碱受体牢固而持久地结合，产生持久的去极化状态，并使运动终板膜对乙酰胆碱的反应性降低，从而阻断神经冲动的传递，使骨骼肌张力下降，产生肌肉松
22、弛。此时，乙酰胆碱酯酶抑制剂不仅不能对抗这类肌松药的作用，反而还能加强作用。N 受体拮抗剂的药理作用与有关。当n912 时，呈现箭毒样作用，如十烃溴铵(Decumethonium Bromide)，临床用作肌肉松弛剂；当n12 时，箭毒样作用减弱；当n56 时，为N1 受体拮抗剂，用于治疗高血压症，如六甲溴铵。十烃溴铵分子碳链中的次甲基被氧原子或硫原子取代的双季铵盐也都有肌肉松弛作用，如常用的氯琥珀胆碱。M受体和N受体的结构及功能乙酰胆碱的生物合成及降解过程胆碱受体激动剂的结构类型和临床应用胆碱受体激动剂的构效关系乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制茄科生物碱类M受体拮抗剂的结构特点合成M受体拮抗剂的构效关系
