1、不宁腿综合征不宁腿综合征 当这些人躺在床上准备睡眠的时候，上下肢的肌腱跳跃抽动，肢体的每一部分都不安的抖动，就像他们处在巨大的痛苦之中一样。Thomas Willis，The London Practice of Physick(1685) 病例分析 49床，女，61岁，因眩晕和头痛入院，同时描述四肢无力10余天，伴双侧膝关节难以描述性质的阵发性类似“酸胀”感，休息时和夜间明显，间断出现小腿和踝关节“抽筋”感，患者描述“不知道把双腿放在哪儿好”。在活动或捶打下肢后减轻，夜间多次发作，夜间睡眠严重受到影响。骨科、内科和神经科查体无异常。常规实验室检查正常。初步诊断：不宁腿综合征？予以左旋多巴+苄
2、丝肼62.5mg bid，结合口服补铁和叶酸口服。当晚患者下肢异常感觉和睡眠明显改善。2日后考虑为原发性不宁腿综合征，继续左旋多巴+苄丝肼62.5mg qn（睡前1h）结合口服补铁。患者病情明显改善后出院。主要内容 1、概述 2、流行病学 3、病因 4、发病机智 5、临床表现 6、相关检查 7、诊断标准 8、治疗概述 1、1672 年，英国医生Thomas Willis 首次描述了不安腿综合征(Restless legs Syndrome RLS)。2、1945年，瑞典Ekbom报道了不宁腿综合征，该病又称为Ekbom综合征。3、临床表现：通常为夜间睡眠时，双下肢出现极度的不适感，迫使患者不停
3、地移动下肢或下地行走，导致患者严重的睡眠障碍。该病虽然对生命没有危害，但却严重影响患者的生活质量。流行病学 1、欧洲和北美采用国际不宁腿综合征研究组的诊断标准进行流行病学调查，一般人群RLS患病率为7.211.5%。日本采用自制问卷方式调查，患病率5%。我国尚无RLS患病率资料。2、任何年龄均可发病，中老年常见，患病率随年龄增高趋势，严重病例多见于老年人，男女患者比例约1：2。该病是一种较常见的疾病，其发病率远远高于其他神经系统的疾病，如多发性硬化、帕金森病或者阿尔茨海默病。3、不宁腿综合征在临床中认识不足，被长期漏诊、误诊，被归因为失眠、应激、肌肉痛性痉挛、关节炎及老年心理障碍等原因。病因
4、RLS可能是潜在的遗传因素和（或）环境因素作用的复杂疾病。RLS分为遗传性、特发性和症状性。1、大多数为特发性或病因不明。2、50%以上RLS患者有家族史，呈常染色体显性遗传，可疑基因为12q、14q和19q，与CAG三核苷酸重复序列有关。儿童期发病者多有家族史。病因 3、症状性RLS （1）可能与铁缺乏有关，如见于缺铁性贫血、妊娠期和尿毒症。（2）多发性神经病、类风湿性关节炎、脊髓病变、甲状腺功能亢进或减退症、帕金森病、2型糖尿病和多发性硬化等合并RLS常见，其间是否存在病理生理联系尚不清。（3）抗精神病药物（酚噻嗪、锂剂、三环类）、多巴胺受体阻滞剂、咖啡因等也可引起RLS。发病机制1、间脑
5、一脊髓多巴胺(DA)神经元转运和储备铁异常。2、脊髓反射弧功能异常。3、脊髓上位神经中枢抑制功能障碍。4、中枢神经阿片系统异常。5、下肢局部循环障碍发病机制 1间脑一脊髓多巴胺(DA)神经元转运和储备铁异常 （1）RLS患者DA能神经元的损害不在黑质-纹状体系统，而可能发于其他部位的DA能系统。（2）间脑A11和第3脑室旁A14区域的DA能神经元的轴突沿脊髓同侧下行，发出侧突与脊髓各级感受伤害性刺激的感觉神经元及运动神经元相联系。上述多巴胺能神经元可调节脊髓交感神经元及感受伤害性刺激的感觉神经元的活动。（3）RLS患者的间脑A11和第3脑室旁A14区域的DA能神经元受累。发病机制 1间脑一脊髓
6、多巴胺(DA)神经元转运和储备铁异常（4）RLS患者间脑A11区和第三脑室A14区铁含量、DA受体和DA 转运体明显减少。表明间脑一脊髓DA能神经元转运和储备铁的能力异常是发病的主要原因。（5）铁是多巴胺合成限速酶酪氨酸羟化酶的辅基和多巴胺D2受体辅助因子，铁摄取障碍可影响多巴胺系统功能。因此，用左旋多巴和多巴胺受体激动剂可以明显地缓解症状。相反地，多巴胺受体拮抗剂、抗精神病药物可诱发RLS。发病机制 2、脊髓反射弧功能异常 （1）RLS本身并非运动障碍性疾病，而是由于双侧下肢深部的不适感所导致的运动增多。从病理生理学方面推断，其病变部位可能与脊髓反射弧功能异常有关。（2）脊髓后角浅层D3受体
7、参与感觉及感受伤害性刺激的传递作用；中央部D3受体可能参与感觉和运动传导的整合。（3）RLS患者存在脊髓D3受体功能减退。故可解释多巴胺受体激动药尤其是与D3受体优先结合的激动药普拉克索疗效显著。发病机制 3、脊髓上位神经中枢抑制功能障碍 （1）局灶性脊髓传递通路异常及脊髓异常病变可能使脊髓上位神经元对脊髓发放抑制冲动的作用缺失，导致脊髓屈肌反射敏感性增高，引起RLS或周期性肢体运动。（2）皮质下功能活动异常(如间脑脊髓多巴胺通路多巴胺减少)改变了正常运动传导通路的活动，使中枢神经系统抑制冲动减少，下位神经元敏感性增高，从而引发了RLS。发病机制 中枢神经阿片系统异常 （1）PET 技术发现R
8、LS患者症状越严重，脑内内源性阿片释放越多。（2）服用外源性阿片类药物竞争内源性阿片与其受体结合，可缓解患者的感觉异常症状。这种观点可以解释阿片类药物对本病治疗有效，但不能解释该病的其他特点，因此推测内源性阿片类物质可能在本病发病的某个环节起作用。发病机制 5、下肢局部循环障碍 （1）对RLS患者进行腓肠肌活检，发现67.6%的患者有血管炎性改变，内皮细胞肿胀或内膜增厚，甚至血管闭塞坏死，周围炎性细胞浸润和肌束间结缔组织增生。（2）体外反搏增强法改善全身的血液循环对RLS有效。肢体血液循环障碍可能是导致RLS感觉症状的原因。临床表现下肢异常感觉和强迫动作异常感觉和强迫动作睡眠障碍睡眠中周期性腿
9、动临床表现 部位：发生于下肢的一种自发的、难以忍受的、痛苦的异常感觉，以腓肠肌最常见，大腿、足部或上肢偶尔也可以出现，通常为对称性。异常感觉：下肢深部或骨头内撕裂、蠕动、刺痛、烧灼、瘙痒感。持续数秒或1分钟，反复发生。患者往往形容“没有一个舒适的地方可以放好双腿”。有一种急迫的强烈要运动的感觉。强迫性动作：患者被迫踢腿、活动关节或者按摩腿部，并导致过度活动。休息时出现症状，活动可以部分或者完全缓解症状。一夜数次发生，具有典型的昼夜规律，多出现在晚上和上半夜，发作高峰在午夜与凌晨3点之间。失眠是其必然的结果，对患者精神状态、认知功能及生活质量产生不良影响。临床表现 睡眠中周期性肢动(PLM)：大
10、多数患者伴发，发生在快速动眼相睡眠期的单侧或双侧下肢周期性反复出现刻板样不自主运动，形式多样。典型为大趾节律性背伸及踝部背曲，偶有髋膝屈曲，类似巴彬斯基征，可将患者惊醒。周期性肢动指数增高可支持RLS。本病呈慢性病程，可长达数十年，病程中波动明显，多为良性过程。特发性RLS随年龄增长病情可加重或出现缓解后复发。相关检查 神经系统检查无异常，偶可发现糖尿病性或尿毒症性周围神经病变等。此病无特异性实验室检查，可明确继发性RLS病因。血常规、血清铁、血清铁蛋白、叶酸、维生素B12可了解是否存在缺铁性贫血或巨幼红细胞性贫血；肌酐可了解是否存在肾功衰竭；甲状腺功能检查了解是否甲状腺功能异常 多导睡眠图：
11、可记录反映睡眠中下肢异常运动的肌电位变化，并可能出现睡眠潜伏期延长、夜间觉醒次数增多和睡眠率下降等特征。暗示性制动试验：要求患者清醒睁眼在倾斜45度的床上双腿伸直。RLS患者1h内双侧胫前肌浅表肌电图可记录到醒时周期性肢体运动，同时使用100mm水平直观模拟标尺评价腿部不适感。相关检查多导睡眠图诊断标准 国际不宁腿综合征工作组诊断标准（2003）1、RLS的基本诊断标准 2、支持性临床特点（协助诊断疑似病例）3、相关的临床特点诊断标准 1 RLS的基本诊断标准 （1）活动双腿的强烈愿望，通常伴有腿部不适感或不愉快感引起（有时存在强烈的活动欲望而不伴不适感，有时除双腿也可累及上肢及身体其他部位）
12、。（2）在休息或不活动如卧位或直位时有强烈活动欲或不适感出现或加重。（3）活动如行走或伸展，至少在活动继续时可部分或完全缓解强烈的活动欲或不适感。（4）强烈的活动欲或不适感在晚上或夜间较白天加重，或仅发生在晚上或夜间（当症状非常严重时夜间加重可不被察觉，但以前必须出现过）。诊断标准 2、支持性临床特点（协助诊断疑似病例）（1）家族史：RLS患者一级亲属患病率是正常人群的35倍。（2）多巴胺能治疗有效：应用与帕金森病治疗剂量相比极小量的左旋多巴或多巴胺受体激动剂治疗RLS，几乎所有患者在早期有效。（3）周期性肢动：至少85%的RLS患者出现睡眠中周期性肢动，但周期性肢动也经常见于其他疾病和老年人
13、。诊断标准 3相关的临床特点（1）自然临床过程：本病的临床过程变化较大。发病年龄50岁，起病常较隐匿。50岁后起病，症状常较突然且严重。一些患者病程为间断性，可自发缓解。（2）睡眠障碍：RLS睡眠障碍发病率较高，制定治疗方案时需特殊考虑，常为就诊主要原因。（3）医学评价/体格检查通常正常，对诊断无帮助，除非RLS合并其他疾病或继发性RLS。应特别检查铁的情况，因为铁储备减少（血清铁蛋白50ug/L）是可处理的重要潜在危险因素。还应检查是否存在周围神经病和神经根病，这些疾病可能与RLS有关，尽管还不确定，可能需要不同治疗。临床疑似病例行多导睡眠图和暗示性制动试验。诊断标准严重程度分级治疗 一般性
14、治疗 避免睡前服用咖啡、酒精和难消化食物，睡眠要规律，减少夜晚活动。按摩、热水或冷水浴可减轻症状。下肢肌肉电刺激可改善睡眠质量。症状性RLS病因治疗 如血清铁蛋白50.2g/L或铁饱和度16%可诊断铁缺乏，给予硫酸亚铁和维生素c 口服，直到血清铁蛋白升至50.2g/L或铁饱和度20%时停止补铁。补充VB12和叶酸治疗巨幼细胞性贫血。治疗甲状腺功能异常等。治疗 原发性RLS分级治疗 RLS是一种常见的可治疗的慢性感觉运动障碍性疾病，并非所有的患者均需要药物治疗，因此评价症状并量化其严重程度非常重要。轻度患者可根据需要在特殊场合用药（如航空旅行、观赏歌剧等）。中至重度患者需要规律用药。治疗方案个体
15、化，根据患者的主要症状、严重性和耐受性而不同。经验提示严重的RLS一旦用药即需终生治疗，对严重的难治性患者可考虑联合用药。治疗药物治疗 1、DA 能药物 DA 能药物疗效可达7O 8O%，被公认为一线药物。可有效地治疗夜间不适症状，并改善特发性和尿毒症RLS患者的主观和客观睡眠质量。左旋多巴开始时睡前12小时服5O100 mg，以后每隔35天增加5O100 mg，一般每日用100500 mg即可有效，必要时每日可用至1 0001500 mg，现已少用。复方左旋多巴(左旋多巴+卞丝肼、左旋多巴+卡比多巴)，12.550mg睡前1小时服用，以后逐渐调定剂量。症状反跳：左旋多巴半衰期短，适用于轻度和
16、间断发作的患者。多导睡眠图监测显示其药效可维持4h，患者常于后半夜因药效消失而觉醒，故须重复给药。因此约25%的服用者晨间症状反跳。药物治疗 症状反跳治疗 复方左旋多巴缓释剂(息宁)可弥补这一缺陷，更适用于需日间多次服药的重度不宁腿综合征患者。复方左旋多巴缓释剂不能在入睡前达到有效峰值血药浓度，故夜间不能单独应用，可与非缓释剂合用，效果更佳。如加用125mg息宁控释片(卡左双多巴控释片)或加用COMT抑制剂(如恩他卡朋200mg)，可在一定程度上避免症状反跳。症状加重治疗 约5O85%的患者出现症状加重，表现为休息后更快发病，服药后症状缓解时间缩短，症状波及手臂甚至躯干等。通常患者症状越严重，
17、服药剂量越大越易出现症状加重。可减少左旋多巴剂量或换用其他药物。药物治疗 DA受体激动剂 DA受体激动剂产生症状加重或反跳的可能性很小，可单独作为一线药物应用，也可与左旋多巴合用治疗症状加重或反跳的患者，因此逐渐代替左旋多巴成为治疗RLS的主要用药。也应小剂量开始，逐渐调整剂量；多巴胺受体激动剂应在睡前2h服药。溴隐亭是D2受体激动剂，从睡前1.25mg开始，每数天增加1.25mg，直至取得疗效或出现不良反应，但可能会引起晨间症状反跳和症状加重，不是治疗RLS的首选DA受体激动剂。培高利特是半合成麦角类D1和D2受体激动剂，对原发性和尿毒症RLS有效，但可能会导致肺纤维化和心脏瓣膜病等严重的不
18、良反应限制了该药物的使用。吡贝地尔是D2和D3受体激动剂，每晚睡前服50 mg，可明显降低RLS严重程度评分。罗匹尼罗、普拉克索也可选用。药物治疗 2、铁剂 口服铁剂能明显改善一些RLS患者的症状，高剂量静脉铁(1g)治疗可以使多数RLS病情完全缓解，即便这些患者治疗前铁状态正常，疗效可持续半年。3、阿片受体激动剂 如可待因(153Omg，每日4次)、曲马朵(50 mg，每日4次)。经验认为这类药物限于中到重度RLS，尤其是出现加重现象、对多巴胺受体激动剂反应欠佳(这种情况很少发生)或不能耐受、以疼痛为突出症状的患者此时为首选药物。但该类药有成瘾危险，故选用时应持谨慎态度。药物治疗 4、氯硝西
19、泮 可用于轻度、间歇症状、年轻患者或重症RLS的补充治疗，特别是对存在睡眠障碍而其他药物疗效又不好的患有益。以睡前服0.25mg开始，每周增加0.25mg至每日最大量34mg，不良反应有白天嗜睡、迷惑、姿势不稳等。由于氯硝西泮的疗效不肯定，且长期应用后易出现药物依赖，故不作为一线用药。5、抗惊厥药 适于年轻初患病及重症，特别是以感觉症状为主的患者。既往首选卡马西平，但由于该药可产生骨髓抑制等不良反应，近年来有被加巴喷丁取代的趋势。卡马西平第1周睡前服100mg，每周增加100mg，直至每晚服300mg，以此剂量维持23周，待症状明显缓解后逐渐减量至100mg，长期服用。加巴喷丁800l800
20、mg可使509O%的RLS患者症状缓解，改善睡眠质量。其副作用轻微。药物治疗 5、突触前a2受体激动剂 可乐定对原发性及尿毒症RLS均有效，尤其适用于肢动数量不大但睡眠潜伏期延长的患者，以及伴有高血压的患者。宜从0.1mg开始，每周增加0.1mg至最大量1mg/d(平均有效剂量是0.5mg/d)，不良反应有口干、识别力降低、轻度头痛、嗜睡、便秘。6、其他药物 地巴唑(60 mg/d)、烟酸(90 mg/d)、肌醇(每晚1 g)、尼莫地平(120 mg/d)、山莨菪碱(6542.5mg/d)、胞二磷胆碱(0.5g/d)、氟桂利嗪(每晚10mg)、复方丹参、藻酸双酯钠、银杏黄酮苷(舒血宁，6片/d
21、)、通心络胶囊(9粒d)等药物，改善末梢血液循环；用维生素E(300 mg/d)、维生素B(O6 gd)改善肌体代谢；用盐酸曲唑酮和阿米替林(每晚25 mg)改善睡眠。巴氯芬、普萘洛尔等药物也可能有效。参考文献 1王新德.不宁腿综合征的分类及诊断和治疗.中华老年医学杂志,2006,25(7):488-490 2黄山,王维治.不宁腿综合征.中华老年心脑血管病杂志,2008,10(4):318-320 3崔京男.不宁腿综合征德发病机制及药物治疗.临床荟萃,2008,23(2):147-148 4马烈，孙斌.不宁腿综合征发病机制德研究进展.中华内科杂志,2006,45(4):336-337国外专著由此反映出我国的研究差距
