1、.1他汀类药物的临床应用及安全性.2一，他汀的作用机制 他汀可泛指羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。他汀还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。.3STATINSHMG-CoAHMG-CoA（羟甲基戊二酸单酰辅酶（羟甲基戊二酸单酰辅酶A A）还原酶抑制剂还原酶抑制剂.4 减少肝脏胆固醇的合成减少肝脏胆固醇的合成HMG-CoA（
2、3-羟基羟基-3-甲基戊二酰辅酶甲基戊二酰辅酶A）还原酶抑制剂）还原酶抑制剂LDL的代谢和清除增加的代谢和清除增加 VLDL 转化成转化成LDL的量减少的量减少LDL受体上调受体上调VLDL的产生减少的产生减少TC,LDL-C和和TG减少减少 他汀类药物作用机制.5二，他汀类药物六大功能 1，稳定斑块预防其破裂，主要是通过对降低血脂的含量，打破血脂与斑块内脂质的平衡，使斑块内脂肪由斑块内逐渐向血浆转移而减少，从而由软斑块向硬斑块转化，这样就减少了发生事件的集会，这也是我们将他汀作为稳定软斑块，防止事件的主要依据。2，他汀对心血管疾病也大有裨益，比如他汀可以改善血管舒张功能，加强有动脉粥粥样硬化
3、的血管对扩血管物质的反映，增加血流供给量。.6二，他汀类药物六大功能 3，他汀可以通过降低血浆纤维蛋白原含量、减少血小板活性、抑制血小板活动物质的释放；也通过自身充当抗凝物而改善血液的高凝状态，尤其是对高纤维蛋白原、高胆固醇血症所导致的血液粘稠度增高、血栓危险性大的病人可能更有意义：通过降低血液粘稠度而预防血栓的形成，从另一角度预防了心血管事件的发生。.7二，他汀类药物六大功能 4，他汀可以降低低密度脂蛋白胆固醇在体内的氧化。5，他汀可以抑制血管平滑肌细胞的增殖。6，改善动脉粥样硬化性疾病预后的功能，只要血浆胆固醇降低1%，心血管死亡率将下降2%。.8降低降低LDL-C稳定稳定/逆转逆转斑块斑
4、块 降低事件降低事件内皮功能失调内皮功能失调炎症炎症/氧化氧化斑块形成斑块形成不稳定斑块破裂不稳定斑块破裂和血栓形成和血栓形成他汀：全面干预动脉粥样硬化全过程他汀：全面干预动脉粥样硬化全过程.9联合降压、降胆固醇、抗血小板联合降压、降胆固醇、抗血小板冠心病冠心病 50%长期阿司匹林长期阿司匹林冠心病冠心病 1/5降压降压降胆固醇降胆固醇抗血小板抗血小板收缩压收缩压10mmHg冠心病冠心病 1/6TC1mmol/L冠心病冠心病 1/4.10既往他汀循证重心：探讨降低LDL-C与事件关系Kastelein JP.Atherosclerosis 1999;143(suppl1):S17S21.LaR
5、osa JC,et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.11 扩大了他汀应用人群扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压他汀他汀 vs.安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 稳定型稳定型CHD患者，更积极他汀治疗更多获
6、益患者，更积极他汀治疗更多获益2006SPARCL卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险2008JUPITER为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据为他汀用于心血管疾病一级预防提供了证据2009ARMYDA-RECAPTURENAPLES II为为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据围手术期他汀使用提供了证据.124S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S=他汀治疗他汀治疗 P=安慰剂治疗安慰剂治疗发生发生CHD事件的患者比例事件的患者比例TNT：阿托伐他汀阿托伐他汀80 mgTNT：
7、阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀筛查筛查TNTLDL-C,mg/dL(mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)冠心病患者积极他汀治疗已成趋势冠心病患者冠心病患者LDL-C水平：水平：lower is betterKastelein JJP.Atherosclerosis.1999;143(suppl 1):S17-S21.13Antiplatelet抗血小板药抗血小板药Statins 他汀他汀Antihypertensive降压药降压药Stroke
8、.2007;38:1110-1112所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受以所有动脉粥样硬化性卒中患者，均应接受以他汀为基础他汀为基础的抗血小板药、他汀、降压药的的抗血小板药、他汀、降压药的ASA治疗方案治疗方案.14斑块容积变化斑块容积变化(mm3)LDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRPLDLLDLCRPCRP进展进展逆转逆转+8mm+8mm3 3+2mm+2mm3 3-1mm-1mm3 3-2mm-2mm3 3Nissen,Ganz NEJM 2005;352:29-38 中位数中位数 LDL 降低降低 37.1%(LDL=94 mg/dl)中位数中位数 C
9、RP 降低降低 21.4%(CRP 2.3 mg/L)-4-20246810REVERSAL：他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显他汀的抗炎作用对动脉粥样硬化病变影响明显.15他汀，各种指南均强烈推荐的抗动脉粥样硬化药物 NCEP ATPIII（2001,2004）Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines ADA Standards of Medical Care in Diabetes2
10、008 AHA/ACC（2006）AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease：2006 Update AHA/ASA（2006）Primary Prevention of Ischemic StrokeGuidelines for Prevention of Stroke in Patients With Ischemic Stroke or Transient Ischemic Attack.162007年中国
11、成人血脂异常防治指南推荐：冠心病患者的降脂治疗要更积极危险等级LDL-C治疗目标值 mg/dL（mmol/L)TC治疗目标值 mg/dL（mmol/L)低危:（10年危险性5%）LDL-C160(4.14)TC240(6.20)中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C130(3.37)TC200(5.17)高危:1)冠心病或其等危症(糖尿病)2)10年危险性10-15%LDL-C100(2.59)或或LDL-C降低幅度降低幅度30-40%TC160(4.14)极高危:1)急性冠脉综合征（ACS)ACS)2)缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病(CHD)+糖尿病LDL-C40%TC2.1mmol
12、/L（80mg/dl）强化强化立即启动立即启动标准标准2.6mmol/L（100mg/dl）高危高危LDL-C目标值目标值他汀他汀治疗方案治疗方案启动他汀启动他汀的的LDL-C值值危险分层危险分层极极高高危危(I)极极高高危危(II)高高危危2.6mmol/L（100mg/dl）或或降低幅度降低幅度30-40%40%中国缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南 2010 中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.动脉粥样动脉粥样硬化人群硬化人群.182006 ESC2006 ESC稳定性心绞痛指南稳定性心绞痛指南 所有所有CHDCHD患者都推荐使用他汀。因为这些患者风险高，而他汀患者都推
13、荐使用他汀。因为这些患者风险高，而他汀治疗在治疗在胆固醇水平正常胆固醇水平正常的患者中也显示了获益的患者中也显示了获益2007 2007 中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南所有所有CHDCHD和稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗和稳定性心绞痛患者接受他汀类药物治疗2010 2010 中国急性中国急性STST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 所有所有无禁忌证的无禁忌证的STEMISTEMI患者人院后应尽早开始他汀治疗，且患者人院后应尽早开始他汀治疗，且无无需考虑胆固醇水平需考虑胆固醇水平。2007 ACC/AHA UA/NSTE-MI
14、2007 ACC/AHA UA/NSTE-MI指南指南 所有所有无禁忌症的无禁忌症的UAUA和和NSTEMI NSTEMI 患者，包括血管重建术后患者，患者，包括血管重建术后患者，无论其基线无论其基线LDL-CLDL-C水平水平，都应使用他汀治疗，都应使用他汀治疗2008 ESC2008 ESC持续持续STEMISTEMI管理指南管理指南 所有所有无禁忌症的无禁忌症的STEMISTEMI患者，患者，无论其基线无论其基线LDL-CLDL-C水平水平，均应，均应给予给予他汀他汀治疗治疗稳定性稳定性CHDUA/NSTEMISTEMI.19对他汀认识的不断深化：从降胆固醇药物到抗动脉粥样硬化药物减少主
15、要冠脉事件和卒中减少主要冠脉事件和卒中降低冠心病死亡率降低冠心病死亡率降低总死亡率降低总死亡率Topol EJ，2004 新英格兰医学杂志述评：在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他类的药物。Topol EJ.N Engl J Med,2004:April 8；350：1562-1564.20三，他汀的分类 目前市场上常见的包括：氟伐他汀(来适可）普伐他汀（普拉固、美百乐镇）辛伐他汀（舒降之 辛可 新达苏）阿托伐他汀（立普妥 阿乐）现在最新的是瑞舒伐他汀（可定）相同剂量的上述药物降LDL作用逐渐增强.21他汀类药物达峰时间他汀他汀达
16、峰时间达峰时间(h)辛伐他汀辛伐他汀洛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀氟伐他汀普伐他汀普伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀420.5111.51235.22他汀类药物消除半衰期他汀他汀阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀0.52.3 14（2030）31.32.8 419(13 20)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀.23大部分他汀类药物晚上服用，立普妥，瑞舒伐他汀在一天的任何时间服用均可胆固醇合成高峰在夜间。胆固醇合成高峰在夜间。多数他汀半衰期多数他汀半衰期2-4小时，只有晚上服用有效血药浓度才能覆小时，只有晚上服用有效血药浓度才能覆盖夜间胆固醇合成的高
17、峰。盖夜间胆固醇合成的高峰。阿托伐他汀半衰期长，母体药物及其代谢产物都有抗阿托伐他汀半衰期长，母体药物及其代谢产物都有抗HMG-CoA还原酶抑制效应，作用时间长达（还原酶抑制效应，作用时间长达（20-30小时）。每小时）。每24小小时服药一次，经时服药一次，经5个半衰期后血药浓度达到稳态，个半衰期后血药浓度达到稳态，任何时间服任何时间服用，血药浓度维持不变用，血药浓度维持不变阿托伐他汀的药效不受食物的影响阿托伐他汀的药效不受食物的影响.24他汀类药物代谢途径氟伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀普伐他汀CYP4503A4CYP4503A4CYP4502C9CYP4502C9CYP4502
18、C19CYP4502C19活性或非活性活性或非活性代谢产物通过代谢产物通过胆汁胆汁或尿液排出或尿液排出硫酸化为无活性产物硫酸化为无活性产物从肾排出从肾排出P P蛋白水平相互作用蛋白水平相互作用.25 中国批准的瑞舒伐他汀最大剂量为中国批准的瑞舒伐他汀最大剂量为20mg2各他汀不同剂量降脂疗效比较：药物药物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg立普妥立普妥31%37%43%49%55%氟伐他汀氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀洛伐他汀21%29%37%45%普伐他汀普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀38%43%48%*辛伐他汀辛伐他汀23%27%32
19、%37%42%#不同剂量他汀降不同剂量他汀降LDL-C幅度比较幅度比较11.BMJ 2003:326;1-7 2.瑞舒伐他汀产品说明书3.Da Lemos JA.JAMA.2004;292:1307-1316.#A to Z研究中辛伐他汀研究中辛伐他汀80mg出现出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议例肌肉不良事件，其使用备受争议3X.26研究名称治疗干预评估手段研究时间对斑块影响ASAP阿托伐阿托伐80mg vs.辛伐辛伐40mgCIMT2年年逆转逆转ARBITER阿托伐阿托伐80mg vs.普伐普伐40mgCIMT1年年逆转逆转GAIN阿托伐平均阿托伐平均32.5mg vs.常规常规IVUS
20、1年年稳定稳定ESTABLISH阿托伐阿托伐20mg vs.常规常规IVUS6个月个月逆转逆转REVERSAL阿托伐阿托伐80mg vs.普伐普伐40mgIVUS18个月个月阻断进展阻断进展METEOR瑞舒伐他瑞舒伐他40mg vs.安慰剂安慰剂CIMT2年年阻断进展阻断进展ASTEROID瑞舒伐他瑞舒伐他40mg（自身对照）（自身对照）IVUS2年年逆转逆转.27他汀类药物终点事件循证证据比较二级预防ACS二级预防CHD一级预防卒中立普妥MIRACL（+）PROVE IT（+）ARMYDA-ACS（+）ARMYDA-RECAPTURE（+）NAPLES II（+）GREACE（+）ALLIN
21、CE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+）CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）.28n对冠心病患者，可以直接启动立普妥降低五大风险治对冠心病患者，可以直接启动立普妥降低五大风险治疗，没有既往他汀高胆固醇水平限制的尴尬疗，没有既往他汀高胆固醇水平限制的尴尬降低冠心病五大风险的新适应症降低冠心病五大风险的新适应症.29.30各他汀类药物对指南的影响立普妥立普妥1354 6*1 0*6项研究分别是ASCOT-
22、LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新1.Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239 2.Smith SC,et al.Circulation.2006;113:2363-2372 3.AMERICAN DIABETES ASSOCIATION.Diabetes Care.2007;30(S1):S4-S41 4.National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(S2):S12-S154 5.
23、Adams RJ,et al.Stroke.2008;39辛伐他汀瑞舒伐他汀.31四，使用他汀类药物注意事项 大多数患者可能需要终身服用他汀类药物，关于长期使用该类药物的安全性及有效性的临床研究已经超过10年。他汀类药物的副作用并不多，主要是肝酶增高，其中部分为一过性，并不引起持续肝损伤和肌瘤。.32 Peter Libby,Circulation 2001;104;365-372AS进展期进展期稳定型稳定型心绞痛心绞痛斑块破裂斑块破裂 ACS 猝死猝死破裂斑块修复破裂斑块修复ACS后后PCI/CABG术后术后斑块形成斑块形成从患者整个冠脉血管床来看，从患者整个冠脉血管床来看，AS的发生、进展
24、、斑块形成、破裂及修复时刻在进行的发生、进展、斑块形成、破裂及修复时刻在进行动脉粥样硬化的重要特点：动态进展.33 LDL-C降低降低1mmol/L，缺血性心脏事件降低幅度缺血性心脏事件降低幅度(%)缺血性心脏事件降低（缺血性心脏事件降低（%）荟萃荟萃58项他汀随机对照试验项他汀随机对照试验11%24%33%36%0-10-20-30-40第第1年年 第第2年年 第第3-5年年 第第6年及以后年及以后Law MR.BMJ,2003;326:1423.34Fernie J.A.et al.European Heart Journal 2006;Dec onlinen 真实高危患者（真实高危患者（
25、N12,762）：缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、）：缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、PCI、糖尿病、糖尿病n 主要终点：因主要终点：因AMI住院、死亡或终止研究住院、死亡或终止研究有利于短期治疗有利于短期治疗0.51.01.5比值比（比值比（95%CI）有利于长期治疗有利于长期治疗未坚持治疗未坚持治疗治疗治疗18个月个月治疗治疗2年年治疗时间更长，获益更多治疗时间更长，获益更多0.51.01.5比值比（比值比（95%CI）有利于高剂量有利于高剂量未坚持治疗未坚持治疗等效剂量等效剂量3等效剂量等效剂量4/5治疗剂量更大，获益更多治疗剂量更大，获益更多有利于低剂量有利于低剂量注：
26、等效剂量每增加注：等效剂量每增加1 1，起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别，起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别为为6 6、5 5、6 6。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为。而阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为7 7。.35四.他汀类药物安全性.36切勿伤害：医学伦理的基本原则之一n国际公认的医学伦理的基本原则：国际公认的医学伦理的基本原则：尊重自主尊重自主切勿伤害切勿伤害医疗行善医疗行善公平正义公平正义医疗技术本身存在两重性，医疗技术本身存在两重性，任何医疗措施都是与病人的任何医疗措施都是与病人的健康利益及医疗伤害相伴而健康利
27、益及医疗伤害相伴而来。来。医务人员应恪守不伤害医务人员应恪守不伤害原则，把医疗的伤害性降低原则，把医疗的伤害性降低到最小限度。到最小限度。.37他汀用于冠心病患者总体安全性良好CMAJ 2008;178(5):576-842008强化他汀治疗荟萃分析：入选2007年7月前发表的7项随机对照研究，这些研究均使用不同种类或不同治疗强度的他汀，共入选29,395名患者。比较不同强度他汀治疗的疗效和安全性事件风险（事件风险（OR）（）（95%CI）（0.90-2.06)（0.29-3.24)（1.55-2.67)（0.11-32.13)（0.76-0.83)（0.98-1.63)（1.06-1.42)
28、（0.85-0.99)（2.30-7.44)（0.98-1.83).38随着他汀安全性证据不断积累不同他汀的安全性差异日益凸显遵循遵循“切勿伤害切勿伤害”原则，原则，如何选择获益更多且安全性更好的他汀？如何选择获益更多且安全性更好的他汀？.39从优秀到卓越2010不同他汀安全性新探索GREACE 肝功能亚组肝功能亚组(立普妥立普妥)肝脏肝脏SEARCH研究研究(辛伐他汀辛伐他汀)肌肉肌肉PLANET研究研究(瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 vs.立普妥立普妥)肾脏肾脏.40他汀总体肝脏安全性良好转氨酶升高水平转氨酶升高水平发生率发生率1-3xULN20%(临床试验结果临床试验结果)3xULN5xULN（
29、PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%他汀引起严重肝酶升高的发生率低他汀引起严重肝酶升高的发生率低.41他汀引起的孤立性肝源性转氨酶升高 肝脏损害Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C美国脂质学会美国脂质学会(NLA)他汀安全性评估工作组：他汀安全性评估工作组：“只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代只有转氨酶升高，而无胆红素升高时，不代表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。表患者有急慢性肝损伤的证据或组织学证据。某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因某些患者使用他汀治疗引起转氨酶升高原因不明，不明，可能为肝细胞内胆固醇水平降低的药代动力可能为肝细胞内胆
30、固醇水平降低的药代动力学效应学效应。”.42他汀相关肝酶异常预后良好他汀相关他汀相关肝酶异常肝酶异常减量减量/停药停药,肝酶多能恢复正常肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，即使不调整剂量，70%可自行下降可自行下降(一过性肝酶异常一过性肝酶异常)肝酶增高，继续使用他汀肝酶增高，继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道至今尚无引起肝衰竭的报道使用大剂量他汀使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关及肝衰竭有关.43Lancet 2010;published online Nov 24.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.月0 6 12 18
31、 24 30 36月-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶肝酶水平降低与基线相比，三组P10 ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿)0.0016%James M,et al.Am J Cardiol.2006;97(Suppl):89C-94C.48他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关患者因素（肌病易感）患者因素（肌病易感）老年老年 过量运动过量运动 体重过低体重过低 过量饮酒等过量饮酒等 遗传变异（遗传变异（SLCO1B1基因、基因、CYP酶系统、酶系统、CoQ10 酶等）酶等）他汀药物因素他汀药物因素 他汀药代动力学他汀药代动力学 他汀与其他药物相互作用他汀与其他药物相互作用 Stati
32、n-induced myopathy:a review and update.Expert Opin.Drug Saf.Early Online2001年，西立伐他汀（拜斯亭）年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市曾因严重肌肉不良事件撤市.492010年SEARCH研究：大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,033)其中横纹肌溶解：其中横纹肌溶解：辛伐他汀辛伐他汀80mg 7例例辛伐他汀辛伐他汀20mg 0例例Lancet.2010;376(9753):16581669.大型随机双盲对照研究，大型
33、随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益评估大剂量辛伐他汀能否更多获益 入选入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或日或20mg/日，随访日，随访6.7年年 主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建.502010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀辛伐他汀与胺碘酮联合使用与胺碘酮联合使用或或高剂量高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险使用增加横纹肌溶解发生风险对于所有对于所有刚开始使
34、用刚开始使用辛伐他汀或辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量正增加辛伐他汀剂量的患者，的患者，应被告之应被告之发生横纹肌溶解症的风险发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过剂量不能超过20mg，当日剂量超过，当日剂量超过20mg时会时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在
35、此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。.51管理他汀肌肉安全性：美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时服用下列药物时不要使用不要使用辛伐他汀辛伐他汀:服用下列药物时使用辛服用下列药物时使用辛伐他汀伐他汀不要超过不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀他汀不要超过不要超过20mg吉非罗齐环孢菌素达那唑 服用下列药物时使用辛伐服用下列药物时使用辛伐他汀他汀不要超过不要超过40mg 胺碘酮 维拉帕米地尔硫卓http:/www.fda.gov/Drugs
36、/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm.52他汀的肌肉安全性：最新综述给出的建议Statin-induced myopathy:a review and update.Expert Opin.Drug Saf.Early Online肌病易感人群要测定基线肌病易感人群要测定基线CK，非肌病易感人群无需测定非肌病易感人群无需测定服用他汀后注意监测患者肌肉症状，有无肌痛、肌无力等服用他汀后注意监测患者肌肉症状，有无肌痛、肌无力等有肌肉症状者监测有肌肉症状者监测CK水平，水平，无
37、症状者无需监测无症状者无需监测CK5XULN停用原他汀，停用原他汀，权衡风险与获益后考虑换用其他他权衡风险与获益后考虑换用其他他汀的低剂量汀的低剂量：推荐阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀：推荐阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀.53PLANET 进展性肾病无糖尿病进展性肾病无糖尿病(N=237)空腹空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEI和和/或或ARB治疗治疗3月月周次 0452阶段阶段 1阶段阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估 自基线到26周和52周的GFR改变2010年年6月月 第第4
38、7届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ 型或型或2型糖尿病型糖尿病空腹空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿中度蛋白尿接受接受ACEI和和/或或ARB治疗治疗3月月PLANET2010肾脏安全性观察：PLANET研究 比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响.54-30-20-10010立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进
39、展性肾病无进展性肾病无DM尿蛋白尿蛋白/肌酐的改变肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033对尿蛋白排泄的影响：立普妥40/80mg显著减少，瑞舒伐他汀40mg无显著变化.552010年年6月月 第第47届欧洲透析和移植大会报告届欧洲透析和移植大会报告 http:/ PLANET I：进展性肾病进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无进展性肾病无DMeGFR改变改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP 0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥立普妥40/80mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀10mg瑞
40、舒伐他汀瑞舒伐他汀20/40mg对肾功能的影响：立普妥40/80mg组不显著影响肾功能，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降.56Drug Discovery Today 2006;11(9):458-464 立普妥立普妥(IC50=8nM)瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(IC50=5nM)磺酰胺磺酰胺基团基团 分子结构中的分子结构中的磺酰胺基团磺酰胺基团和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关和肾脏排泄率较高可能与肾脏毒性相关 瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，可能导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍远端肾小管上皮细胞内涵体酸
41、化障碍不同他汀对肾脏影响的差异机制不清.57进行肾功能分析的患者群进行肾功能分析的患者群n 只有具有完整肾功能数据（基线和入选后只有具有完整肾功能数据（基线和入选后至少检测至少检测1次血清肌酐）的患者才能入选次血清肌酐）的患者才能入选n 针对血肌酐无排除标准针对血肌酐无排除标准n 肾病综合征患者除外肾病综合征患者除外立普妥立普妥10 mg立普妥立普妥10 mg(n=4829)1505 名基线名基线CKD患者患者(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)3324 名基线名基线eGFR正常患者正常患者*(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)双盲期双盲期 n=10,001肾功能数据完
42、整患者肾功能数据完整患者n=9656*包括肾功能正常和轻微受损（包括肾功能正常和轻微受损（2期）的患者期）的患者立普妥立普妥80 mg(n=4827)1602名基线名基线CKD 患者患者(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)3225名基线名基线eGFR 正常患者正常患者*(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)基线基线Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2007;2:1131-1139.开放导入期开放导入期n=15,464 筛选和洗脱期筛选和洗脱期n=18,469TNT-肾功能亚组：大规模人群中评价立普妥对肾功能的影响.58 MDRD
43、评估法评估法(mL/min/1.73 m2)Cockcroft-Gault 公式评估公式评估(mL/min)P0.0001(5.6%)(8.3%)P0.0001(1.4%)(3.3%)02468与基线相比的变化与基线相比的变化立普妥立普妥10 mg(n=3977)立普妥立普妥80 mg(n=3988)10eGFRTNT-肾功能亚组：立普妥改善肾功能，强化治疗作用更显著Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2007;2:1131-1139.59 避免使用有潜在肾损害的他汀，避免造成二次肾脏打击避免使用有潜在肾损害的他汀，避免造成二次肾脏打击 如必需使用，要
44、指导临床调整药物剂量如必需使用，要指导临床调整药物剂量 尽量选择有肾脏保护作用的他汀，如立普妥尽量选择有肾脏保护作用的他汀，如立普妥CHD患者应关注肾功能选择对肾脏有保护作用的他汀CHD患者常常存在肾功能不全患者常常存在肾功能不全(CKD)TNT研究中，研究中，CHD合并合并CKD的患者高达的患者高达31%ACS-PCI术后患者肾功能不全发生率高达术后患者肾功能不全发生率高达60%以上以上Shepherd J et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:1448-1454.霍勇,何华.北京大学学报;2007,39(6):624-629对对CHD合并合并CKD的患者的他汀治疗
45、的患者的他汀治疗.60National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量的患者初始剂量5 mg/d，但，但使用剂量不能超过使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀不需调整不需调整3090不需调整不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/
46、1.73 m2)不需调整不需调整立普妥立普妥1530CKD患者他汀治疗剂量调整建议.61用法用量：用法用量：肾脏疾病肾脏疾病无需调整剂量无需调整剂量禁忌症：无肾脏禁忌症提示禁忌症：无肾脏禁忌症提示立普妥立普妥用法用量：重度肾功能损害的患者用法用量：重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量禁用本品的所有剂量不良反应：在接受本品的患者中观察到不良反应：在接受本品的患者中观察到蛋白尿蛋白尿（试纸法检测），（试纸法检测），不不到到1%的患者在的患者在10mg和和20mg治疗期间的某些时段，治疗期间的某些时段，蛋白尿蛋白尿从无或微量从无或微量升高至升高至+或更多或更多，在接受，在接受40mg治疗的患者中，
47、这个比例约为治疗的患者中，这个比例约为3%禁忌：禁忌：严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率30ml/min）注意事项：在高剂量特别是注意事项：在高剂量特别是40mg的患者中，的患者中，观察到蛋白尿观察到蛋白尿（试纸法）（试纸法）药代动力学：与健康志愿者相比，药代动力学：与健康志愿者相比，严重肾功能损害严重肾功能损害（肌酐清除率（肌酐清除率30ml/min）患者的血药浓度增加）患者的血药浓度增加3 倍，代谢物浓度增加倍，代谢物浓度增加9倍。倍。瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀主要他汀说明书对肾功能的提示：.62他汀类药物注意事项 定期检查肝功能是必要的，尤其是在使用的前3个月
48、，如果病人的肝脏酶血检查值高出正常上线的3倍以上，应该综合分析病人的情况，排除其他可能引起肝功能变化的可能，如果确实是他汀引起的，有必要考虑是否停药；如果出现肌痛，除了体格检查外，应该做血浆肌酸肌酸酶的检测，但是横纹肌溶解的副作用罕见。另外，它还可能引起消化道的不适，绝大多数病人可以忍受而能够继续用药。.63他汀类药物注意事项 应用他汀类药之前及随诊期间，应仔细向患者询 问：服药后是否有肌肉疼痛、触痛及肌张力的改变？并注意监测患者 的CK及其同功酶（CKMM），如发现CK高于正常值10倍，要及时停用任何他汀类药物。.64他汀类药物注意事项 关于他汀类药物剂量。应强调以饮食控制及应用他汀类药物 防治高胆固醇，当胆固醇达到正常值后，医师可为患者找出合适的剂 量。不宜轻易提高他汀类药物剂量。.65小结：他汀已广泛应用于抗动脉他汀已广泛应用于抗动脉粥样硬化的治疗中粥样硬化的治疗中 循证证据充分，疗效确切循证证据充分，疗效确切他汀类药物临床应用总体他汀类药物临床应用总体安全性良好安全性良好.66
