1、西安高新医院 新生儿科 戴英达 2019年10月1日一黄疸的定义及概念.二新生儿溶血病三新生儿黄疸 胆红素脑病 胆红素血症 核黄疸 的有关问题（进展部分）黄疸 ：指血中胆红素增加而引起皮肤、粘膜、巩膜 及全身其他组织黄染。新生儿分生理性和病理性两种，并以前者为主（50%）l。生理性和病理性黄疸的界定是决定是否需要采取干预措施的关键l由于新生儿生理性黄疸程度受许多因素影响，不仅有个体差异，也与种族、地区、遗传、性别、喂养方式有关，故一直难以界定一个为大家所普遍接受的生理性和病理性黄疸的分界点。传统的生理性黄疸诊断标准是临床特点加上血清未结合胆红素（UCB）增加在一定范围内，即UCB足月儿205.
2、2 mol/l(12mg/dl)。国内新生儿生理性黄疸诊断标准暂定为胆红素值足月儿220.6mol/l(12.9mg/dl)早产儿255mol/l(15.0mg/dl)沿用北美曾使用的老的标准。近年来，国内外大量的资料显示，割裂患儿出生时间和健康状态，单纯沿用胆红素205255mol/l作为新生儿生理性与病理性黄疸的区分标准已不适用了。在AAP1994年指南中以摒弃了这一标准。我国2019年新生儿黄疸推荐干预方案中也提出新生儿TSB水平对个体的危害性受机体状态和环境多种因素影响1.在某些情况下，低于现行生理性黄疸标准，也有形成胆红素脑病的可能，而超过生理性黄疸水平的健康足月儿不一定会造成病理性
3、损害。2.新生儿生后血脑脊液屏障的发育和胆红素水平是一个动态发育的过程，胎龄及日龄越小，出生体质量越低，血清胆红素超过一定限度对新生儿造成脑损害的危险性越大。所以不能用一个固定的界值作为新生儿黄疸的干预标准。l本指南依据Bhutani调研 依据不同出生时龄胆红素水平所绘制危险分区图（见下图）其中95百分位为高危区，发生严重高胆红素血症和胆红素脑病的风险大大增加。新生儿胆红素水平区分图1.由于母乳性黄疸是新生儿黄疸的重要原因之一，有些专家认为黄疸时应终止母乳喂养。本指南对这一说法予以了否定。2.认为对于健康的足月儿或接近足月儿，应鼓励和促进有效的母乳喂养（在生后前几天内，临床医师应鼓励母亲喂哺孩
4、子至少8-12次）临床医师的建议对于提高母乳喂养的成功率意义更大3.母乳喂养不足伴随的热卡摄入不足和脱水可增加黄疸的严重程度。增加喂哺的频率可减少严重高胆红素血症的发生率。4.指南反对对无脱水存在的母乳喂养患儿额外补充水分和葡萄糖，认为对于黄疸的消退毫无益处。1.血型 （Rh血型、ABO血型）2.血常规（HB RBC RC 球形红细胞）3.母子交叉免疫（直接coombs实验、改良coombs实验、游离抗体、抗体释放实验4.胆红素测定（总胆）5.游离胆红素测定（提出1.3ug/dl游离胆红素为换血治疗的界限)6.总胆红素:白蛋白：出生72小时以上新生儿胆红素：白蛋白 7.0mg/g具有发生胆红素
5、脑病的高风险 少于72小时的新生儿比值相应降低1.什么情况下导致“游离”当新生儿处于：低出生体质量、低氧血症、低血糖、低血容量、高热、高渗血症、高碳酸血症等病理状态时，清蛋白与胆红素联合力降低，导致体内游离胆红素增多。2.B/A比值：通过检测胆红素/清蛋白（B/A）值评估胆红素脑病的危险因素 比值越低，则胆红素蛋白连结越牢固 比值越高，则胆红素蛋白连结越疏松，游离胆红素水平越高，越易出现胆红素脑病。对于胎龄38周新生儿 B/A8.0（mg/dl:g/l）要考虑换血。35-37周健康新生儿或 38周有高危因素周有高危因素或或 G-6PD等溶血性疾病的患儿 B/A7.2 （mg/dl:g/l）要考
6、虑换血。35-37周有高危因素或G-6PD等溶血性疾病的患儿 B/A6.8（mg/dl:g/l）要考虑换血7.内源性性一氧化碳产物测定：当血红素分解为胆绿素时，产生同等量的一氧化碳如果间胆红素水平增高，一氧化碳水平低，提示黄疸非HDN所致 （可以鉴别胆红素的来源）8.微柱凝胶技术（用于血型检测、抗体筛查、抗体鉴定和交叉配血）9红细胞表面IgG检测（可以精确检测出致敏红细胞量，提高了直接Coombs实验的敏感性10.胎儿血型检测（误诊率很低1/359）11.孕妇血中胎儿红细胞计数（决定给予Rh阴性孕妇抗RhD免疫球蛋白的量12.超声检查（胎儿水肿、胎盘水肿等）13.MRI（胆红素脑病MRI表现）
7、：T1和T2相双侧对称的苍白球高信号 也可在海马和丘脑见到高信号a.产前诊断b.产前治疗c.产后诊断d.新生儿Rh溶血病治疗胎龄35周新生儿黄疸实验室检查图1.涉及光疗（指征）2.换血（指征）3.药物治疗lHO抑制剂：锡中卟啉，减少胆红素生成l酶诱导剂：苯巴比妥等，促进肝酶活性l肾上腺皮质激素：抑制免疫，RBC破坏l白蛋白1g/kg结合游离胆红素lH1VG 1g/kg一日疗法或400mg/kgX3，抑制抗原抗体反应l药物三联（GS、SB、肝泰乐）思密达/活性炭l益生菌l茵栀黄口服液：茵栀黄的利胆退黄作用1.成分：茵陈、栀子、黄芩苷、金银花提取物。2.来源：茵栀黄口服液来源于张仲景伤寒杂病论中的
8、经方“茵陈篙汤”其功效为清热解毒，利湿退黄（用于肝胆湿热所致的黄胆）。3.规格：10ml/支支/盒、每支10ml含黄芩苷.1.诱导肝UDP葡萄糖醛酸转氨酶活性（UDPGT）2.促进胆汁分泌和排泄。3.促进胎粪排泄，减少肠肝循环。（A）葡萄糖醛酸转移酶与酶诱导剂 1994年广西医科大学第一附属医院儿科发表了检测葡萄 糖醛酸转移酶（UGT)活性法。2019年发表对S-D鼠肝脏UGT活性影响的研究，资料证实茵栀黄具有酶活性诱导作用，可使UGT酶活性提高（见下表）l茵栀黄对S-D大鼠肝脏UGT活性的影响 单位 mol/g.Profein/min3天5天7天对照组0.1300.0120.1360.013
9、0.1490.022茵栀黄组0.2020.0110.190.0120.1480.035P值0.010.010.05利用去基因动物的动物实验证实：1、肝细胞廓清胆红素的关键是雄烷受体（CAR）2、应用三天茵陈蒿后廓清胆红素能力增加3、去CAR动物，不影响UGT的表达，及丧失退黄作用4、茵陈蒿的退黄作用通过雄烷受体（CAR）及葡萄糖醛酸转移酶的表达。用法：两餐中间用水冲服。用量：3kg以下 中轻度：3ml 2次/天 重度：3ml 3次/天 3kg以上 中轻度：5ml 2次/天 重度：5ml 3次/天1.茵栀黄口服液在孕期应用，可降低孕妇血清抗体效价，从而改善新生儿预后（减少围生儿发生溶血病几率）2
10、.茵陈、黄芩等含有A(B)血型物质，可在胎儿体内与红细胞竞争抗体，降低A(B)抗体对A(B)细胞的凝集力，兼具抗组织损伤，保肝利胆，促胆红素排泄作用，从而保护胎儿。3.茵栀黄口服液用于胆汁淤积症。安全、有效。4.东北新生儿多中心研究结果提示，茵栀黄口服液联合更昔洛韦治疗小婴儿巨细胞病毒性肝炎、在退黄、降酶、保肝以及病毒转阴率上均有明显的临床疗效。新生儿用量：次新生儿用量：次/日，日，ml-5mlml-5ml次。次。可直接放入奶中或水中服用可直接放入奶中或水中服用 母乳喂养婴儿，乳母服用通过乳汁母乳喂养婴儿，乳母服用通过乳汁使婴儿直接从母乳中吸取，乳母每次服用使婴儿直接从母乳中吸取，乳母每次服用
11、10ml10ml。疗程疗程 新生儿黄疸：天为一疗程。新生儿黄疸：天为一疗程。西安高新医院 新生儿科 戴英达新生儿黄疸胆红素血症胆红素脑病核黄疸的有关问题（进展部分）A.国际上B.国内的二种特殊情况。大量研究表明 a对黄疸危害认识 b重视不够 c缺乏有效的随访措施 是造成严重高胆红素血症甚至胆红素脑病的重要原因。l。由于人种、地区、环境的不同，新生儿黄疸的高峰期时间也有所不同。欧美国家在2、3d，我国在46d。由于医疗水平的提高，新生儿出院时间的提前，导致新生儿黄疸的高峰期往往出现在出院之后。因此，2019年指南中对出院前黄疸高危因素评估和出院后随访进行了特别的强调和规定。通过出院前危险因素的评
12、估，可预测出院后黄疸的发展程度，从而提供更加有针对性的随访，大大减少严重高胆红素血症的发生。出院后随访应根据出院时龄和危险因素评估而有所不同 出生24h出院-应在生后72h随访 出生2448h出院-应在生后96小时随访 出生4872h出院-生后120h随访。高危因素是指临床上常与重度高胆红素血症并存的因素。高危因素越多，发生重度高胆红素血症机会愈大。2019年指南将黄疸危险因素分为：a.主要危险因素 对有主要危险因素的儿 应给予特别关注 b.次要危险因素 c.低危因素l主要危险因素：l1.出院前TSB或TCB处于高危区l2.24h内出现黄疸。直接抗人球蛋白实验（+）的血型不合或G-6pD等其它
13、溶血病l3.胎龄35-36周以前同胞接受过光疗l4.头皮血肿或明显产伤l5.单纯母乳喂养，特别喂哺不当或体质量下降过多l6.东亚人种l 次要危险因素 l1.出院前TSB或TCB处于高中危区l2.出院前出现黄疸l3.胎龄37-38周以前同胞出现过黄疸l4.糖尿病母亲巨大儿l5.母亲年龄超过25岁l6.男性l低危因素l1.出院前TSB或TCB处于低危l2.胎龄41周l3.出院时间72hl4.单纯人工喂养l5.黑色人种2019年指南中制定了一个非常直观的新生儿黄疸管理流程图（见下图）。该流程图中，对TSB和TCB的监测和对高胆红素血症高危因素的评估贯穿始终，并强调严密随访和适时干预指南推荐的新生儿黄
14、疸干预流程图l低危因素l1.出院前TSB或TCB处于低危l2.胎龄41周l3.出院时间72hl4.单纯人工喂养l5.黑色人种l一方面出于对高胆红素血症导致高胆红素脑病和核黄疸的担心及顾虑而出现过度诊断和治疗的现象l另一方面对形成高胆红素脑病的影响因素认识不足而出现延误诊断并因未能得到及时治疗而导致核黄疸B.解决延误诊断和治疗导致核黄疸的严重问题基层医疗机构的核黄疸仍然是一个非常严峻的问题a.医疗资源匮乏的农衬由于未能得到及时的监测和治疗b.加之家长和其他成员对新生儿健康知识了解甚少，延误治疗的最佳时机，导致核黄疸的发生c.举例石家庄某医院七年来收治新生儿高胆红素血症158例，有25例出现胆红素
15、脑病，平均峰值3210.24mg/dl(545.27175.17mol/l)这些病人一半以上来自农村，均缺出生后及出院后乏对胆红素监测。家长及家庭其他成员又缺乏对高胆红素血症的认识，往往就诊已晚，失去了最佳治疗时机。病理性黄疸诊断标准与足月新生儿黄疸的干预标准1.2019年底7版儿科学教科书指出足月新生儿总胆红素值大于12.9mg/dl为病理性黄疸诊断标准2.同一本书指出总胆红素值达12mg/dl为足月新生儿黄疸的干预标准沈晓明主编，儿科学第7版2019：118，人民卫生出版社，北京72小时，血总胆红素值12.5mg/dl，总胆红素值12mg/dl=达到干预标准。总胆红素值20mg/dl足月高
16、胆红素血症，间隔换血与非换血治疗。48例换血，48例非换血。2组短期与长期随访均未发现核黄疸与神经系统后遗症。lKillander总结：“”目前对足月儿不可能制定在某一固定胆红素浓度要进行换血。但是有理由认为对少许总胆红素值25mg/dl换血要给以限制18,19.早产儿黄疸的特点：早产儿总胆红素峰值更高持续时间更长，其原因：1.早产儿红细胞平均寿命40天，足月儿70-90天，成人120天。2.早产儿常会发生喂养困难，喂养不足或不喂养，使胆红素肝肠循环增加。3.早产儿白蛋白值低。4.早产儿肝脏配体蛋白（Ligamdins，如Y蛋白，Z蛋白）、肝脏结合酶（如葡萄糖醛酸转移酶）及毛细胆管排泄胆红素能
17、力生后发育慢。情况 稳定的早产儿也要在1-2周后才能将胆红素从血浆廓清。5.早产儿喂以母乳后有可能会出现胆红素再度提高。6.早产儿感染风险大1994年美国新生儿黄疸诊疗方案中早产本身就是核黄疸的高危因素l在早产儿中，核黄疸与总胆值之间的关系与足月儿有不同，早产儿在低胆红素值也会发生核黄疸。l80年代后对早产儿黄疸处理采用早期光线疗法及在总胆值不到20mg/dl时就采用换血疗法。这一早产儿黄疸治疗原则已广泛被接受及已为教科书认可而成为常规处理方案。l1972年Lucey指出早产儿发生核黄疸的高危因素有：体重1500g,低体温、窒息、酸中毒、低白蛋白血症、败血症、脑膜炎，使用影响白蛋白与胆红素结合
18、的药物 与胆红素大于10 mg/dll因而当时主张在早产儿中，应更积极使用光疗以防止胆红素值超过10 mg/dl，但不主张在12 15mg/dl时换血2019年Maisels早产儿方案：根据低出生儿的体重及早产儿胎龄制定的光疗换血干预方案见下表1表2体重体重光疗光疗换血换血3mg/dl）可能与胆红素光氧化产物经胆道排除受阻有关停光疗后常能恢复4.新生儿光疗与外周细胞DNA损伤（与光强度有关）5.光疗对血液动力学影响（光疗影响心输出量和脏器血流，但停光疗后恢复等）l指南主张依据患儿胎龄、健康状况、危险因素分为高危、中危、低危三种，并分别绘制了光疗干预和换血治疗的曲线l胎龄35周以上新生儿黄疸光疗
19、干预指南图l足月儿总胆红素值达到干预标准即给予光疗，光疗后4-6h血清总胆红素值仍上升 86umol/l(l.h)(0.5mg/dl.h).l如达到上述标准可视为光疗失败准备换血l 换血l胎龄35周及以上新生儿黄疸换血干预指南图l换血后总胆红素值回跳：多数患儿在换血后6-8h血总胆红素值会回升，换血后进行连续光疗后再下降。1.光照疗法：（辐射计量器应用）2.换血疗法：a 必须签署换血同意书 b 多数患儿在换血后6-8h血总胆红素值会回升，换血后进行连续光疗后再下降3.药物：a 酶诱导剂（苯巴比妥时间长）b 静脉注射丙种球蛋白（换血次数 住院天数 光疗天数）c白蛋白：适用于早产儿低蛋白 血症、胆
20、红素/白蛋白比值增高者。2019年新指南中对出现时间越早的高胆红素血症的光疗和换血水平有所降低，而对出现晚的高胆红素血症的光疗和换血指标则有所提高。如1994年指南中对72hTSB20.0mg/l应予以光疗，TSB17mg/l应考虑光疗，而新指南中72h时光疗指标降到18mg/l，而120h时光疗指标则提高到21mg/l。这一变化主要基于黄疸高峰出现越早，提示溶血速度越快，TSB上升的速度也将越快，所以应给予更及时的干预认识。1.促进和支持成功的母乳喂养；2.建立鉴定和评估新生儿高胆红素血症的护理方案；3.生后24h内测量新生儿血清总胆红素（TSB）水平或经皮胆红素（TCB）水平4.应该认识到目测黄疸程度易出现误差，特别是深肤色新生儿；5.应该按照生后不同时间认识胆红素水平6.应该意识到早产儿，特别是母乳喂养的早产儿，易发生严重高胆红素血症，应予以更严密监测；7.在出院前，应对发生严重高胆红素血症的危险因素进行系统的评估；8.应对新生儿父母进行书面或口头的新生儿黄疸知识宣教；9.依据出院时间和风险评估结果对患儿提供合适的随访；10.对有指征患儿，应立即行光疗或换血治疗。
