1、 中山大学附属第一医院儿科中山大学附属第一医院儿科 张洪宇张洪宇【结核病流行概况结核病流行概况】18821882年，年，德国德国细菌学家细菌学家 KochKoch发发现现TBTB菌。菌。艾伯特艾伯特沙茨（沙茨（Albert SchatzAlbert Schatz）（）（瓦克瓦克斯曼的学生）斯曼的学生）发现链霉素，却没有获得发现链霉素，却没有获得19521952年诺贝尔生理学或医学奖年诺贝尔生理学或医学奖 19521952年，年，美国微生物学教授瓦克斯曼美国微生物学教授瓦克斯曼(沙沙茨的导师茨的导师)因发明链霉素而荣获诺贝尔因发明链霉素而荣获诺贝尔奖奖。19931993年，年，WHOWHO宣布全
2、球结核处于紧急状态。宣布全球结核处于紧急状态。WHOWHO报告，全球有报告，全球有2222亿人感染了结核菌，我国亿人感染了结核菌，我国有有5.55.5亿人（亿人（20132013年）。我国全人口结核病死年）。我国全人口结核病死亡率亡率9.8/109.8/10万（每年有万（每年有5.55.5万人死于结核万人死于结核病病 ），小儿），小儿4/104/10万，发达国家万，发达国家1/101/10万。万。在全球约有在全球约有20002000万名的活动性结核病患中，万名的活动性结核病患中，中国占比超过中国占比超过500500万名（万名（20132013年）。每年增加年）。每年增加逾逾100100万的新发
3、结核病人，以及每年约万的新发结核病人，以及每年约1212万，万，比例达比例达6.8%6.8%的新发耐多药病例数，则居世界的新发耐多药病例数，则居世界冠军冠军。与结核病发病率与结核病发病率的相关因素的相关因素过去：贫困、缺医少药、营养不良过去：贫困、缺医少药、营养不良现在：现在：1 1政府的忽视：发达国家盲目乐观；发展政府的忽视：发达国家盲目乐观；发展中国家缺经费、无系统防治规划中国家缺经费、无系统防治规划2 2流动人口、移民和难民的增加，更使结流动人口、移民和难民的增加，更使结核病难以控制。核病难以控制。3 3TbTb与与HIVHIV双重感染双重感染4.4.多药耐药性结核菌株（多药耐药性结核菌
4、株（MDR-TB)MDR-TB)的产生的产生(我国耐药率高达我国耐药率高达27.827.8）【病因与发病机理病因与发病机理】一、病原体：结核杆菌一、病原体：结核杆菌 含蛋白质能使机含蛋白质能使机 体致敏，产生结核菌素反应。体致敏，产生结核菌素反应。二、传染途径：呼吸道二、传染途径：呼吸道 消化道消化道三、机体的反应性：结核病的变态反应与免疫三、机体的反应性：结核病的变态反应与免疫 产生产生AbAb样样 产生多种产生多种 巨噬巨噬C C 上皮样细胞上皮样细胞 病灶病灶TBTB菌菌 受体受体 L.F.L.F.吞杀吞杀TBTB菌菌 结核结节结核结节 局限局限 细胞细胞 免疫免疫 机变机变 结素试验阳
5、性结素试验阳性机机 T T淋巴淋巴C 4C 48w8w以后以后 体态体态 原发病灶渗出或干酪变原发病灶渗出或干酪变体体 致敏致敏 再次接触再次接触 迟反迟反 疱疹性结膜炎疱疹性结膜炎 增生增生 TBTB菌或结素菌或结素 发应发应 皮肤结节性红斑皮肤结节性红斑 型型 一过性多发关节炎一过性多发关节炎*变态反应和免疫的关系变态反应和免疫的关系变态反应变态反应 免疫反应免疫反应(细胞免疫两种表现细胞免疫两种表现)病灶中病灶中TBTB菌不多菌不多,毒力不大毒力不大激活巨噬激活巨噬C C、杀、杀尽尽TBTB菌菌不发病（适度变态反应，机体抵抗不发病（适度变态反应，机体抵抗力最强）。力最强）。病灶中病灶中T
6、BTB菌多、毒力大、变态反应强烈菌多、毒力大、变态反应强烈干干酪坏死酪坏死TBTB播散播散变态反应减弱（细胞免疫缺陷）变态反应减弱（细胞免疫缺陷）发病多、发病多、病情重、死亡率病情重、死亡率*感染结核分枝杆菌和免疫的关系感染结核分枝杆菌和免疫的关系90%90%可以获得终生免疫，不发病可以获得终生免疫，不发病5%5%免疫力低下者立即发病免疫力低下者立即发病原发性肺结核原发性肺结核剩余剩余5%5%潜伏（胸部淋巴结、其他脏器）潜伏（胸部淋巴结、其他脏器）日后免疫力降低时才发病日后免疫力降低时才发病继发性肺结核继发性肺结核【诊断诊断】早期诊断最重要早期诊断最重要一、病史一、病史1 1、结核中毒症状：长
7、期午后低热、盗汗、食欲不振、结核中毒症状：长期午后低热、盗汗、食欲不振、消瘦。消瘦。2 2、结核接触史：亲人、邻居等有否开放性、结核接触史：亲人、邻居等有否开放性TBTB。3 3、卡介苗接种史：有否接种、次数、检查两上臂有、卡介苗接种史：有否接种、次数、检查两上臂有无卡介苗瘢痕。无卡介苗瘢痕。4 4、发病前有无急性传染病史、麻疹、百日咳。、发病前有无急性传染病史、麻疹、百日咳。5 5、既往有无结核过敏表现。、既往有无结核过敏表现。二、结核菌素试验（重点）二、结核菌素试验（重点）是判断结核感染的重要依据是判断结核感染的重要依据常用结素：结核菌纯蛋白衍生物（常用结素：结核菌纯蛋白衍生物（PPDPP
8、D）PPDPPD皮内注射法一般用皮内注射法一般用 0.1ml=5u0.1ml=5u为标准为标准 注入前臂掌侧中、下注入前臂掌侧中、下1/31/3交界处皮内，交界处皮内，成直径成直径6 610mm 10mm 小丘。小丘。484872hr72hr观察结果，判断标准：观察结果，判断标准：.硬结直径（硬结直径（m.m)m.m)结果结果 说明说明 .5 5 “-”阴性阴性 按平均直按平均直 5 59 9 “+”弱阳性弱阳性 径记录径记录 101019 19 “”中阳性中阳性 例如例如 20 20 “”强阳性强阳性 （10+810+8）/2=9mm/2=9mm硬结、水疱、坏死硬结、水疱、坏死 “”.流行病
9、学调查用流行病学调查用0.1ml=2u0.1ml=2u，硬结，硬结6mm6mm为阳性为阳性PPDPPD优点：不易产生假阳性。优点：不易产生假阳性。*结素试验临床意义：结素试验临床意义：阳性反应：阳性反应：（1 1）曾种过卡介苗，人工免疫所致。）曾种过卡介苗，人工免疫所致。（2 2）年长儿无症状，一般阳性，示受过结核菌感）年长儿无症状，一般阳性，示受过结核菌感染，不一定有活动病灶。染，不一定有活动病灶。（3 3）3 3岁，尤其岁，尤其1 1岁，未种卡介苗，阳性多示岁，未种卡介苗，阳性多示 新的新的TBTB病灶，年龄愈小，活动性病灶，年龄愈小，活动性TBTB可能愈可能愈大。大。（4 4）强阳性者，
10、示体内有活动性结核病。）强阳性者，示体内有活动性结核病。（5 5）由）由“-”转转“+”，或反应强度由，或反应强度由10mm10mm增加到增加到 10mm10mm，增幅，增幅6mm6mm，示有新感染，活动病灶，示有新感染，活动病灶接种卡介苗后反应阳性与自然感染区别：接种卡介苗后反应阳性与自然感染区别：自然感染自然感染 接种卡介苗接种卡介苗反应情况反应情况 较强较强 较弱较弱硬结直径硬结直径 多在多在101015mm15mm以上以上 多多5 59mm.9mm.少少15mm15mm 若若15mm15mm，考虑，考虑TbTb感染感染硬结质地硬结质地 较硬较硬 较软较软 颜色颜色 深红深红 浅红浅红
11、边缘边缘 清楚清楚 不清不清 自然感染自然感染 接种卡介苗接种卡介苗每次反应每次反应 时间较长，硬结时间较长，硬结 时间短，时间短，2 23 3天天 7 71010天以上才天以上才 硬结消失硬结消失 消退可留下色素消退可留下色素 或脱皮或脱皮反应时间反应时间 持续达持续达10102020年，年，3 35 5年内逐渐年内逐渐 甚至终身。甚至终身。消失消失 短时间内无减弱短时间内无减弱 反应明显逐年反应明显逐年 倾向倾向 减弱减弱阴性反应：阴性反应：未曾感染过结核未曾感染过结核 结核变态反应前期（初染结核变态反应前期（初染4 48 8周内）；周内）；机体免疫功能低下或受抑制，出现假阴性，机体免疫功
12、能低下或受抑制，出现假阴性，见于：见于：粟粒性肺粟粒性肺TBTB、TBMTBM（晚期）、干酪性肺炎（晚期）、干酪性肺炎 急性传染病如麻疹、百日咳、水痘、风疹急性传染病如麻疹、百日咳、水痘、风疹 等。等。阴性反应：体质极度衰弱者：如重度营养阴性反应：体质极度衰弱者：如重度营养不良。严重脱水，重度水肿等。不良。严重脱水，重度水肿等。用皮质激素或免疫抑制剂等药物治疗时。用皮质激素或免疫抑制剂等药物治疗时。原发或继发免疫缺陷病等。原发或继发免疫缺陷病等。操作技术误差（剂量不足、注入皮下、不操作技术误差（剂量不足、注入皮下、不新鲜配制）或结素失效。新鲜配制）或结素失效。三、实验室检查三、实验室检查（一）
13、寻找（一）寻找TBTB菌：痰、胃液、菌：痰、胃液、CSFCSF、浆膜腔液、浆膜腔液（二）免疫学诊断及分子生物学诊断（二）免疫学诊断及分子生物学诊断 ELISAELISA、核酸杂交、核酸杂交、PCRPCR（三）血沉、活动期（三）血沉、活动期SRSR四、四、X X线检查，胸部正、侧位片，或线检查，胸部正、侧位片，或CTCT五、纤维支气管镜检查五、纤维支气管镜检查六、周围淋巴结穿刺液涂片检查。六、周围淋巴结穿刺液涂片检查。七、肺穿刺或胸腔镜活检七、肺穿刺或胸腔镜活检【治疗治疗】一、一般治疗一、一般治疗 1 1、选用含蛋白质及、选用含蛋白质及VitAVitA、C C丰富的食物。丰富的食物。2 2、注意
14、休息，卧床、全休、停学。、注意休息，卧床、全休、停学。3 3、注意居室空气新鲜、流通、阳光充足。、注意居室空气新鲜、流通、阳光充足。4 4、避免接触各种传染病：麻疹、百日咳、避免接触各种传染病：麻疹、百日咳 5 5、避免继续与开放型肺结核病人接触。、避免继续与开放型肺结核病人接触。6 6、原发型肺结核可门诊治疗。、原发型肺结核可门诊治疗。二、抗结核药物二、抗结核药物治疗目的：杀灭病灶中的结核菌治疗目的：杀灭病灶中的结核菌 ；防止血行播散。防止血行播散。*治疗原则：早期治疗原则：早期 适量适量 联用联用 规律规律 全程全程 分段分段*常用药物：常用药物：INHINH、RFPRFP、PZAPZA、
15、SMSM、EMBEMB。杀菌药杀菌药 1 1、全效杀菌药：、全效杀菌药：INHINH、RFPRFP（杀灭细胞内外）（杀灭细胞内外）异烟肼：首选、必选异烟肼：首选、必选 剂量每日剂量每日101020mg/kg20mg/kg（400mg/d 400mg/d），顿服），顿服副作用：副作用：多发性神经根炎，剂量达多发性神经根炎，剂量达 20mg/kg20mg/kg d d 加服加服Vit BVit B6 6 肝功能损害肝功能损害 利福平利福平 剂量每日剂量每日101015mg/kg 15mg/kg （450mg/d450mg/d）顿服顿服 副作用：副作用：肝功能损害肝功能损害 2 2、半效杀菌药：、半
16、效杀菌药：链霉素（杀灭细胞外）：链霉素（杀灭细胞外）：剂量每日剂量每日151520mg/kg20mg/kg（0.75g/d0.75g/d），），分两次肌注，分两次肌注，疗程疗程2 23 3个月个月副作用：副作用：损害听神经、肾衰忌用损害听神经、肾衰忌用 吡嗪酰胺（杀灭细胞内）：吡嗪酰胺（杀灭细胞内）：剂量每日剂量每日202030mg/kg 30mg/kg（0.75g/d0.75g/d）副作用：副作用：肝功能损害肝功能损害抑菌药：抑菌药：EMBEMB（乙胺丁醇）、（乙胺丁醇）、ETHETH（乙硫（乙硫 异烟肼）。异烟肼）。针对耐菌药的新型药针对耐菌药的新型药1 1、老药的复合剂：、老药的复合剂：
17、Rifamate(Rifamate(含含INH150mgINH150mg和和 RFP300mg)RifaterRFP300mg)Rifater（含（含INHINH、RFPRFP和和PZAPZA）2 2、老药的衍生物：利福喷丁（、老药的衍生物：利福喷丁（Rifapentine)Rifapentine)3 3、新的化学药物：力排肺疾（、新的化学药物：力排肺疾（Dipasie)Dipasie)三、化疗方案三、化疗方案（一）标准疗法：每日用（一）标准疗法：每日用INHINH、RFPRFP和和/或或EMBEMB共共 9 912 12 个月，适用：原发型肺个月，适用：原发型肺TBTB（二）两阶段疗法：适用
18、活动性原发型肺（二）两阶段疗法：适用活动性原发型肺TB TB 急性粟粒急性粟粒TBTB、TBMTBM。1 1、强化阶段、强化阶段 联用联用3 34 4种杀菌药，每日用药，顿服，一般种杀菌药，每日用药，顿服，一般3 34 4个月，短程个月，短程2 2个月个月2 2、巩固阶段、巩固阶段 联用联用2 2种抗结核药，长程种抗结核药，长程12121818个个月，短程月，短程4 4个月个月（三）、短程疗法：（三）、短程疗法：6 6个月方案。个月方案。举例：举例：2HRZ/4H2HRZ/4H3 3R R3 3 【预防预防】一、控制传染源（抗酸染色涂片阳性患者）一、控制传染源（抗酸染色涂片阳性患者）二、普及新
19、生儿卡介苗接种二、普及新生儿卡介苗接种 禁忌症：禁忌症：先天性胸腺发育不全或严重联合免疫缺陷病先天性胸腺发育不全或严重联合免疫缺陷病者；急性传染病恢复期者；急性传染病恢复期1 1个月内；注射个月内；注射局部湿疹或全身性皮肤病患者；结素试验局部湿疹或全身性皮肤病患者；结素试验阳性。阳性。三、预防性化疗目的：三、预防性化疗目的：1 1、预防儿童活动性肺结核；、预防儿童活动性肺结核；2 2、预防肺外结核病发生；、预防肺外结核病发生；3 3、预防青春期结核病复燃、预防青春期结核病复燃 预防性化疗适应证：预防性化疗适应证：1 1、与开放性肺、与开放性肺TBTB病人密切接触者；病人密切接触者；2 2、3
20、3岁、未种岁、未种BCGBCG，PPDPPD试验阳性者；试验阳性者；3 3、未种、未种BCGBCG、PPDPPD由（由（-）（+）4 4、PPDPPD阳性伴结核中毒症状者阳性伴结核中毒症状者5 5、结素试验阳性，新患麻疹或百日、结素试验阳性，新患麻疹或百日咳者；咳者；6 6、结素试验阳性，因其他病需长期、结素试验阳性，因其他病需长期用激素或免疫抑制剂者。用激素或免疫抑制剂者。方法：方法：INH10mg/kg.dINH10mg/kg.d顿服，顿服，6 69 9个月个月 或或INH10mg/kg.dINH10mg/kg.d联合联合RFP10mg/kg.dRFP10mg/kg.d，3 3个月个月 重重 点点1 1、结核菌素（、结核菌素（PPDPPD）试验如何操作？）试验如何操作？反应结果如何判断？反应结果如何判断？2 2、结素试验阳性反应的临床意义？、结素试验阳性反应的临床意义？3 3、接种卡介苗后反应阳性与自然感染如何区、接种卡介苗后反应阳性与自然感染如何区 别？别？4 4、结素试验阴性反应的临床意义？、结素试验阴性反应的临床意义？
