1、多囊卵巢综合征,北京大学第三医院妇产科 李美芝 教授,引 言,多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是育龄女性最常见的内分泌紊乱性疾病, 是引起不排卵 性不孕的主要原因。在育龄期女性中 患病率为5%-10% 。,本病首先于1935年由Stein-Leven thal提出一组表现为闭经、肥胖、多毛、不孕和双侧卵巢呈多囊性增大的综合征，称之为Stein-Leventhal综合征。从60年代改称之为PCOS。,PCOS集合了一组多样的，多系统的慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现，囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等，多数病人只突
2、出表现其中几种，是目前没有统一诊断标准的主要原因。,遗传学说 PCOS呈家族群居现象, 家系分析得出 以常染色体显性和X连锁显性等不同遗 传方式的结论 非遗传学说 宫内环境影响成年个体内分泌状态； 青春期患有贪食的女性常发生PCOS； PCOS的单卵双胎的同胞不一定患病,一 、病因,*P0.01,我们通过病例父母-对照父母探讨是否存在PCOS遗传表型 表1 PCOS与正常对照父母患病情况,家系研究,本研究采用多元Logistic回归进一步分析得出，母亲月经不规律、父亲早秃和父亲高血压是女儿患PCOS三个独立危险因素。 根据1988年统计，我国高血压患病率13.6%，男高于女。本文结果与之相似。
3、,（一）促性腺激素分泌异常 LH/FSH23，目前认为是PCOS病人下丘脑GnRH脉冲发生器对雌、孕激素反馈不敏感所致,二、发病机理,过去一直是LH过多引起 最近体内外实验表明，是PCOS病人卵 泡膜细胞的P450c17酶活性异常增高 PCOS病人的颗粒细胞体外实验也同样 显示分泌亢进,（二）雄激素生物合成途径缺陷,PCOS妇女体内的胰岛素抵抗源于受体 后信号传导途径缺陷。发生机制不清楚 Dunaif 等研究体外培养PCOS妇女皮肤 成纤维细胞，发现50%的病人成纤维细 胞存在胰岛素受体自我磷酸化缺陷,（三）胰岛素信号转导途径缺陷,较多样化 典型表现为卵巢多囊性改变、高雄 激素血症和LH/FS
4、H比值增高 还可不同程度地表现月经异常如稀 发、量少、闭经、功血；不孕、多 毛、痤疮、油性皮肤、肥胖及脱发,三、临床表现,（一）月经改变 （二）LH/FSH23或T高；和或A高。 E2水平相当于中卵泡期水平 （三）B型超声可见卵巢体积增大，包膜回 声增强，卵巢四周或散在多个囊性卵 泡，10个，其直径2-8mm, 间质回 声增强 从严格诊断标准，应具备以上三项异常,四、诊断,五、易感疾病,PCOS异常的激素环境, 被认为可能使病 人对与胰岛素抵抗、高雄激素血症有关 的几种疾病易感,II型糖尿病 血脂紊乱 子宫内膜癌,风险肯定或极可能增高的疾病,风险可能增高的疾病 高血压 心血管疾病 妊娠糖尿病
5、妊高症 卵巢癌 风险不太可能增高的疾病 乳腺癌,（一) 促排卵药物的应用 1克罗米酚 2 HMG 3纯FSH制剂的应用 4促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a） 抑制LH峰，避免细胞过早黄素化， 与HMG合用，促使卵泡发育，改 善卵细胞质量，提高妊娠率 5. 体外受精、胚胎移植,六、治疗,(二)手术治疗 1.卵巢楔形切除术（ovarian wedge resection, WR） 1956年Stein报道，取得了很好效果，但可引起盆腔粘连。 2. 腹腔镜手术 1967年Palmen和Brux首先报道。现多采用激光将看到的卵泡给以气化和引流。,治疗PCOS的新途径 改善胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂
6、 metformin,胰岛素抵抗与PCOS 胰岛素抵抗 ( insulin resistance, IR) PCOS发病中起早期、中心作用,胰岛素抵抗可以导致胰腺分泌胰岛素增多，以维持正常血糖水平。 高胰岛素血症可以刺激脂肪储存，改变脂蛋白和胆固醇代谢，可能还影响类固醇激素代谢。 高胰岛素可以直接刺激卵巢P450c17a酶活性或通过刺激垂体 LH 分泌使卵巢雄激素分泌增加。,胰岛素抵抗的测定,空腹胰岛素达到1014mU/L (72100 pmol/L) 提示有轻度IR。14mU/L提示中度或严重IR。相隔10分钟一次，取3次血取其平均值 IR测定可在口服葡萄糖耐量试验同时测定。空腹取血3次，及
7、服糖后1小时、2小时同时测定胰岛素，血胰岛素最高值100mU/L（ 718pmol/L ）提示IR 空腹胰岛素（ mU/L ）/空腹血糖（ mmol/L），此方法简单，又准确，如4mU/ mmol/L指示有IR。其敏感性95%，特异性84%，阳性预测值87%，阴性预测值94% 稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA IR) =空腹血糖空腹胰岛素/22.5,胰岛素抵抗 高胰岛素血症 改变类固醇激素代谢 多囊卵巢综合征 痤疮、多毛、高雄激素血症、不孕 治疗PCOS的新途径,常规目标治疗PCOS,新的目
8、标治疗PCOS,改变脂蛋白和胆固醇代谢,增加脂肪储存,生活方式的改变,注意饮食结构调整： 2型糖尿病饮食结构专家或社会上减肥工作者指导 简单告之“减轻体重”或“少吃”效果不明显 锻炼、停止吸烟,Metformin 美迪康,双胍类降糖药，降低血糖浓度，改善周围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗 近几年用于PCOS高胰岛素血症的治疗 改善PCOS患者胰岛素敏感性, 降低胰岛素浓度, 促进排卵, 改善高雄激素血症, 调节月经周期，降低糖尿病和心血管疾病的发生, 改善PCOS患者异常的脂代谢,副作用和禁忌症,主要副作用： 腹泻和呕吐, 胃肠道胀气，消化道和腹部不适 腹泻 恶心呕吐 停药 美迪康 53
9、% 26% 5% 2250mg/日 安慰剂组 12% 8% 无 乳酸中毒 少见, 30%50%是致命的,肾功能不全(肌酐1.4mg/dl) 由肾脏排泄，肾功能不全(肌酐 1.4mg/dl)，乳酸中毒 发生增加 心力衰竭、脓毒症、肝脏疾患、 有乳酸中毒 史、手术期间液体限制,禁 忌 症,应用指征,胰岛素抵抗 II型糖尿病 空腹血糖升高 糖耐量试验2小时血糖高 PCOS患者,一般剂量为1500 mg/日。 低剂量逐渐增量法(减轻副作用): 500mg，Qd，3-4天 500mg，Bid， 3-4天 500mg，Tid，3-4天 1000 mg，Bid。用餐时服 美迪康缓释片 500mg/片, 全天
10、的剂量在晚 饭时用,最初500mg/日, 最大剂量2000mg/日,剂 量,一、改善内分泌代谢 23例PCOS患者，口服美迪康250mg， 一日三次，服用8-12周后发现 血INS基础值下降，血A、T水平下降， 血 SHBG升高，而LH水平无变化 15例月经来潮，3例妊娠,美迪康在PCOS病人中的应用,Nestler 等用美迪康治疗肥胖PCOS，随着INS的下降，LH也明显减少，认为INS除了刺激卵巢雄激素的合成，对垂体LH的释放也有直接刺激作用。 我们的结果INS下降，但LH没有明显改变，可能与我们用药量较小有关。 我们的结果提示对PCOS病人，都要对其INS水平有所估价,对INS高者，可尝
11、试降INS治疗。,二、改善PCOS自发排卵率及CC诱导的排卵 率及受孕率 方案 排卵率 美迪康 5week 34%（12/35） 安慰剂 5week 4%（1/26） 美迪康+ CC50mg 90%（19/21） 安慰剂组+CC50mg 8%（2/25）,三、促性腺激素促排卵治疗的辅助用药 De Leo 20例CC拮抗的PCOS患者 FSH进行促排卵治疗 一组：治疗前用美迪康1500mg/天，共1个月 另一组：促排卵2个周期后加用美迪康 结果：前者的优势卵泡数少，雌激素浓度明显低于后者，因过度刺激产生的周期取消率降低 推测：美迪康能改善PCOS卵泡对外源促性腺激素的反应，降低多胎妊娠率，减少卵
12、巢过度刺激的发生。,四、IVF-ET的辅助治疗 1999年美国ASRM大会，PCOS患者IVF-ET和ICSI时,在GnRHa抑制前的周期第一天开始用美迪康500mg，一天两次，直到妊娠检测日。 结果发现美迪康明显增加成熟卵泡的数目、受精率和胚胎数，并不改变卵泡数和雌二醇的峰值。 Stadtmauer发现CC拮抗的PCOS患者IVF时用美迪康1000mg或1500mg/日，受精率和临床妊娠率增加，其机理可能是美迪康通过增加排卵前卵泡液中IGF-1、降低IGFBP-1浓度从而调节IGF水平所致。,五、降低妊娠糖尿病的发生 Glueck ： 妊娠期服用美迪康治疗可以安全地 使妊娠糖尿病的发生降低1
13、0倍,六、降低早期流产率 PCOS患者早期流产率可达30%-50%。妊娠后继续应用二甲双胍，可减低流产率,Jakubowicz PCOS患者妊娠期服用美迪康 早期流产率 用药组 65例 8.8% 未用药 31例 41.9%,两组有过流产史的患者比较 早期流产率 用药组 11.1%(4/36) 未用药 58.3%(7/12),Glueck 妊娠期给予PCOS患者美迪康1.5-2.5/日 结果: 早期流产率明显降低 没有明显副反应 没有发现胎儿有先天缺陷 提示: 美迪康是比较安全的,Elter：40例非肥胖PCOS患者，治疗4个月 一组： Diane 另一组：Diane+美迪康500mg，3次/日
14、 T A Ferriman-Gallwey评分 体重 单独组 联合组,七、与口服避孕药合用,有待研究的问题？ 美迪康应用指征尚无统一认识 是否对PCOS患者均可使用美迪康治疗 单剂量治疗的疗效 治疗的长期效果 治疗的安全性 最佳的治疗持续时间,PCOS患者的随访,PCOS与“代谢综合征 高血脂症、 高血压、II型糖尿病、 心肌梗死（发生率为正常妇女的7.4倍） 妊娠期糖尿病、妊高征 一些恶性病变，如子宫内膜癌等,大部分PCOS患者应作糖耐量试验，间隔5年重复一次。空腹血脂23年一次 PCOS患者的父母应做糖耐量 如父母有糖尿病，患者同胞应做糖耐量 妊娠患者: 孕早期应做糖耐量; 2628周重复
15、一次,监测,PCOS患者子宫内膜癌的发生率 是正常人群的10倍 长期无排卵 子宫内膜单纯受雌激素刺激,子宫内膜癌的防治,病人年龄35岁 月经持续达10天以上 月经淋漓不净者,应常规取子宫内膜病理检查, 以 及早发现子宫内膜增生病变,预防有以下方法 （一）口服避孕药 内含雌、孕激素，可有效防治子宫内膜增生。适用于月经稀者，可服3个月，停3个月，间断应用。 （二）促排卵药 如克罗米芬可诱发排卵，可使子宫内膜不致长期受单一雌激素刺激，也可间断应用。 （三）孕激素 如安宫黄体酮，每日10mg,每月应用10天，停药后来月经。,多囊卵巢综合征 今后研究热点,一、重视PCOS引起代谢综合征,早在10年前Re
16、aven就提出X综合症概念，即对胰岛素诱导葡萄糖摄取的抵抗、葡萄糖耐量减低、高胰岛素血症、VLDL-TG浓度增高、HDL-C浓度降低、高血压等一组以胰岛素抵抗为基本特征的综合征,高胰岛素血症 胰岛素抵抗,向心性肥胖,运动减少,微量蛋白尿,小而密LDL,HDL,IGT，糖尿病,BP,前胰岛素,纤维蛋白原,PAI-I,TG,代谢综合征,有证据表明许多胰岛素抵抗/高胰岛素血 症女孩肾上腺功能初现提前 这些女孩通常有肥胖和高雄激素血症， HDL也低，许多人有NIDDM家族史 长期随访发现，不少人表现肥胖、黑棘 皮征、葡萄糖非耐受、NIDDM、血脂 紊乱、心血管疾病和PCOS， 与X综合征 类似,Dun
17、aif等首先报道PCOS妇女血糖 水平高于对照组，葡萄糖非耐受比 例也比预期高 随后又证明PCOS妇女葡萄糖非耐 受和高胰岛素血症较年龄和体重匹 配的对照组增高，不能完全由肥胖 解释,北医三院于2002年10月至2003年4月， 对60例PCOS患者观察血脂变化 发现18例血脂异常，其中肥胖者11例。 主要表现为TG升高11例，TC升高8例， LDL升高4例,108例PCOS 60例因输卵管因素不孕为对照组 PCOS组空腹血糖及服糖后2小时血糖比对照组高，有统计学差异（P0.05），服糖后1小时、2小时胰岛素也明显高于对照组，有统计学差异（P0.05）。,糖代谢研究,应劝告病人，注意饮食调控，锻炼,为了调整月经周期及血激素的水平，多在IVF-ET前一月经周期应用一个周期的口服避孕药。 据我院初步统计，IVF前一周期应用口服避孕药，其妊娠率高。,二、口服避孕药在IVF-ET中的应用,三、胰岛素增敏剂的应用,有利于改善PCOS引起的代谢综合征，如脂代谢异常的改善,四、病因学的研究,感谢,
