1、 由2019 ASCO/ESMO新资讯，看免疫治疗前路晚期肝癌免疫治疗就足够了吗？Identifier Code:MED/PH/Tislelizumab/2019.10/02 有效期为：2019年10月至2020年10月。本材料仅供医疗卫生专业人士学术交流使用，百济神州不建议以任何所批准的处方信息不符的方式使用相关产品 ASCO/ESMO发布免疫检查点抑制剂抵抗机制的新进展 PD-1抑制剂在抗体结构层面的特性可能影响临床治疗目 录晚期肝癌治疗道路曲折，初见曙光免疫治疗渐成焦点，需注意潜在问题攻克困境与诸多尝试 结合ASCO/ESMO发布的新数据，再谈免疫联合治疗 改造抗体结构以提升抗肿瘤能力肝
2、癌是影响人类健康的重大疾病，东亚发病率全球第一2018年肝癌发病率，东亚发病率高居全球第一Freddie Bray,et al.CA:Cancer J Clin.2018;68:394-424.Chen M,et al.Journal of Hepatology 66(1):S455-S456Park JW,et al.Liver Int.2015 Sep;35(9):2155-66.BRIDGE研究显示，晚期肝癌患者生存率显著下降BRIDGE研究中国亚组数据中国患者初诊时大多已处于晚期Eastern AsiaSouth-Eastern AsiaNorthern AfricaMicronesi
3、a/PolynesiaMelanesiaWestern AfricaSouthern EuropeNorthern AmericaMiddle AfricaAustralia/New ZealandWestern EuropeSouthern AfricaCentral AmericaNorthern EuropeCaribbeanEastern AfricaEastern EuropeSouth AmericaWestern AsiaSouth Central AsiaLiverAge-standardized(W)incidence rate per 100,000MalesFemales
4、12080400408012026.88.721.06.620.87.84.819.314.28.911.15.73.110.110.93.43.99.48.82.78.42.53.27.46.76.06.62.93.86.33.66.26.22.53.55.82.85.43.41.7Survival time from treatment initiation(month)1973591360613905001000150020002500300035004000BCLC StageBCLC StageBCLC StageBCLC StagePatient晚期肝癌的治疗以全身治疗为主全身治疗
5、的原则 NCCN HCC 2019v2一线全身治疗优选：索拉非尼(Child-Pugh class A或B7)(1类推荐)伦伐替尼(Child-Pugh class A)其他推荐：全身化疗(2B类推荐)后线治疗(疾病进展)瑞戈非尼(Child-Pugh class A)(1类推荐)卡博替尼(Child-Pugh class A)(1类推荐)雷莫芦单抗(AFP400ng/ml)(1类推荐)纳武单抗(Child-Pugh class A或B7)索拉非尼(Child-Pugh class A或B7)(一线伦伐替尼)派姆单抗(Child-Pugh class A)(2B类推荐)NCCN HCC 201
6、9v2Forner A,et al.Lancet 2018;391:130114靶向治疗提升了晚期肝癌的生存率Llovet JM,et al.N Engl J Med 2008;359:378-90.Bruix J,et al.Lancet.2017 Jan 7;389(10064):56-66.Kudo M,et al.Lancet.2018 Mar 24;391(10126):1163-1173.J.Bruix,et al.Journal of Hepatology.2017(66):S45166772.818.8432DCR(%)ORR(%)索拉非尼（一线）仑伐替尼（一线）瑞戈非尼（二线
7、）3.410.67.313.610.7mPFS(月)mOS(月)肝癌靶向药物疗效数据汇总肝癌靶向药物不良事件发生率4737433357500102030405060708090100索拉非尼（一线）仑伐替尼（一线）瑞戈非尼（二线）1-2级不良事件3级不良事件发生率（%）索拉非尼：RECIST1.0 ICR评估瑞戈非尼：RECIST 1.1 ICR评估仑伐替尼：RECIST 1.1 ICR评估（OS数据为研究者评估）主要终点剂量递增阶段疗效和安全性剂量扩展阶段ORR次要终点剂量递增阶段ORR剂量扩展阶段DCR、PFS、DOR、OSEl-Khoueiry AB.Lancet.2017 Jun 24
8、;389(10088):2492-2502.PD-1抑制剂的出现为晚期肝癌的治疗带来了曙光 Checkmate 040纳武单抗在晚期HCC患者中的I/II期研究，分为3+3剂量递增阶段和剂量扩展（3mg/kg q2w至2年）阶段靶病灶自基线的最大缩小程度（%）未经索拉菲尼治疗，无病毒性肝炎经索拉菲尼治疗，无病毒性肝炎HCV感染HBV感染无感染、未使用无感染、未使用过索拉非尼过索拉非尼(n=56)(n=56)无感染、既往使无感染、既往使用索拉非尼用索拉非尼(n=57)(n=57)HCV HCV 感染感染(n=50)(n=50)HBV HBV 感染感染(n=51)(n=51)All patient
9、s(n=214)All patients(n=214)客观缓解率客观缓解率*13(23%;13 to 36)12(21%;11 to 34)10(20%;10 to 34)7(14%;6 to 26)42(20%;15 to 26)完全缓解完全缓解02(4%)01(2%)3(1%)部分缓解部分缓解13(23%)10(18%)10(20%)6(12%)39(18%)疾病稳定疾病稳定29(52%)23(40%)23(46%)21(41%)96(45%)疾病进展疾病进展13(23%)18(32%)14(28%)23(45%)68(32%)不可评估不可评估1(2%)4(7%)3(6%)08(4%)疾病
10、控制疾病控制*42(75%;62 to 86)35(61%;48 to 74)33(66%;51 to 79)28(55%;40 to 69)138(64%;58 to 71)总生存期总生存期NR 132(86 to NE)NRNRNR无疾病进展无疾病进展生存期生存期*54(39 to 85)40(26 to 67)40(26 to 57)40(13 to 41)40(29 to 54)包含既往未使用过索拉菲尼与既往使用过索拉菲尼的患者在内，Nivolumab治疗晚期HCC总客观缓解率为20%。PD-1药物的出现带来了治疗曙光 keynote 224既往索拉非尼进展或不耐受的晚期HCC患者(N
11、=104)派姆单抗 200mg q3w2年或PD、不可接受的毒性、撤回知情同意或研究者决定派姆单抗(n=104)ORR,n(%)18(17)mDOR,月未达到DCR,n(%)64(62)mPFS,月4.9mOS，月12.9Zhu AX,et a.lLancet Oncol.2018 Jul;19(7):940-952.主要终点：ORR次要终点：DOR、DCR、PFS、OS和安全性Median(95%CI)months=4.9(3.9-8.0)Time,MonthsTime,MonthsMedian(95%CI)months=12.9(9.7-15.5)2019 ASCO Abstract 40
12、04:keynote 240既往索拉非尼进展或不耐受的晚期HCC患者(N=413)派姆单抗200mg Q3W+BSC（n=278）安慰剂Q3W+BSC(n=135)Keynote240研究的mOS与mPFS均未达到预设的统计学显著界限，研究者分析其可能原因有：统计方案设计不合理：1类错误界限设置过于严苛、两次临时性分析和双主要研究终点的设置影响了统计检验效力；安慰剂组相比其他研究获得了更佳的管理与后续治疗。主要终点：OS、PF次要终点：ORR、DOR、DCR、TTP和安全性Keynote 240临床意义的成功、统计意义的失败？先前预设的显著统计学意义的 P值=0.0174先前预设的显著统计学意
13、义的 P值=0.002从包括Keynote240在内的研究可见，PD-1单药显著改善晚期肝癌预后，但仍有可提升空间0102030PembroPlaceboORR,%(95%CI)18.3(14.0-23.4)4.4(1.6-9.4)13.8(7.7-19.5)P=0.00007Duration of response,median(range)Pembrolizumab:13.8 months(1.5-23.6)Placebo:not reached Response n(%)PembrolizumabN=278PlaceboN=135Best Overall ResponseCR6(2.2)
14、0(0.0)PR45(16.2)6(4.4)SD122(43.9)66(48.9)SD23 wks37(18.3)20(14.8)Progressive Disease90(32.4)57(42.2)Disease Control Rate(CR+PR+SD)173(62.2)72(53.3)演讲者指出：派姆单抗的ORR、mOS和mDOR数据与其获得FDA适应症审批的II期研究数据相似，生存获益方面派姆单抗降低了22%的死亡风险，ORR相比安慰剂组也有了大幅度的提升。安全性方面，包括免疫相关的不良事件和肝炎，与派姆单抗在其他瘤种的不良事件相似。基于以上原因，也提出了希望在更多数据如Keynot
15、e394结果公布前继续保持派姆单抗的晚期肝癌二线治疗适应症。2019 ASCO Abstract 4004:keynote 2402019 ESMO Oral LBA38：CheckMate 459:一项比较纳武利尤单抗vs.索拉非尼一线治疗晚期肝癌患者的随机、多中心III期研究主要终点：OS次要终点：ORR，PFS，根据PD-L1表达分层的有效性探索性终点：运用FACT-Hep的HRQoL入组患者（N=743）：组织学确认的aHCC，不适合手术和/或LRT；或手术和/或LRT后进展Child-Pugh分级AECOG PS 0或1未经系统治疗分层因素：病因（HCV vs.非HCV）侵犯血管和/
16、或肝外扩散（是 vs.否）地理来源（亚洲 vs.非亚洲）纳武利尤单抗240mg iv Q2WN=371索拉非尼400mg po BIDN=372不可接受的毒性或疾病进展R1:12019 ESMO abstract LBA 38索拉非尼被用于晚期HCC患者的一线治疗，但仍然存在对于延长生存和改善耐受性的迫切需求。该III期研究比较了纳武利尤单抗 vs.索拉非尼一线治疗晚期HCC患者的有效性和安全性。主要终点OS未达到纳武利尤单抗（n=371）索拉非尼（n=372）HR（95%CI）P值中位OS（95%CI），月16.4（13.9-18.4）14.7（11.9-17.2）0.85（0.72-1.0
17、2）0.07522019 ESMO abstract LBA 38总生存率（%）12个月OS率60%55%24个月OS率37%33%纳武利尤单抗月索拉非尼风险数纳武利尤单抗索拉非尼PFS及肿瘤缓解情况纳武利尤单抗（n=371）索拉非尼（n=372）HR（95%CI）中位PFS，月（95%CI）3.7(3.1-3.9)3.8(3.7-4.5)0.93(0.79-1.10)PFS纳武利尤单抗（n=371）索拉非尼（n=372）ORR,n(%)57(15)26(7)最佳缓解,n(%)CR PR SD 非CR/非PD PD 无法评价14(4)43(12)130(35)16(4)136(37)32(9)
18、5(1)21(6)180(48)9(2)105(28)52(14)DCR，n(%)203(55)215(58)中位疾病控制持续时间(95%CI)，月7.5(6.5-10.7)5.7(5.6-7.4)中位至缓解时间（范围），月3.3(1.6-19.4)3.7(1.5-11.1)中位缓解持续时间（范围），月23.3(3.1-34.5+)23.4(1.9+-28.7+)肿瘤缓解情况纳武利尤单抗与索拉非尼比较，ORR有所提升（OR（95%CI）,2.41(1.48-3.92)）纳武利尤单抗组观察到了更高的完全缓解率2019 ESMO abstract LBA 3812个月PFS率22%14%24个月P
19、FS率14%6%无进展生存率（%）月纳武利尤单抗索拉非尼风险数纳武利尤单抗索拉非尼371372193207110878455685356264521361432101961157010000000000000000010.76.210.29.99.88.59.49.98.811.4710.812.314.700246810121416SHARPAPSUNBRISK-FLLIGHTSEARCHCALGB 80802SARAHSIRveNIBSORAMICSTAHREFLECTCHECKMATE-459Alezo/Bev实验组索拉非尼14.7个月10.2个月mOS,月+44%/+4.5个月讨论：C
20、heckMate 459研究失败的可能原因索拉非尼组的mOS不断延长索拉非尼mOS 2019 ESMO Discussion for CM459 and GO30140 索拉非尼mPFS 一线III期研究的mOSmOS,月CheckMate 459纳武利尤单抗出现了HCC一线单药治疗III期研究中最长的mOS，然而索拉非尼也呈现了历史最长的mOS，未达到预设的统计学终点7.94.27.29.59.19.59.381012.1312.813.616.417.310.76.510.29.99.88.59.49.98.811.4710.812.314.7002468101214161820SHARP
21、APSUNBRISK-FLLIGHTSEARCHCALGB 80802SARAHSIRveNIBSORAMICSTAHREFLECTCHECKMATE-459Alezo/Bev实验组索拉非尼5.52.83.84.15.43.23.73.75.203.63.73.8010.76.210.29.99.88.59.49.98.811.4710.812.314.700246810121416SHARPAPSUNBRISK-FLLIGHTSEARCHCALGB 80802SARAHSIRveNIBSORAMICSTAHREFLECTCHECKMATE-459Alezo/BevPFS/TTPOS4个月mP
22、FS/mOS,月讨论：CheckMate 459研究失败的可能原因研究后续治疗的数量和质量已经改变2019 ESMO Discussion for CM459 and GO30140 REFLECTCHECKMATE-459治疗方式,n(%)lenvatinib(n=478)索拉非尼(n=476)索拉非尼(n=372)纳武利尤单抗(n=371)使用任何抗肿瘤治疗的患者156(32.6)184(38.7)196(53)181(49)索拉非尼121(25.3)56(11.8)卡博替尼0(0)11(2.3)TKI86(23)132(36)研发中的药物15(3.1)45(9.5)40(11)10(3)
23、IO76(20)7(2)化疗73(15%)115(24%)25(7)15(4)CheckMate 459的主要终点为mOS，后续治疗中索拉非尼组使用IO的比例较高，可能对主要终点存在一定影响。虽然免疫制剂的出现为晚期HCC患者带来了一定的生存获益，但不可否认的是PD-1单药在晚期HCC中的疗效仍有可提升的空间。ASCO/ESMO发布免疫检查点抑制剂抵抗机制的进展PD-1抑制剂在抗体结构层面的特性可能影响临床治疗目 录晚期肝癌治疗道路曲折，初见曙光免疫治疗渐成焦点，需注意潜在问题攻克困境与诸多尝试 结合ASCO/ESMO发布的新数据，再谈免疫联合治疗 改造抗体结构以提升抗肿瘤能力基于基因突变的I
24、CI抵抗机制2019 ASCO Abstract 2584一项研究运用CRISPR/Cas9基因编辑技术，获得JAK1/2和B2M失功能（LoF）的肿瘤细胞系，分析JAK1/2和B2M通路在免疫治疗抵抗中的作用。CRISPR/Cas9，常间回文重复序列丛集/常间回文重复序列丛集关联蛋白系统（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats/CRISPR-associated proteins），以Cas9蛋白以及向导RNA（gRNA）为核心的组成。TLR9：Toll样受体9CD-122：即IL2R，白介素-2受体亚基研究发现，J
25、AK1/2和B2M的失功能在体内实验中导致了对抗PD-1治疗的抵抗作用（如左图）。另外在具体机制研究发现，JAK1/2失功能会导致肿瘤细胞对干扰素诱发的抗肿瘤效应不敏感，而B2M失功能导致对T细胞的抗原递呈缺失，从而失去抗肿瘤作用。JAK1/2和B2M敲除导致了对抗PD-1治疗的抵抗05101520a-PD10500100015002000Wild-type肿瘤体积（mm3）/-SEM 肿瘤注射后天数阴性对照a-PD1051015200500100015002000JAK1 KO肿瘤体积（mm3）/-SEM 肿瘤注射后天数阴性对照a-PD10500100015002000JAK2 KO肿瘤体积
26、（mm3）/-SEM05101520 肿瘤注射后天数阴性对照a-PD10500100015002000B2M KO肿瘤体积（mm3）/-SEM05101520 肿瘤注射后天数阴性对照a-PD1免疫检查点抑制剂存在细胞内外的抵抗机制2019 ASCO Oral:Heterogeneity of resistant mechanisms to pd-1 checkpoint inhibitorsICI抵抗的细胞内机制ICI抵抗的细胞外机制A图可见导致原发性或适应性耐药的胞内因素，包括缺乏抗原突变，肿瘤抗原表达缺失，HLA表达缺失，抗原加工机制改变，几种信号通路的改变（MAPK，PI3K，WNT，I
27、FN）等。B图可见与获得性抵抗相关的细胞内因素，包括靶抗原的丧失，HLA丧失，改变的干扰素信号传导，以及T细胞功能的丧失。HLA：人类白细胞抗原；LN：淋巴结;TME：肿瘤微环境;APC：抗原呈递细胞;MHC：主要组织相容性复合物;TCR：T细胞受体;TLR：收费受体;Treg：调节性T细胞;MDSC：髓源性抑制细胞;MII：II型巨噬细胞CTLA-4，PD1和其他免疫检查点抑制剂发生耐药的细胞外因素包括：T细胞耗竭和表型改变，免疫抑制细胞的聚集（Treg，MDSC，II型巨噬细胞），肿瘤微环境中的细胞因子和代谢物释放（CSF-1，色氨酸代谢物，TGF，腺苷）。Hu-Lieskovan.201
28、9 ASCO.Heterogeneity of resistant mechanisms to pd-1 checkpoint inhibitorsASCO上克服ICI抵抗的策略探讨2019 ASCO Oral:Heterogeneity of resistant mechanisms to pd-1 checkpoint inhibitorsHu-Lieskovan.2019 ASCO.Heterogeneity of resistant mechanisms to pd-1 checkpoint inhibitors 讲者提出，免疫联合治疗是克服ICI抵抗的重要且行之有效的措施，成功的免疫
29、联合治疗策略需要：对存在每个患者身上的异质性的免疫抵抗机制有一个清晰的了解，发展有效的预测性生物标志物，并且需要整个学术界、工业界和政府机构的合作努力。ASCO的一场口头报道介绍了克服免疫抵抗的思路，具体包括：“点燃引擎”，如提升抗原暴露数量与质量或激活抗原呈递细胞等。“贮满燃料”，如抗GITR药物等。“拿走障碍”，如IDO抑制剂等，“阻止暂停信号”，如抗PD-1/L1药物等。ASCO/ESMO发布免疫检查点抑制剂抵抗机制的新进展 PD-1抑制剂在抗体结构层面的特性可能影响临床治疗目 录晚期肝癌治疗道路曲折，初见曙光免疫治疗渐成焦点，需注意潜在问题攻克困境与诸多尝试 结合ASCO/ESMO发布
30、的新数据，再谈免疫联合治疗 改造抗体结构以提升抗肿瘤能力Dahan R,et al.Cancer Cell.2015 Sep 14;28(3):285-95.肿瘤细胞表面PD-L1蛋白与T细胞表面PD-1蛋白结合，使T细胞进入静息状态，产生免疫逃逸。PD-1抗体药物和T细胞表面的PD-1蛋白结合，阻断了肿瘤细胞表面PD-L1蛋白与PD-1的结合，恢复免疫系统对肿瘤细胞的识别与杀伤作用。PD-1抗体药物的活性与其Fab段相关，Fc段不参与抗肿瘤过程。免疫抑制髓样细胞T细胞治疗性抗体靶向PD-1肿瘤细胞抗PD-1治疗T细胞髓样细胞肿瘤细胞阻断抑制性的PD-1信号，解放免疫抑制PD1PDL1Anti
31、-PD-1PD1PDL1TCRMHCPD1PDL1Fab区 Fc区 PD-1抑制剂因其所具备的天然特性，可能对临床治疗产生影响PD-1抑制剂作为一种IgG4抗体，可能因抗体所具备的天然特性，对临床治疗产生影响，如：o抗体Fc段与非靶细胞Fc受体（FcR）结合导致的问题oPD-1抗体在体内环境中存在Fab臂交换的现象o部分PD-1抗体存在脱靶效应PD-1抗体Fc段与FcR+效应细胞结合可能引发T细胞凋亡小鼠体外研究显示，敲除FcR的小鼠，PD-1抗体药物的抗肿瘤活性显著高于未敲除组，提示抗体与Fc段结合降低了其抗肿瘤活性Stewart R,et al.Journal for ImmunoTher
32、apy of Cancer 2014,2:29.Dahan R,et al.Cancer Cell.2015 Sep 14;28(3):285-95治疗后天数肿瘤体积(mm3)野生小鼠给予安慰剂野生小鼠给予抗PD-1药物敲除抑制性FcRIIb小鼠给予抗PD-1药物敲除激活性FcRs小鼠给予抗PD-1药物理想中的PD-1抗体：Fab发挥作用结合T细胞PD-1抗原，Fc段不发挥作用若PD-1抗体的Fc段与FcR亲和力高，则表达PD-1的T细胞可能因细胞毒作用(ADCC/ADCP)发生凋亡PD-1抗体对Fc段受体敲除小鼠的抗肿瘤效果显著提高FcR+效应细胞PD1抗原PDL1抗原Fc受体（FcR）Ac
33、tivating FcR-engaging AbFc受体（FcR）肿瘤细胞T细胞PD-1抗体Fc段FcR+效应细胞（NK细胞或噬细胞）引发ADCC、ADCP效应，引起T细胞凋亡ADCC:抗体依赖性细胞毒作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity)ADCP:抗体依赖性细胞吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocytosis)PD-1抗体Fc段与FcR+效应细胞结合可能引发巨噬细胞浸润，导致疾病超进展Lo Russo G,et al.Clin Cancer Res.2019 Feb 1;25(3):989-999.P
34、D-1抗体Fc段结合加速肿瘤生长巨噬细胞通过FcR与免疫检测点抑制剂结合，浸润肿瘤细胞巨噬细胞浸润通过两种可能途径促进肿瘤生长：1.巨噬细胞表面的FcR与抗体Fc段结合，从T细胞表面夺走PD-1抗体药物2.巨噬细胞与FcR结合，分泌免疫抑制分子IL10，降低T细胞的杀伤作用PD-1抗体结合FcR引发巨噬细胞浸润在接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，有一部分患者会产生肿瘤生长加速的现象，这一现象被称为超进展(hyperprogression,HP)，有研究发现超进展可能与PD-1抗体Fc段与FcR+效应细胞结合诱发的效应相关。腹腔注射PD-1抗体瘤周注射PD-1抗体天肿瘤体积(mm3)肿瘤体积(m
35、m3)肿瘤体积(mm3)注射仅有Fab段的PD-1抗体天超进展：hyperprogression,HP天ABC在无胸腺的裸鼠上移植H460肺癌细胞系，A,腹腔注射；B,瘤周注射200g抗小鼠PD-1抗体或安慰剂，C，腹腔注射仅有Fab段的抗体，箭头表示抗体注射的时间无胸腺细胞裸鼠，先天缺乏T细胞免疫，PD-1药物在该类小鼠中无抗肿瘤活性，而巨噬细胞的浸润可能是导致发生超进展现象PD-1抗体存在Fab臂交换，潜在影响药物有效性FRET:荧光共振能量转移Rispens T,et al.J Biol Chem.2014;289(9):6098-109.与其他人免疫球蛋白亚型相比，已知野生型人 IgG
36、4 存在单价与二价分子构相的相互转换。在这种构相转换过程中，不同的 IgG4 间交换半分子，产生不对称的双特异性抗体，即同一抗体具有两个不同的抗原结合位点，阻止抗原-抗体免疫复合物的形成，增加抗体的不稳定性，进而影响抗体药物的疗效。IgG4存在Fab臂交换现象，潜在影响药物有效性荧光实验验证IgG4的Fab臂交换FRET实验中，抗体被DyLight488或DyLight594荧光染料标记，Fab臂交换的产物可以同时检测到两种荧光染料的信号，证实IgG4的Fab臂交换的存在。DTTDTTEx488 nmEx525 nmFRET620 nm+CH2CH3FcFabVHVLCH1CLS228R409
37、Dy488Dy594部分PD-1抗体存在脱靶效应，导致非预期的不良事件Mo H,et al.Br J Cancer.2018 Aug;119(5):538-545.Huang,et al.Clin Cancer Res.2018 Mar 15;24(6):1296-1304.Huang,et al.Cancer.2019 Mar 1;125(5):742-749.Zhu,et al.HemaSphere:2018:2(53):41.Qin,et al.Annals of Oncology 29(suppl_8).Qin,shukui presented on Oct.2018 CSCO IO
38、conference in Guangzhou.在某PD-1抗体的I/II期研究中，常见特殊的治疗相关不良事件为反应性毛细血管增生症（RCEP），发生RCEP的中位时间为23天。RCEP的不良事件在其他PD-1抗体药物的研究中未见报道。83.376.686.666.897.30102030405060708090100I期 实体瘤I期 食管鳞癌 I期 GC&GEJII期HCCII期(R/R)cHL%反应性毛细血管增生症发生率形态学分型:五种类型在使用该PD-1抗体后发生RCEP的病理标本中，观察到CD4+T和IL-4上调，伴随M2型巨噬细胞增加，并释放VEGF-A促进皮肤毛细血管内皮细胞增生。
39、病理学特征:毛细血管内皮细胞增生病理组织学检查发现：局部真皮层内见大小不等的薄壁血管结节状增生，扩张充血，皮肤毛细血管内皮细胞增生Red-nevus-likeRed-nevus-like Mulberry-likeMulberry-like Patch-like Patch-likePearl-likePearl-likeTumor-likeTumor-like红痣型珍珠型桑椹型斑片型瘤样型部分PD-1抗体存在脱靶效应，抗体与血管生成相关蛋白结合，导致非预期不良事件Finlay WJJ,et al.MAbs.2019 Jan;11(1):26-44.SHR-1210与VEGFR2受体特异性结合
40、KDR：VEGFR2蛋白VEGFR2：血管内皮生长因子受体2FZD5：卷曲类受体5SFRP2：分泌卷曲相关蛋白2ULBP2：UL16结合蛋白2NFATc3:活化T细胞核因子3芯片分析结果显示SHR-1210与VEGFR2、FZD5和ULBP2发生特异性结合。VEGFR2与配体结合,形成二聚体及酪氨酸发生自身磷酸化,引发级联反应，调节内皮细胞的存活,促进新生血管形成并维持其完整性，诱导内皮细胞的增殖、迁移，内皮细胞在此刺激因子作用下增殖,大量增殖的内皮细胞重新排列形成条索状,刺激成纤维细胞分泌细胞外基质,形成新的血管。阳性对照阴性对照SHR-1210SHR-1210对血管生成相关的蛋白具有特异性
41、亲和力将相关抗体与表达VEGFR2的细胞结合，读取结合蛋白的荧光信号，SHR-1210与其鼠源抗体（SHR-1210前身）均与VEGFR2结合，信号随浓度升高而加强。验证了SHR-1210与VEGFR2特异性结合，并且这种结合能力在其鼠源抗体中即已经存在。0.11101001000Concentration(nM)Luminescence(RLU)0100002000030000400005000060000鼠源单抗SHR-1210阴性对照FZD5与血管新生相关，它是SFRP2的受体，通过钙调磷酸酶/NFATc3通路潜在调节SFRP2诱导的内皮细胞血管生成。PD1与ULBP2结合的影响未知。A
42、SCO/ESMO发布免疫检查点抑制剂抵抗机制的新进展 PD-1抑制剂在抗体结构层面的特性可能影响临床治疗目 录晚期肝癌治疗道路曲折，初见曙光免疫治疗渐成焦点，需注意潜在问题攻克困境与诸多尝试 结合ASCO/ESMO发布的新数据，再谈免疫联合治疗 改造抗体结构以提升抗肿瘤能力Cancer Immunol Res.2015 May;3(5):436-43.Cancer Immunol Res.2016 Nov;4(11)：895-902Motz GT,Coukos G.Nat Rev Immunol.2011;11(10):702-11.Chen and Mellman,Immunity.2013
43、 Jul 25;39(1):1既往机制研究提示，免疫联和可能存在协同作用免疫联合化疗PD-1/PD-L1联合化疗时，化疗可以通过促进释放抗原和增强抗原呈递细胞功能提高PD-1/PD-L1的疗效，另一方面PD-1/PD-L1可以改善肿瘤免疫微环境，可能提高肿瘤对化疗的敏感性。免疫联合抗血管生成药物 肿瘤细胞通过分泌细胞因子募集免疫抑制细胞，如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、骨髓源性抑制细胞(MDSCs)等，这些免疫抑制细胞通过释放包括VEGF在内的因子促进新生血管生成，而VEGF能够抑制对多种免疫反应，如抑制树突状细胞(DCs)的成熟、激活Treg细胞等，从而导致肿瘤的免疫逃逸。抗血管生成药物联合P
44、D-1/PD-L1能够打破这一机制。抗血管生成药物可以使肿瘤组织内异常增生的血管正常化，这有利于改善肿瘤组织内原本免疫抑制的微环境，促进免疫制剂发挥作用。2019 ASCO Abstract 2506IAP在阻止细胞凋亡的过程中扮演了重要角色，在肿瘤患者中IAP扩增，帮助肿瘤对治疗产生抵抗。而SMAC蛋白可与IAP结合，抑制其功能，从而减少肿瘤的治疗抵抗。因此IAP与检查点抑制剂可能存在协同作用。Birinapant是SMAC类似物，通过下调TNF的主要靶点，cIAP1，来调节TNF对细胞的杀伤作用；同时通过抑制NF-B的传统通路来增加它的免疫活性。PD-1抑制剂增加了TNF的生成，增强了bi
45、rinapant引发的凋亡信号。因此Birinapant与PD-1抑制剂的联合可能存在协同作用。SMAC：second mitochondria-derived activator of caspases,线粒体促凋亡蛋白IAP：inhibitor of apoptosis proteins，凋亡抑制因子cIAP1:cellular inhibitor of apoptosis proteins,细胞凋亡抑制因子1Goel S.2019 ASCO.Expanding The Horizon of Rational Immuno.IO联合治疗的新机制SMACIO联合治疗的新机制STINGSTIN
46、G通路通过调控DNA来调节Type I IFN的生成，后者介导树状细胞的激活，继而杀伤肿瘤细胞。STING通路的激活通过引发APC聚集和诱导CD8+T细胞，对固有免疫和获得性免疫都有广泛的影响。MIW85（ADU-S100）是first in class的STING激活剂。因此，STING激活剂可能与免疫检查点抑制剂存在协同作用，未来值得关注。STING:stimulator of interferon genes，干扰素基因刺激蛋白APC：Antigen-presenting cells，抗原递呈细胞Goel S.2019 ASCO.Expanding The Horizon of Rati
47、onal Immuno.2019 ASCO Abstract 2507IO联合治疗的新机制LAG-3LAG-3是一个免疫检查点受体，通过MHCII的结合给激活的T细胞传递抑制信号，在很多类型的肿瘤中表达上调。LAG-3的抑制可重新激活被抑制的T细胞，介导肿瘤细胞的杀伤。LAG-3的表达在黑色素瘤中显著与抗PD-1药物抵抗相关，提示抑制LAG-3可与抗PD-1药物产生协同作用。LAG-3:lymphocyte activation gene 3，淋巴细胞活化基因3Goel S.2019 ASCO.Expanding The Horizon of Rational Immuno.2019 ASCO
48、 Abstract 2508A Anti-PD-1nti-PD-1A Anti-PD-1nti-PD-1免疫联合治疗的新数据I2019 ASCO Abstract 2528一项Ib期研究，对Ramucirumab（Ram）联合Durvalumab（Durva）治疗全身治疗进展后的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、胃/胃食管交界（G/GEJ）腺癌和肝细胞癌（HCC）的治疗方案进行了评估。肿瘤缓解根据RECIST v1.1进行评价。接受Ram治疗需特别关注的3/4级不良事件包括高血压、出血、静脉血栓栓塞；接受Durva治疗需特别关注的3/4级不良事件包括脂肪酶升高（10.7、3.4、10.6%）和
49、 AST（3.6、3.4、17.9%）升高。在HCC队列中，ORR为11%，DCR为61%，mOS为10.7个月，mPFS为4.4个月。基线PD-L1高表达患者疗效更佳，ORR达18%，mOS达16.5个月。Ram联合Durva未产生非预期毒性，并表现出较好的抗肿瘤活性。高PD-L1表达的HCC患者的结果值得进一步探索。Bang YJ,et al.2019 ASCO Poster 2528.HCC CohortPD-L1 subgroup(as defined in the figure key)Total(n=28)High(n=11)Low(n=15)Objective response
50、rate(ORR),n(%)3(11)2(18)0Disease control rate(DCR)(CR+PR+SD),n(%)17(61)8(73)7(47)Median duration of response,mo(95%CI)-(5.6,-)-Median PFS,mo(95%CI)4.4(1.6,5.7)5.6(1.5,-)2.8(0.7,5.5)Median OS,mo(95%CI)10.7(5.1,18.4)16.5(5.1,18.4)5.7(1.9,14.4)Median OS follow-up,mo(95%CI)20.0(12.9,31.0)-免疫联合治疗的新数据II20
