1、2015,11炎症炎症 概述概述 病因与分类病因与分类 发生过程及发生机制发生过程及发生机制 与疾病之间的关系与疾病之间的关系炎症炎症 具有具有血管系统血管系统的活体组织对损伤因子所的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。发生的防御反应。血管反应是中心环节。血管反应是中心环节。机体组织受损伤时所发生的一系列保护性应机体组织受损伤时所发生的一系列保护性应答，以局部血管为中心，典型特征是红、肿、答，以局部血管为中心，典型特征是红、肿、热、痛和功能障碍热、痛和功能障碍 本质：本质：机体受到损伤或病原体侵入时，免机体受到损伤或病原体侵入时，免疫系统激活并招募大量炎症侵润，分泌多疫系统激活并招募大量炎症侵
2、润，分泌多种细胞因子与细胞外基质一起构成新的微种细胞因子与细胞外基质一起构成新的微环境，形成急性炎症。是机体对组织损伤环境，形成急性炎症。是机体对组织损伤所产生的以防御为主的病理过程，作用：所产生的以防御为主的病理过程，作用：有利用局限、消除致炎因子和清除坏死组有利用局限、消除致炎因子和清除坏死组织，促进炎症局部组织修复。织，促进炎症局部组织修复。生物学意义：生物学意义：损伤和抗损伤、修复的统一。损伤和抗损伤、修复的统一。以抗感染或组织修复为目的，有助于消除以抗感染或组织修复为目的，有助于消除损伤因子和坏死组织。损伤因子和坏死组织。过强或发生在一些特殊的部位，将严重损过强或发生在一些特殊的部位
3、，将严重损伤机体，危及生命。伤机体，危及生命。炎症反应炎症反应Inflammation 炎症炎症 概述概述 病因与分类病因与分类 发生过程及发生机制发生过程及发生机制 与疾病之间的关系与疾病之间的关系炎症反应的原因炎症反应的原因任何能够引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因，任何能够引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因，即致炎因子（即致炎因子（inflammatory agent）。）。致致炎炎因因子子感染性感染性因素因素infection损伤性损伤性因素因素细菌，病毒，立克次体、细菌，病毒，立克次体、支原体、真菌、螺旋体支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等和寄生虫等物理化学因素物理化学因素异物异物坏
4、死组织坏死组织免疫反应免疫反应炎症反应的原因炎症反应的原因（一）感染性因素（一）感染性因素 细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等。和寄生虫等。内毒素：内毒素：革兰氏阴性菌（如伤寒杆菌，结核杆菌，痢革兰氏阴性菌（如伤寒杆菌，结核杆菌，痢疾杆菌等）的菌体中存在的毒性物质的总称。是多种疾杆菌等）的菌体中存在的毒性物质的总称。是多种革兰氏阴性菌的细胞壁成分，由菌体裂解后释出的毒革兰氏阴性菌的细胞壁成分，由菌体裂解后释出的毒素，又称之为素，又称之为“热原热原”。其化学成分有磷脂多糖。其化学成分有磷脂多糖-蛋蛋白质复合物，其毒性成分主要为类脂质白质
5、复合物，其毒性成分主要为类脂质A。内毒素位。内毒素位于细胞壁的最外层、覆盖于细胞壁的黏肽上。于细胞壁的最外层、覆盖于细胞壁的黏肽上。内毒素内毒素特点：特点：内：内：只有当细菌死亡溶解或只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才用人工方法破坏菌细胞后才释放出来释放出来耐热：耐热：耐热而稳定，耐热而稳定，160度度加热加热2-4h或强酸强碱强氧化或强酸强碱强氧化剂剂100度加热度加热30min才破坏才破坏毒：毒：毒性作用较弱，大致相毒性作用较弱，大致相同，可引起发热、微循环障同，可引起发热、微循环障碍、内毒素休克及碍、内毒素休克及DIC等。等。可刺激机体产生抗体，抗原可刺激机体产生抗体，抗原性弱
6、。性弱。外毒素和内毒素的区别外毒素和内毒素的区别炎症反应的原因炎症反应的原因（二）损伤性因素（二）损伤性因素 1.物理性因子物理性因子 高温、低温、放射性物质及紫外线等和机械损伤。高温、低温、放射性物质及紫外线等和机械损伤。2.化学性因子化学性因子 外源性化学物质如强酸、强碱及松节油、芥子气等。外源性化学物质如强酸、强碱及松节油、芥子气等。3.异物异物 通过各种途径进入人体的异物，如各种金属、木材碎屑、通过各种途径进入人体的异物，如各种金属、木材碎屑、尘埃颗粒及手术缝线等。尘埃颗粒及手术缝线等。4.坏死组织坏死组织 在新鲜梗死灶边缘所出现的充血出血带和炎性细胞的浸润在新鲜梗死灶边缘所出现的充血
7、出血带和炎性细胞的浸润都是炎症的表现。都是炎症的表现。5.内源性物质内源性物质 抗原抗体复合物，坏死组织的分解产物，内源性代谢产物：抗原抗体复合物，坏死组织的分解产物，内源性代谢产物：尿素，尿酸，胆固醇，三酰甘油等尿素，尿酸，胆固醇，三酰甘油等 no-reflow phenomenon 根据持续时间不同分为根据持续时间不同分为急性炎症急性炎症和和慢性炎症。慢性炎症。从炎症的从炎症的主要组织变化主要组织变化可分可分：（：（1）变质性炎症。（）变质性炎症。（2）渗出性炎症渗出性炎症（浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎、出（浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎、出血性炎、坏死性炎、卡他性炎）。（血性炎、坏死性
8、炎、卡他性炎）。（3）增生性炎症。增生性炎症。（4）特异性炎症）特异性炎症（结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿（结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿等）等）根据炎症的发展特点可分为根据炎症的发展特点可分为可控性炎症（可控性炎症（resolving inflammation）和和非可控性炎症（非可控性炎症（Nonresolving inflammation）炎症的分类炎症的分类 急性炎症：急性炎症：以发红、肿胀、疼痛等为主要征候。以发红、肿胀、疼痛等为主要征候。局部血管扩张，血液缓慢，血浆及中性白细胞等血局部血管扩张，血液缓慢，血浆及中性白细胞等血液成分渗出到组织内，渗出主要是以静脉为中心，能液成分渗出到组织
9、内，渗出主要是以静脉为中心，能够增强血管透性的种种物质的作用受到重视。这种物够增强血管透性的种种物质的作用受到重视。这种物质主要有：（质主要有：（1）组织胺、）组织胺、5-羟色胺等胺类物质可导羟色胺等胺类物质可导致炎症刺激后所出现的即时反应。（致炎症刺激后所出现的即时反应。（2）以舒缓激肽、）以舒缓激肽、赖氨酰舒缓激肽、甲硫氨酰赖氨酰舒缓激肽、甲硫氨酰-赖氨酰赖氨酰-舒缓激肽为代表舒缓激肽为代表的多肽类。其共同的特征是可使血管透性增加、平滑的多肽类。其共同的特征是可使血管透性增加、平滑肌收缩、血管扩张，促进白细胞游走。（肌收缩、血管扩张，促进白细胞游走。（3）血纤维）血纤维溶解酶、激肽释放酶、
10、球蛋白透性因子等蛋白酶，其溶解酶、激肽释放酶、球蛋白透性因子等蛋白酶，其本身并不能成为血管透性的作用物质。但可使激肽原本身并不能成为血管透性的作用物质。但可使激肽原变为激肽而发挥作用。变为激肽而发挥作用。炎症的分类炎症的分类急性炎症过程急性炎症过程 血管的改变：反应性改变（管径和血流的变血管的改变：反应性改变（管径和血流的变化）；血管壁通透性增加（液体和蛋白渗出）化）；血管壁通透性增加（液体和蛋白渗出）白细胞游出、聚集和吞噬作用白细胞游出、聚集和吞噬作用 炎症介质的释放炎症介质的释放急性炎症时血流动力学变化模式图急性炎症时血流动力学变化模式图血管反应性改变血管反应性改变 细动脉收缩，随后扩张细
11、动脉收缩，随后扩张 毛细血管床开放，炎性充血毛细血管床开放，炎性充血 扩张初期通过扩张初期通过神经轴突反射神经轴突反射引起，整个引起，整个过程主要是过程主要是化学介质化学介质：前列腺素、组胺、：前列腺素、组胺、NO等其作用等其作用 血流速度缓慢，白细胞边聚，为游走创血流速度缓慢，白细胞边聚，为游走创造条件造条件血管壁通透性增加血管壁通透性增加小静脉内皮间隙形成（可逆的）小静脉内皮间隙形成（可逆的）内皮细胞收缩内皮细胞收缩（速发短暂反应（速发短暂反应30min：在组胺、：在组胺、缓激肽、白三烯等作用下，主要发生在微静脉）缓激肽、白三烯等作用下，主要发生在微静脉）细胞骨架重排（迟发反应：细胞因子细
12、胞骨架重排（迟发反应：细胞因子IL-1、TNF、IFN等作用下，还主要发生在毛细血管）等作用下，还主要发生在毛细血管）穿胞作用：穿胞作用：小囊泡连接小囊泡连接 内皮细胞损伤：内皮细胞损伤：直接损伤：速发持续反应；迟发延续反应；直接损伤：速发持续反应；迟发延续反应；白细胞介导：白细胞介导：新生毛细血管的高通透性新生毛细血管的高通透性:细胞间连接，细胞间连接，VEGF 内皮细胞收缩；内皮细胞收缩；直接损伤内皮细胞；直接损伤内皮细胞；白细胞介导的内皮白细胞介导的内皮 细胞损伤；细胞损伤；新生毛细血管壁的新生毛细血管壁的 高通透性。高通透性。血管通透性增加血管通透性增加血管内皮收缩血管内皮收缩,紧密连
13、接开放示意图紧密连接开放示意图动态调节动态调节:内皮内皮细胞收缩蛋白细胞收缩蛋白,扩大细胞间隙扩大细胞间隙;内皮细胞间和内皮细胞间和基底膜间的连基底膜间的连接和黏附增加接和黏附增加细胞接触的力细胞接触的力,白细胞游出、聚集和吞噬作用白细胞游出、聚集和吞噬作用 白细胞的黏附与游走白细胞的黏附与游走(magination,rolling,adhesion,transmigration)：shear stress,黏附黏附分子分子 白细胞（白细胞（N,M,L,E B)在损伤部位聚集：趋化在损伤部位聚集：趋化作用作用 吞噬作用：嗜中性粒细胞和巨噬细胞，分：吞噬作用：嗜中性粒细胞和巨噬细胞，分：识别和粘
14、着；吞入、杀伤和降解识别和粘着；吞入、杀伤和降解3个步骤。杀个步骤。杀伤和降解主要依赖活性氧和溶酶体成分。伤和降解主要依赖活性氧和溶酶体成分。Neutrophils migrate from blood vessels to the inflamed tissue via chemotaxis,where they remove pathogens through phagocytosis and degranulation慢性炎症的分子病理 部分是由急性转化，大部分是独立地隐匿性部分是由急性转化，大部分是独立地隐匿性发生和发展发生和发展 原因：原因：持续的低毒力感染持续的低毒力感染 机体长期
15、暴露于内源性和外源性的低毒力机体长期暴露于内源性和外源性的低毒力损伤因子：损伤因子：AS，硅肺，硅肺 自身组织引发自身组织引发 多态性多态性慢性炎症 巨噬细胞巨噬细胞是慢性炎症的主要细胞是慢性炎症的主要细胞 淋巴细胞 肥大细胞 嗜酸性细胞和巨噬细胞相互作用密切，被激活的和巨噬细胞相互作用密切，被激活的L释放淋巴因子，释放淋巴因子，其中其中IFN-是巨噬细胞的主要激活物；巨噬细胞释放的是巨噬细胞的主要激活物；巨噬细胞释放的CK又可活化又可活化LComparison between acute and chronic inflammation AcuteChronicCausative agent
16、Pathogens,injured tissuesPersistent acute inflammation due to non-degradable pathogens,persistent foreign bodies,or autoimmune reactionsMajor cells involvedneutrophils(primarily),eosinophils and basophils(response to helminth worms and parasites),mononuclear cells(monocytes,macrophages)Mononuclear c
17、ells(monocytes,macrophages,lymphocytes,plasma cells),fibroblastsPrimary mediatorsVasoactive amines,eicosanoidsIFN-and other cytokines,growth factors,reactive oxygen species,hydrolytic enzymesOnsetImmediateDelayedDurationFew daysUp to many months,or yearsOutcomesResolution,abscess formation,chronic i
18、nflammationTissue destruction,fibrosis,necrosis(C)Rheumatoid arthritis类风湿性关节炎.Synovium滑膜 from a human knee infiltrated by lymphocytes,monocytes,and activated fibroblasts.Cells in the joint space(top),mostly neutrophils,are lost in sample preparation.(D)Pulmonary fibrosis 肺纤维化 after conditional overe
19、xpression of TGF-b.Collagen is stained blue;smooth muscle cells are stained brown.非可控性炎症的实例非可控性炎症的实例(A)Atherosclerosis动粥.Plaque from a human carotid artery containing macrophages stained with anti-CD68.(B)Obesity肥胖.Abdominal adipose tissue from an obese mouse with necrotic adipocytes(asterisks)surro
20、unded by macrophages.Nuclei of some T cells are stained with anti-Foxp3.持续不断的炎症需要来自两方面的信号：微生物感染+组织损伤Transient,functionally consequential inflammation can also arise when large numbers of host cells undergo necrotic death without involvement of microbial products,most often from ischemic局部缺血 events.T
21、heir products activate many of the receptors that detect microbes.炎症炎症 概述概述 病因与分类病因与分类 发生过程及发生机制发生过程及发生机制 与疾病之间的关系与疾病之间的关系炎症反应的过程炎症反应的过程Figure.Inflammatory Pathway ComponentsThe inflammatory pathway consists of inducers,sensors,mediators,and target tissues.Inducers initiate the inflammatory response
22、 and are detected by sensors.Sensors,such as Toll-like receptors(TLRs),are expressed on specialized sentinel cells,such as tissue-resident macrophages,dendritic树枝状树枝状 cells,and mast cells.They induce the production of mediators,including cytokines,chemokines,bioactive amines,eicosanoids,and products
23、 of proteolytic cascades,such as bradykinin.These inflammatory mediators act on various target tissues to elicit changes in their functional states that optimize adaptation to the noxious condition(e.g.,infection or tissue injury)associated with the particular inducers that elicited the inflammatory
24、 response.The specific components shown represent only a small sample of the myriad different sensors,mediators,and target tissues involved in the inflammatory response炎症反应的过程炎症反应的过程 启动者启动者 病因病因 感受者感受者 炎症细胞的启动炎症细胞的启动 介导者介导者 炎症介质炎症介质 目标组织目标组织 与疾病之间的关系与疾病之间的关系炎症细胞炎症细胞 多种细胞、多种因子（炎症介质、促炎和抗炎多种细胞、多种因子（炎症介
25、质、促炎和抗炎因子）参与的复杂反应，复杂的调控网络因子）参与的复杂反应，复杂的调控网络 炎细胞炎细胞包括：包括：单核吞噬细胞、单核吞噬细胞、PMN、嗜酸性粒嗜酸性粒细胞，参与炎症反应的血小板和内皮细胞、成细胞，参与炎症反应的血小板和内皮细胞、成纤维细胞纤维细胞(岗哨细胞）岗哨细胞）作用：作用：合成释放炎症细胞因子和炎症介质；合成释放炎症细胞因子和炎症介质；吞噬和杀灭细菌或清除异物吞噬和杀灭细菌或清除异物炎症反应的启动（识别）炎症反应的启动（识别）病原相关分子模式病原相关分子模式(Pathogen associated(Pathogen associated molecular patterns
26、,PAMPs)molecular patterns,PAMPs)损伤相关分子模式损伤相关分子模式(Danger associated(Danger associated molecular patterns,DAMPs)molecular patterns,DAMPs)病原相关分子模式病原相关分子模式PAMPsPAMPs 广泛存在病原体表面，如细胞胞壁成分广泛存在病原体表面，如细胞胞壁成分：脂脂多糖多糖LPS，多肽糖，胞壁酸，多肽糖，胞壁酸lipopolysaccharide lipotheichoic acid(LTA)；细菌鞭毛蛋白；细菌鞭毛蛋白flagellin ；酵；酵母细胞壁的甘露糖
27、母细胞壁的甘露糖zymosan ；DNA with non-methylated cytosine-guanine motifs(CpG DNA胞嘧啶-鸟嘌呤序列),viruses(double-stranded RNA(dsRNA)等.受体受体：TLR(Toll-like receptors)TLR(Toll-like receptors)清道夫受体清道夫受体 NOD(nucleotide-binding NOD(nucleotide-binding oligomerization)-like receptorsoligomerization)-like receptors（NLRsNLRs
28、）TLR(Toll-like receptorsTLR(Toll-like receptors）最先被鉴定且研究最深入的最先被鉴定且研究最深入的PAMP受体。受体。在哺乳动物细胞中现已发现在哺乳动物细胞中现已发现13种种TLR，均为跨膜蛋白。，均为跨膜蛋白。TLR位于胞质内的结构域与白细胞介素位于胞质内的结构域与白细胞介素1受体的胞质区受体的胞质区十分相似，故称为十分相似，故称为TLR/IL1受体域受体域(Toll/IL1 receptor domain,TIR)；但它们的胞外域却相差很远。；但它们的胞外域却相差很远。TIR可介导蛋白质之间的相互作用，也就是说，来自不可介导蛋白质之间的相互作用
29、，也就是说，来自不同蛋白质的同蛋白质的TIR常可相互结合。常可相互结合。各种不同的各种不同的TLR各司其职，分别识别不同的各司其职，分别识别不同的PAMP。例。例如如TLR4主要识别细菌脂多糖，而主要识别细菌脂多糖，而TLR9的识别对象是未的识别对象是未甲基化的细菌甲基化的细菌CpG DNA。与病毒感染及干扰素诱生有。与病毒感染及干扰素诱生有关的主要是关的主要是TLR3、TLR7和和TLR8，除此以外，除此以外TLR4和和TLR9也有一定的作用。也有一定的作用。TLR3、TLR7、TLR8和和TLR9位于内体膜上，负责识别病毒核酸。而位于内体膜上，负责识别病毒核酸。而TLR4位于细胞位于细胞膜
30、上，其识别对象是位于细胞外或细胞表面的病毒蛋白，膜上，其识别对象是位于细胞外或细胞表面的病毒蛋白，例如呼吸道合胞病毒的例如呼吸道合胞病毒的F蛋白。蛋白。Fig.Schematic structure of Toll and Toll-like receptors(from Rock FL,et al.Proc Natl Acad Sci USA.1998,95:588 with some modification)Toll及及Toll样受体的基本结构样受体的基本结构如图如图1所示，所示，Toll属于属于I型跨膜受体蛋白，其细胞型跨膜受体蛋白，其细胞外区段由富含亮氨酸的重复序列和半胱氨酸结外区段
31、由富含亮氨酸的重复序列和半胱氨酸结(半胱氨半胱氨酸残基形成链内二硫键袢酸残基形成链内二硫键袢)所组成，果蝇所组成，果蝇Toll含含2个半胱个半胱氨酸结，使其细胞外区段被第二个半胱氨酸结分隔成氨酸结，使其细胞外区段被第二个半胱氨酸结分隔成2个节段，而人个节段，而人Tlrs的细胞外区段仅含的细胞外区段仅含1个半胱氨酸结，个半胱氨酸结，紧邻细胞外膜；其细胞内胞浆区段与哺乳动物紧邻细胞外膜；其细胞内胞浆区段与哺乳动物IL-1受受体的胞浆区段具同源性，果蝇体的胞浆区段具同源性，果蝇Toll蛋白的胞浆区段的氨蛋白的胞浆区段的氨基酸序列与哺乳动物基酸序列与哺乳动物IL-1受体分子胞浆序列的同一性受体分子胞浆
32、序列的同一性为为26%，其相似性为，其相似性为43%。然而，。然而，Toll蛋白的细胞外蛋白的细胞外区段显然与区段显然与IL-1受体相异，后者在结构上属受体相异，后者在结构上属Ig超家族。超家族。细胞膜细胞膜CD14是一富含亮氨酸重复序列的糖基磷脂酰肌是一富含亮氨酸重复序列的糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，虽然与醇锚定蛋白，虽然与Toll蛋白细胞外区段在结构上具某蛋白细胞外区段在结构上具某种相似性，但缺乏胞浆区段，不能向细胞内传递信息。种相似性，但缺乏胞浆区段，不能向细胞内传递信息。TIR(Toll/IL-1 receptor homologous region)Phosphorylation of
33、IRAK,a serine-threonine（苏氨酸）kinase,TRAF6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6).IKK (IkappaB kinase)；MAP3K(mitogen-activated protein kinase kinase kinase).extracellular-signal regulated kinase(ERK)，c-Jun N-terminal kinase(JNK)figure.通过MyD88依赖性和TRIF依赖性信号通路促进炎症介质和1型干扰素表达，IRF3（干扰素调控因子3）DAM
34、PsDAMPs 组织细胞会主动分泌或被动释放。组织细胞会主动分泌或被动释放。包括包括HMGB1、S100蛋白家族，蛋白家族，HSP等等高迁移率族蛋白高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）HMGB1分布广泛，细胞核，细胞质和细胞外，是HMGB家族中唯一可分泌到细胞外并具有细胞因子活性的蛋白质 来源，细胞内释放，免疫细胞主动分泌 HMG HMGA HMGB HMGNHMGB1,2,3,4高迁移率族蛋白高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）HMGB1是高度保守的非组蛋白DNA结合蛋白，哺乳动物中HMGB1
35、具有99%的同源性质，HMGB1作为一种核蛋白，在DNA结构、基因转录、重组、细胞存活等方面发挥重要的调控作用。晚期炎症介质，且持续时间长 作用作用 活化巨噬细胞，促进促炎介质和趋化因子的释放 促进中性粒细胞表达促炎因子 促进内皮细胞表达黏附因子，炎症介质等 促进白细胞跨内皮迁移高迁移率族蛋白高迁移率族蛋白B1（high-mobility group box-B1,HMGB1）炎症介质的一般特点炎症介质的一般特点 来自细胞和血浆；存在时间短暂来自细胞和血浆；存在时间短暂 大多数通过与靶细胞表面的特异性受体结合发挥生物学大多数通过与靶细胞表面的特异性受体结合发挥生物学效应，但也有些本身具有酶活性
36、或能介导活性氧造成组效应，但也有些本身具有酶活性或能介导活性氧造成组织损伤织损伤 作用于靶细胞可使其产生次级炎症介质，其作用可与原作用于靶细胞可使其产生次级炎症介质，其作用可与原介质相同或相似，也可截然相反，产生放大或拮抗效介质相同或相似，也可截然相反，产生放大或拮抗效应应产生炎症瀑布反应产生炎症瀑布反应 一种介质可作用于一种或多种靶细胞，有时可产生不同一种介质可作用于一种或多种靶细胞，有时可产生不同的效应，取决于细胞和组织本身的效应，取决于细胞和组织本身 具有潜在致损伤能力具有潜在致损伤能力在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的、参与或在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的、参与或引起炎症反
37、应的化学物质称为引起炎症反应的化学物质称为炎症介质炎症介质(inflammatory mediators)。主要的炎症介质及其作用机制炎症介质：促炎介质(炎症介质)、抗炎介质炎症介质的作用：激活炎细胞，再产生炎症介质；收缩血管内皮细胞，血管壁通透性升高；血管和其他部位的平滑肌收缩；诱导细胞黏附分子的表达 产生炎症瀑布反应炎症介质的种类炎症介质的种类按其作用的靶细胞和功能分类按其作用的靶细胞和功能分类 介导天然免疫的介导天然免疫的CK：TNF、IL-1、IL-6,8;IFN-等等 介导特异性免疫的介导特异性免疫的CK：IL-2、4、5 激活炎症细胞的激活炎症细胞的CK：IFN、MAF、IL-81
38、012等等 趋化因子趋化因子细胞因子细胞因子 细胞因子细胞因子(cytokine)(cytokine)是多种细胞所分泌的能调节是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。（伤愈合等小分子多肽的统称。（monokine,lymphokine)monokine,lymphokine)u 促炎细胞因子促炎细胞因子lTNFTNF（重点讲解）（重点讲解）linterleukin 1 interleukin 1，ILIL1 1主要的炎症介质lInterleukin-1 Interleukin-1，ILIL1,1,
39、第一个被鉴定的发热激第一个被鉴定的发热激活物活物有有两种两种形式，形式，ILIL1 1,IL,IL1 1 ILIL1 1,前体蛋白具有活性，在前体蛋白具有活性，在细细胞胞损伤时释损伤时释放放ILIL1 1 ，前体蛋白无活性，前体蛋白无活性，经经炎症小体激活炎症小体激活时时被活化的被活化的caspase-1caspase-1酶切加工，酶切加工，释释放放产产生生细细胞：活化的胞：活化的单单核巨噬核巨噬细细胞胞，PMNPMN和和T T淋巴淋巴细细胞，胞，ECEC；生物效应：体内作用最强的促炎因子之一。作用生物效应：体内作用最强的促炎因子之一。作用与与TNF-TNF-基本相同：促进炎症细胞的渗出与趋基
40、本相同：促进炎症细胞的渗出与趋化：上调化：上调VECVEC和和WBCWBC黏附分子的表达；黏附分子的表达；激活炎激活炎性细胞：释放其它炎症介质；性细胞：释放其它炎症介质；引起发热和参与引起发热和参与组织损伤。组织损伤。不同点：主要活化巨噬细胞和内皮细胞，不直不同点：主要活化巨噬细胞和内皮细胞，不直接活化接活化PMNPMN；稳定多种细胞因子的转录，稳定稳定多种细胞因子的转录，稳定mRNAmRNA。受体：受体：型、型、型；型；信号转导通路：信号转导通路：IL-1IL-1与与型受体结合后，通过型受体结合后，通过IRAKIRAKTRAF6TRAF6NIKNIKIKKIKKNF-BNF-B激活激活AP-
41、1JNKIL1主要信号转导途径主要信号转导途径IL-1受体相关激酶（IRAK)，IL-1与IL-1R1转导，其没有内在PK的活性，需要结合胞浆PK传导信号,IRAK通过下游TNF受体相关因子6激活NF-KBIL-1的生物学效应1.对基因表达的影响：对基因表达的影响：提高起始转录：IL-1ra,TNF、IL-2；稳定 mRNA：IL-3、IL-12、GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）；既提高又稳定：IL-6、TGF-,G-CSF,M-CSF,IFN-,IL-8,COX-22.对受体表达的影响：对受体表达的影响：改变受体表达数量，诱导配体与受体结合等调节细胞因子受体、非细胞因子受体及黏附
42、分子的表达IL-61.多种细胞产生，多功能，参与炎症，造血，淋巴多种细胞产生，多功能，参与炎症，造血，淋巴细胞分化和增殖，骨形成，代谢，内分泌等细胞分化和增殖，骨形成，代谢，内分泌等2.受体：受体：由2条肽链组成，分子量为80KD的IL-6R和分子量为130KD的gp130。IL-6R结合，gp130信号转导其过度表达参与慢性炎症性疾病，如风湿性关节炎，银屑病等，自身免疫性疾病等其他其他促炎细胞因子促炎细胞因子细胞因子细胞因子来源来源主要作用主要作用IL-2IL-2T T淋巴细胞淋巴细胞活化淋巴细胞、巨噬细胞活化淋巴细胞、巨噬细胞IL-8IL-8巨噬细胞巨噬细胞 趋化趋化PMNPMN趋化作用趋
43、化作用 （chemotaxis）-指白细胞沿浓度梯度向着化学刺激物作指白细胞沿浓度梯度向着化学刺激物作定向移动。定向移动。趋化机制：趋化机制：白细胞表面特异性受体识别趋化因子后，引白细胞表面特异性受体识别趋化因子后，引起细胞内游离钙增加，后者导致细胞内肌动蛋白、起细胞内游离钙增加，后者导致细胞内肌动蛋白、肌球蛋白等运动所依赖的收缩成分组装，白细胞肌球蛋白等运动所依赖的收缩成分组装，白细胞伸出伪足，定向移动。伸出伪足，定向移动。趋化因子趋化因子 炎症介质中有一大类能促使细胞定向运动和炎症介质中有一大类能促使细胞定向运动和（或）迁移的化学物质，即他们对白细胞等细（或）迁移的化学物质，即他们对白细胞
44、等细胞具有趋化作用。胞具有趋化作用。经典：细菌趋化性肽、经典：细菌趋化性肽、PAF、白三烯（、白三烯（LTB4）和活化的补体成分和活化的补体成分 趋化细胞因子，趋化细胞因子，分子量分子量8-17KD的小分子多肽的小分子多肽的总称，现已发现的总称，现已发现50多种多种 根据产生模式，又可分为根据产生模式，又可分为组成性表达组成性表达（淋巴组（淋巴组织趋化因子）和织趋化因子）和诱导性表达诱导性表达（炎症趋化因子）（炎症趋化因子）两类两类趋化因子（趋化因子（chemokine）有近有近50个成员，有较大同源性、分子量多为个成员，有较大同源性、分子量多为810kD的蛋白的蛋白其氨基端多含有一或两个半胱
45、氨酸（其氨基端多含有一或两个半胱氨酸（Cys）亚族Cys排列方式命名代表分子亚族Cys-X-CysCXC趋化因子IL-8趋化中性粒细胞亚族Cys-CysCC趋化因子MCP-1趋化单核细胞亚族CysC趋化因子淋巴细胞趋化蛋白趋化淋巴细胞Cys：cysteine，半胱氨酸，半胱氨酸MCP-1：monocyte chemotactic protein-1，单核细胞趋化蛋白，单核细胞趋化蛋白-1u 趋化因子调节的白细胞的趋化性趋化因子调节的白细胞的趋化性l产生细胞：单核巨噬细胞、内皮细胞、血小板和成产生细胞：单核巨噬细胞、内皮细胞、血小板和成纤维细胞纤维细胞l分类与作用：根据一级结构中分类与作用：根据
46、一级结构中N端端2个保守的半胱个保守的半胱氨酸的位置，分为氨酸的位置，分为CXC、CC、C、CX3C 4个亚族。个亚族。lCXC()吸引吸引PMN表达整合素、与内皮细胞间表达整合素、与内皮细胞间的稳定黏附和之后的趋化运动；的稳定黏附和之后的趋化运动；CC()刺激单刺激单核和淋巴的趋化性；核和淋巴的趋化性；C()诱导淋巴细胞的趋化；诱导淋巴细胞的趋化；受体受体CXCR1、CXCR2，G蛋白偶联受体，位蛋白偶联受体，位于于PMN膜，可和膜，可和EC表面的硫酸肝素表面的硫酸肝素GP结合；结合；IL-8+受体受体PLC分解分解PIP2，生成，生成IP3、DAG。IP3胞内钙水平升高胞内钙水平升高呼吸爆
47、发、脱颗粒；呼吸爆发、脱颗粒；DAG激活激活PKC骨架蛋白装配骨架蛋白装配PMN游走游走不仅诱导不仅诱导WBC运动，同时参与运动，同时参与WBC的激活的激活白细胞在损伤部位聚集白细胞在损伤部位聚集白细胞的运动方向取决于其表达的趋化因子受体白细胞的运动方向取决于其表达的趋化因子受体类型及所处趋化因子浓度梯度顺序类型及所处趋化因子浓度梯度顺序炎症反应的关键性功能是将白细胞输送到损伤炎症反应的关键性功能是将白细胞输送到损伤部位：趋化作用部位：趋化作用脂质炎症介质脂质炎症介质l产生：磷脂酶产生：磷脂酶A2(PLA2)作用于细胞膜磷脂作用于细胞膜磷脂l种类：种类：AA衍生物：衍生物：前列腺素前列腺素(P
48、Gs)、白三烯、白三烯类类(LTs)、TXA2和和血小板活化因子血小板活化因子(PAF)；1.环加氧酶产物：环加氧酶产物：TXA2、PGE2、PGI2。2.脂加氧酶产物：脂加氧酶产物：LTs 脂毒素（脂毒素（lipoxins,抗炎因子）抗炎因子）花生四烯酸花生四烯酸白三烯类白三烯类环加氧酶环加氧酶(cox)5-5-脂加氧酶脂加氧酶前列腺素类前列腺素类血栓烷类血栓烷类Cell DamageCell Membrane Phospholipids活化活化PMNPMN平滑肌收缩平滑肌收缩促进血小板聚集促进血小板聚集血管收缩血管收缩血管扩张血管扩张血管壁通透性增加血管壁通透性增加血小板血小板VC脂质炎症
49、介质脂质炎症介质1.环加氧酶产物：环加氧酶产物：TXA2、PGE2、PGI2。TXA2使使血小板聚集、肺小动脉和支气管收缩；血小板聚集、肺小动脉和支气管收缩；PGE2、PGI2扩张血管、血管壁通透性升高；扩张血管、血管壁通透性升高；PGE2抑抑制巨噬细胞的功能，也是重要的抗炎介质，但增制巨噬细胞的功能，也是重要的抗炎介质，但增加痛觉；加痛觉；2.脂加氧酶产物：脂加氧酶产物：LTs很强的化学趋化因子和活化很强的化学趋化因子和活化因子：促使因子：促使PMN表达黏附因子，增强其与血管内表达黏附因子，增强其与血管内皮细胞的黏附；收缩血管和支气管；皮细胞的黏附；收缩血管和支气管；脂氧（毒）素（脂氧（毒）
50、素（lipoxins）：在）：在WBC与血小板接触后与血小板接触后PMN有中间介质转入后才能有中间介质转入后才能形成。拮抗形成。拮抗LTs，抑制，抑制PMN的黏附和趋化的黏附和趋化Cyclooxygenase,COX(环氧合酶）COX-1（生理条件下，多种组织和细胞合成，胃肠道、肾、血小板等）；COX-2（由NO,IL-1，TNF等诱导巨噬等炎症细胞合成）；COX-3(possibly)non-steroidal anti-inflammatory drugs(Aspirin)：main COX inhibitors解热、镇痛、抗炎；防治肿瘤；预防心血管解热、镇痛、抗炎；防治肿瘤；预防心血管疾
