1、噬血细胞综合征(hemophargocytic syndrome，HS或HPS)又称噬血细胞淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，归属于组织细胞增生症(histiocytosis)这一大类疾病。目前认为HLH是单核巨噬细胞系统反应性疾病，病理特征为组织细胞良性增生伴吞噬血细胞现象。HLH临床表现与过去命名的恶性组织细胞病(malignanthistiocytosis，MH)类似。两种疾病均可表现为:发热、肝脾肿大、淋巴结肿大、血细胞减少、肝功能异常、出血等，在骨髓、淋巴结、肝、脾组织中可以见到吞噬红细胞或血小板的噬血组织细胞。以往按
2、照细胞形态将两个“疾病”区别并确诊。通过细胞免疫表型及染色体分析等方面的研究，发现MH的恶性组织细胞大多数为淋巴系来源的细胞，如 变性大细胞淋巴瘤等，从某种意义上讲也包含HLH，从而有必要将两种“疾病”重新“定位”。现仅对儿童噬血细胞综合征进行简要阐述。(familial hemophagocytic lymphohistiocytosis1原发性或遗传相关性噬血细胞综合征(primary or hereditaryhemophagocytlc lymphohistiocytosis，pHLH or hHLH)(1)家族性噬血细胞综合征(FLH)：已知基因缺陷(穿孔素、Muncl34、Synt
3、axinl1)；未知基因缺陷(2)免疫缺陷综合征相关性HPs(immuncxteficiency syndrome relatedhemophagocytic lymphohistiocytosis，iHLH)：Chddiak Higashi综合征(CHS)；格里塞利综合征(Griseelli syndrome，GS)；x性联淋巴增生综合征（XLP）遗传性HPS 目前，将FHL及其基因异常分为4类，即FHL一14，2继发性或获得性血细胞综合征(secondary or acquired hemophagocyticlymphohistiocytosissHLH or aHLH)(1)外源性因素
4、(病原体、毒素)所敛感染相关性iHLH；(2)内源性囚素组织损伤、代谢产物等相天性 HLH结缔组织性疾病如巨噬细胞活化综合征(MAS)；恶性肿痛如恶性淋巴瘤、急性白血病等相关性HLHIAHS的触发因子以EB病毒最多见，EB病毒相关HPS存在明显的免疫学失衡和预后不良；其他病毒包括人疱疹病毒6型、巨细胞病毒、腺病毒、细小病毒、水痘一带状疱疹病毒、单纯疱疹病毒、Q热病毒和麻疹病在杀伤T细胞或NK细胞(效应细胞)与靶细胞结合时，穿孔素从效应细胞中分泌出来，进入靶细胞膜，在细胞膜上形成孔，引起细胞渗透性溶解，同时分泌的粒酶进入靶细胞启动凋亡机制。可以认为，杀伤细胞的功能涉及清除恶性细胞、感染原及异物，
5、也涉及免疫系统自身的动态平衡，即穿孔素对稳定机体的免疫系统起重要作用。噬血细胞综合征的发病机理、噬血细胞综合征的发病机理研究HLH的病理生理更多地从更多地从FHLFHL着手着手，发现FHL患者存在淋巴细胞介导的杀伤功能降低及凋亡触发机制缺陷。而临床的一系列症状由高细胞因子血症引起，或称为前炎症因子(proinflammatory cytokines)的一类细胞因子明显增高引起。高细胞因子血症有“细胞因子风暴”之称，增高的因子由Thl细胞产生，包括可溶性IL一2受体(sCD25)、IL一6、-IFN、TNFa、IL一12及IL一1O。在FHL病人体内存在大量的T细胞和巨噬细胞累积，因而有人提出此
6、种现象是因为细胞凋亡不能启动所致。研究发现，病人的T细胞和巨噬细胞在体外条件下可以凋亡，提示体内可能存在 凋亡触发机制的缺陷。凋亡触发缺陷可能存在于凋亡的主要途径Fas配体、穿孔素一粒酶(perforingranzyme)系统。而穿孔素一粒酶系统又与杀伤T细胞和NK细胞的杀伤功能低下有关。已发现FHL病人存在基冈缺陷，并证实有细胞杀伤功能缺陷的FHL病人存在穿孑L素基因缺陷。穿孔素(perforin)基因定位于10q2122(FHL2)，与细胞杀伤功能缺陷有关，同时也引起凋亡启动缺陷。最近的研究提示，与10q2122位点有关的穿孔素基因突变可出现于20 40的FHL病人，另一个位于9q2132
7、2(FHL1)的基因突变出现于10的FHL病人。还有其他相关基因被发现此外，最新研究还发现hMunc基因突变也是引起FHL的原凶。hMunc 134缺陷使引起细胞溶解作用的颗粒胞外分泌障碍。Xq25的SAP(SH2一DIA)基因突变，其作用是调节T细胞和NK细胞信号传导有关的一种蛋白质，aHLH的分子生物学基础及其发病机制约半数以上与EB病毒感染相关。发病主要是巨噬细胞被活化的T淋巴细胞刺激后分泌超量的细胞因子，导致了细胞因子风暴，使T淋巴细胞及巨噬细胞本身都处于失去控制的活化状态，感染导致机体细胞免疫调节系统失控，Thl与Th2细胞比例失衡，Thl细胞过度活化，并分泌了大量IFN一7、IL一
8、6、GMCSF等细胞因子活化细胞毒T细胞(CD8+T细胞)和巨噬细胞，CD8+T细胞大量增殖活化，巨噬细胞吞噬功能增强，导致HLH发生。NK细胞活性受损可见于FHL及aHLH，后者部分可能因为NK细胞数目减少且为暂时性的。有报道认为NK细胞的数量及表达穿孔素CD8+T细胞与FHL鉴别，而且与预后相关，NK细胞数量明显降低及CD8+T细胞数量明显升高者均预后不良。此外，EB核抗原1(EBNA1)mRNA的内核糖体进入位点(IRES)发生单碱基突变T67585C，IRES突变在翻译水平影响lr EBNA1基因的表达，使EB病毒感染的细胞有增殖优势，并导致这些细胞永生化，从而发展为HLH等致死性淋巴
9、组织增生性疾病。EB病毒感染后EB病毒潜伏膜蛋白-1(EBV-LMP1)可抑制SAP的表达，并上调Thl细胞因子，在转录水平抑制了SAPSH2D1A的表达，并活化下游的ERK分子和INF-。所以EB病毒感染可引起LMP1介导的SAP表达抑制，并导致T细胞显 活化，Thl细胞因子分泌增加而导致HLH。、鉴别诊断最容易混淆的是家族性与继发性HPS，特别足与病毒相关性HPS的鉴别，因病毒感染不但与病毒相关性HPS有关，家族性HPS患者也常有病毒感染，而目家族性HPs也常由病毒感染而诱发。家族性HPs为常染色体隐性遗传病。常问不到家族史，更增加诊断的难度。一般认为，2岁前发病者多提示为家族性HPS，而
10、8岁后发病者则多考虑为继发性HPS28岁发病者则要根据临床表现束判断，如果还难肯定，则应按家旅性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病(恶组)鉴别两者在骨髓片上很难鉴别，但 HPS较恶组常见。如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓组织细胞恶件程度高，特别是肝、脾或其他器官发现异常组织 细胞浸润，则先考虑为恶组，否则应诊断为HPS。治疗根据HLH的发病机制可确定治疗中应解决的基本问题，从几个重要环节上控制病情，遏制病情继续进展。这些环节主要为：1控制严重的高细胞因子血症 引起器官功能损害、伞血细胞减少等严重症状的原因。器官功能损害严重威胁患儿生命，因此必须积极控制。2。抑制T细胞激活，免疫功能失衡
11、引起的T细胞激活是“无效激活”，是产生高细胞因子血症的原因之一。3，根除已经存在的免疫缺陷，异基因骨髓移植是彻底根除存在缺陷的方法，特别对于遗传性HLH来讲，是唯一的根治方法。Table l Choice of Treatment of HLH不同病情HLH 治疗选择感染相关的HLH 根据具体情况适当选药 轻型患者单纯抗感染治疗1非遗传性HL H 皮质激素1V1G2年龄1岁3症状 不严重(具备以上3项)继发风湿免疫疚病的HLH CSA皮质激素1遗传性HLH2年龄1岁3非遗 传性HLH皮质 激素和IVIG疗效不好 HLH94/04方案 4 症状 严重结语HPS是病因众多的综合征，其临床特征相似，但原发疾病不同其治疗方案和转归各异。因此，临床诊断HPS时必须重视原发疾病和病因学检查。HPS是一种异质性疾病，其发病机制目前尚未完全明了。根据对FHL的研究结果，有理由认为：该病的发生与激发细胞凋亡的细胞毒功能缺陷有关，并由此引导人们重新认识细胞毒功能在免疫细胞平衡中的调节作用。穿孔素：力能的缺陷并不能完全解释HPS的发病机制，因为迄今为止只有13的FHL患者检出穿孔素基因突变，而且有无穿孔素基因突变其临床表现都相似
