1、晚期胃癌化疗的现状晚期胃癌化疗的现状 江苏省肿瘤医院内科江苏省肿瘤医院内科 冯继锋冯继锋 胃癌的发病率胃癌的发病率胃腺癌是最常见的胃部肿瘤；胃腺癌是最常见的胃部肿瘤；胃癌的发病率在世界范围内有所下降，胃癌的发病率在世界范围内有所下降，但是在中国仍然较高；但是在中国仍然较高；近端胃癌发病有上升趋势；近端胃癌发病有上升趋势；其它组织学类型包括淋巴瘤、基质肿瘤其它组织学类型包括淋巴瘤、基质肿瘤 和类癌等。和类癌等。胃癌的发病率胃癌的发病率男性多见男性多见 (2(2倍倍)白种人相对较少白种人相对较少 (仅是黑人和拉丁美洲人的仅是黑人和拉丁美洲人的1/2)1/2)世界各地的发病率从低于世界各地的发病率从
2、低于10/1010/10万至接近万至接近80/1080/10万万 高发地区：日本、朝鲜、中国、智利、高发地区：日本、朝鲜、中国、智利、哥斯达黎加以及东欧国家哥斯达黎加以及东欧国家主要分类主要分类LaurenLauren分类分类弥漫型：危险因素不明，更具侵袭性弥漫型：危险因素不明，更具侵袭性 肠型：危险因素及保护因素相对较清楚，常见肠型：危险因素及保护因素相对较清楚，常见早期胃癌早期胃癌内镜下切除的可行性内镜下切除的可行性包括包括 I,IIa,IIb,IIcI,IIa,IIb,IIc,III,III症状和体征症状和体征腹痛腹痛(常见常见)体重减轻体重减轻(可能是很重要的可能是很重要的)出血出血/
3、贫血贫血(通常不是急性的通常不是急性的)吞咽困难吞咽困难(尤其是近端胃癌常见尤其是近端胃癌常见)梗阻梗阻(疾病进展的信号疾病进展的信号)无症状（典型的是在高危区进行侵入性无症状（典型的是在高危区进行侵入性筛查时发现）筛查时发现）胃癌的评估胃癌的评估体格检查体格检查n锁骨上淋巴结、脐周淋巴结，腹部包块，直肠指检锁骨上淋巴结、脐周淋巴结，腹部包块，直肠指检计算机断层扫描计算机断层扫描 (CT)CT)n评估有无腹水、肝脏转移或远处淋巴结转移评估有无腹水、肝脏转移或远处淋巴结转移超声内镜检查超声内镜检查n决定决定 T T 分期分期腹腔镜检查腹腔镜检查n对于评估有无腹膜转移最为精确，但早期肿瘤不是对于评
4、估有无腹膜转移最为精确，但早期肿瘤不是必要项目必要项目 TNM TNM 分期分期T:T:肿瘤浸润胃壁的程度肿瘤浸润胃壁的程度 nT1=T1=肿瘤浸润粘膜或粘膜下层肿瘤浸润粘膜或粘膜下层nT2=T2=肿瘤浸润到肌层或浆膜下层肿瘤浸润到肌层或浆膜下层wT2a=T2a=肿瘤浸润到肌层肿瘤浸润到肌层wT2b=T2b=肿瘤浸润到浆膜下层肿瘤浸润到浆膜下层nT3=T3=肿瘤穿透浆膜层肿瘤穿透浆膜层nT4=T4=肿瘤侵犯到邻近组织结构肿瘤侵犯到邻近组织结构TNM TNM 分期分期N:N:淋巴结转移数目淋巴结转移数目n N0=0N0=0n N1=1-6 N1=1-6n N2=7-15 N2=7-15n N3=
5、15 N3=15为了提供准确的为了提供准确的N N分期，至少要检查分期，至少要检查1515个淋巴个淋巴结，当然淋巴结检查越多，结，当然淋巴结检查越多，N N分期的准确性越分期的准确性越高。高。TNM TNM 分期分期M M：远处转移，不能行根治性切除：远处转移，不能行根治性切除只要有远处转移，或只要有远处转移，或TNMTNM分期为分期为N3N3者均属者均属于于IVIV期期肿瘤浸润深度和淋巴结转移肿瘤浸润深度和淋巴结转移胃癌患者肿瘤浸润深度与邻近淋巴结转移的关系胃癌患者肿瘤浸润深度与邻近淋巴结转移的关系原发瘤原发瘤 +淋巴结淋巴结 pTis 粘膜 5%pT1 粘膜下 20%pT2 肌层 40%p
6、T3 浆膜下 70%pT4 浆膜 90%AJCC/UICC AJCC/UICC 胃癌分期（胃癌分期（2002)2002)N 期期 T 期期 0 1 2 31IAIBII IV2a/bIBIIIIIA IV3IIIIIAIIIB IV4IIIA IV IV IV M1 IV IV IV IV胃癌的治疗胃癌的治疗手术仍然是根治胃癌的最有效方法手术仍然是根治胃癌的最有效方法n但大部分患者但大部分患者(60%(60%70%)70%)在症状出现之前就在症状出现之前就已经有了局灶转移或邻近重要器官的转移已经有了局灶转移或邻近重要器官的转移,使得手术切除变得困难使得手术切除变得困难局部进展与转移性胃癌占整个
7、胃癌发病局部进展与转移性胃癌占整个胃癌发病率的率的606080%80%，这部分患者中即使有一部，这部分患者中即使有一部分临床可行手术切除，其复发率也相当分临床可行手术切除，其复发率也相当高（约高（约707080%80%）胃癌的治疗胃癌的治疗晚期胃癌患者的中位生存期仅为晚期胃癌患者的中位生存期仅为6 61010个个月，月，期期1 1年生存率不到年生存率不到15%15%，期长期期长期生存者罕见。生存者罕见。对这部分胃癌患者，宜采用以全身化疗对这部分胃癌患者，宜采用以全身化疗为主的综合治疗。为主的综合治疗。单药化疗单药化疗 胃癌是消化道常见癌症中对化疗相对敏胃癌是消化道常见癌症中对化疗相对敏感的肿瘤
8、，许多抗癌单药对胃癌都有一感的肿瘤，许多抗癌单药对胃癌都有一定疗效定疗效。许多抗癌单药对胃癌都有一定疗效许多抗癌单药对胃癌都有一定疗效，并并广泛用于胃癌的治疗，单药治疗的有效广泛用于胃癌的治疗，单药治疗的有效率为率为1530%。单药化疗单药化疗抗代谢类药物：抗代谢类药物：5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-Fu5-Fu）包括呋喃）包括呋喃氟脲嘧啶氟脲嘧啶 (FT-207)(FT-207)、优福定、优福定(UFT)(UFT)、卡莫氟、卡莫氟(HCFU)(HCFU)、5-5-脱氧氟尿苷脱氧氟尿苷(DFUR)DFUR)丝裂霉素（丝裂霉素（MMCMMC）蒽环类抗生素如阿霉素（蒽环类抗生素如阿霉素（ADRA
9、DR）、表阿霉素）、表阿霉素（EPIEPI）铂类药物如顺氯氨铂（铂类药物如顺氯氨铂（DDPDDP）、卡铂（）、卡铂（CBPCBP）鬼臼毒素（鬼臼毒素（VP-16VP-16）亚硝脲类：双氯乙基亚硝脲（亚硝脲类：双氯乙基亚硝脲（BCNUBCNU）、甲基氯）、甲基氯乙环己亚硝脲（乙环己亚硝脲（Me-CCNUMe-CCNU）氨甲喋呤（氨甲喋呤（MTXMTX）单药化疗单药化疗近年来，新药、新方案的不断涌现已成近年来，新药、新方案的不断涌现已成为胃癌治疗的研究热点为胃癌治疗的研究热点 n老药新用老药新用n新药研究新药研究n新方案的应用新方案的应用5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-5-FuFu）5-Fu5-F
10、u为最广泛应用的抗癌药物之一，也是胃为最广泛应用的抗癌药物之一，也是胃癌治疗中最常用的化疗药物癌治疗中最常用的化疗药物 两大进展两大进展 ：n甲酰四氢叶酸钙（甲酰四氢叶酸钙（LeucovcrinLeucovcrin、亚叶酸钙、亚叶酸钙、LVLV和和CFCF）可使）可使5-Fu5-Fu生化调节增效生化调节增效n5-Fu5-Fu持续静脉输注（持续静脉输注（CIVCIV）可增强其细胞毒作用）可增强其细胞毒作用 5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-5-FuFu）5-Fu5-Fu为细胞周期特异性药物，只作用于为细胞周期特异性药物，只作用于细胞周期期细胞周期期(DNA(DNA合成期），半衰期仅合成期），半衰期
11、仅为为 10 10 20 20 min min。5-Fu CIV5-Fu CIV可使肿瘤细胞与可使肿瘤细胞与5-Fu5-Fu接触时间接触时间延长，明显增强了对肿瘤细胞胸苷酸合延长，明显增强了对肿瘤细胞胸苷酸合成酶（成酶（TSTS）的抑制，阻止）的抑制，阻止DNADNA合成加强，合成加强，从而提高了从而提高了5-Fu5-Fu的细胞毒活性。的细胞毒活性。5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-5-FuFu）LVLV为非抗癌药为非抗癌药其作用靶点为其作用靶点为5-Fu5-Fu活化产物，在体内活化活化产物，在体内活化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸（为氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMPFdUMP）并抑制）并抑制TSTS，阻止
12、脱氧尿苷酸（，阻止脱氧尿苷酸（dUMPdUMP）经）经TSTS作用生作用生成脱氧腺苷酸（成脱氧腺苷酸（dTMPdTMP）,后者为后者为DNA DNA 的主的主要组成部分，其要组成部分，其dTMPdTMP被抑制，被抑制，DNADNA合成障合成障碍碍,细胞繁殖停止。细胞繁殖停止。5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-5-FuFu）19911991年年EORTCEORTC（LV5-Fu 2)LV5-Fu 2)两周方案两周方案nLV 200 mg/m2 IV 2h,LV 200 mg/m2 IV 2h,n5-Fu 400 mg/m2 IV,5-Fu 400 mg/m2 IV,n5-Fu 600 mg/m2
13、D1,2 CIV 5-Fu 600 mg/m2 D1,2 CIV n每两周重复一次每两周重复一次RRRR率率 44%44%，而，而5-5-Fu IV(21%),CIV Fu IV(21%),CIV(31%)(31%)卡培他滨卡培他滨为新一代氟尿嘧啶口服剂为新一代氟尿嘧啶口服剂口服后经肠黏膜迅速吸收于肝脏被羧基酯酶转口服后经肠黏膜迅速吸收于肝脏被羧基酯酶转化为无活性中间体氟尿嘧啶脱氧核苷（化为无活性中间体氟尿嘧啶脱氧核苷（5-5-UFDRUFDR）,最后在肿瘤组织中经胸苷磷酸化酶催最后在肿瘤组织中经胸苷磷酸化酶催化为化为5-Fu5-Fu而起作用。而起作用。定时服药可保持恒定的血药浓度。与定时服药
14、可保持恒定的血药浓度。与5-Fu CIV5-Fu CIV作用相似。单药治疗首先在乳腺癌和大肠癌。作用相似。单药治疗首先在乳腺癌和大肠癌。卡培他滨卡培他滨20032003年日本年日本JCOGJCOG期期CAPECAPE单药、复治复发晚期胃癌单药、复治复发晚期胃癌n828 828 mg/m2 PO Bid D1mg/m2 PO Bid D12121n每每4 4周重复，周重复，2 23 3周期周期nRRRR率率19.4%19.4%，TTP 2.8TTP 2.8个月，个月，MS 8.3MS 8.3个月。个月。n不良反应：恶心、血液毒性、手足综合症不良反应：恶心、血液毒性、手足综合症S-1S-1（替吉奥
15、）（替吉奥）FT-207FT-207新复方口服制剂新复方口服制剂S-1S-1的组成的组成n主体抗癌药为主体抗癌药为FT-207FT-207，ngimestat(CDHP)gimestat(CDHP)notastal potassium(Oxootastal potassium(Oxo)FT-207FT-207：CDHP CDHP：OxoOxo1 1：0.40.4：1)1)S-1S-1（替吉奥）（替吉奥）口服口服FT-207FT-207在肝脏内吸收，经肝微粒体在肝脏内吸收，经肝微粒体中中P450P450酶作用生成酶作用生成5-5-FuFu肝内的二氢嘧啶脱氢酶（肝内的二氢嘧啶脱氢酶（DPDDPD）
16、可使）可使5-Fu5-Fu降解失活，降解失活，CDHPCDHP抑制抑制DPDDPD酶使酶使5-Fu5-Fu不被降不被降解，且提高其含量，阻止解，且提高其含量，阻止DNADNA合成合成OxeOxe可使可使5-Fu5-Fu减轻对消化道黏膜的损害减轻对消化道黏膜的损害 S-1S-1（替吉奥）（替吉奥）20032003年日本年日本JCOGJCOG期期S-1S-1单药单药n404060 60 mg/d D1mg/d D12828n每每4242天重复天重复nRRRR率率 37.9%37.9%，MS 14.1MS 14.1个月。个月。RRRR者的者的MSMS中位中位生存期生存期22.122.1个月。个月。n
17、不良反应轻微，主要为中性粒细胞减少。不良反应轻微，主要为中性粒细胞减少。紫杉烷类化合物紫杉烷类化合物 治疗乳腺癌、卵巢癌和非小细胞癌最有治疗乳腺癌、卵巢癌和非小细胞癌最有效的药物之一效的药物之一 近几年来用于治疗胃癌取得显著效果近几年来用于治疗胃癌取得显著效果 紫杉类靶点为微管的微管蛋白，促使微紫杉类靶点为微管的微管蛋白，促使微管蛋白构成的微管聚合形成无活性的微管蛋白构成的微管聚合形成无活性的微管聚合物影响其解聚，阻止细胞分裂，管聚合物影响其解聚，阻止细胞分裂，致使细胞死亡致使细胞死亡紫杉烷类化合物紫杉烷类化合物为细胞周期特异性药物为细胞周期特异性药物作用于作用于M M期（有丝分裂期），其抗肿
18、瘤谱期（有丝分裂期），其抗肿瘤谱广，对多种肿瘤有效广，对多种肿瘤有效体外试验对体外试验对MGC 80-3MGC 80-3胃癌细胞株敏感胃癌细胞株敏感以紫杉醇（以紫杉醇（PCTPCT）210mg/m2 210mg/m2 或多西紫杉或多西紫杉醇（醇（DCTDCT）100mg/m2 100mg/m2 单药治疗，单药治疗，RRRR率为率为171724%24%喜树碱类（喜树碱类（CPTsCPTs）为为DNADNA拓扑异构酶拓扑异构酶（TOPOTOPO）抑制剂）抑制剂两者形成稳定的复合物两者形成稳定的复合物CPTs-TOPO-DNACPTs-TOPO-DNA使使DNADNA单链切口不能再结合且不能复制，单
19、链切口不能再结合且不能复制，引起细胞死亡。引起细胞死亡。喜树碱类（喜树碱类（CPTsCPTs）有伊立替康（有伊立替康（CPT-11CPT-11）羟基喜树碱（羟基喜树碱（HCPTHCPT）拓扑替康（拓扑替康（TPTTPT）RubitecanRubitecan等等属细胞周期属细胞周期S S期特异性药物，其抗瘤谱广。期特异性药物，其抗瘤谱广。喜树碱类（喜树碱类（CPTsCPTs）CPT-11CPT-11由国外研制合成由国外研制合成CPT-11CPT-11是一种半合成的拓朴异构酶是一种半合成的拓朴异构酶I I抑制抑制剂，对胃肠道肿瘤和其它一些恶性肿瘤剂，对胃肠道肿瘤和其它一些恶性肿瘤具有良好的抗瘤作用
20、。具有良好的抗瘤作用。CPT-11CPT-11单药对初治胃癌具有中等程度的单药对初治胃癌具有中等程度的抗瘤作用。抗瘤作用。已成为结直肠癌一线和二线治疗的标准已成为结直肠癌一线和二线治疗的标准治疗药物之一。治疗药物之一。喜树碱类（喜树碱类（CPTsCPTs）19991999年日本四个研究组应用年日本四个研究组应用CPT-11CPT-11作为作为一线和（或）二线单药治疗晚期胃癌一线和（或）二线单药治疗晚期胃癌有效率为有效率为181843%43%，中位缓解期为，中位缓解期为2.32.3个个月，中位生存期为月，中位生存期为5.85.8个月个月CPT-11CPT-11的主要不良反应有乏力、恶心呕的主要不
21、良反应有乏力、恶心呕吐、迟发性腹泻、急性胆碱能综合症和吐、迟发性腹泻、急性胆碱能综合症和中性粒细胞减少等中性粒细胞减少等 草酸铂（草酸铂（OXAOXA）OXAOXA的结构特点：以的结构特点：以1,2-1,2-二氨基环己烷二氨基环己烷（DACHDACH）基团取代顺铂（）基团取代顺铂（CDDPCDDP）NHNH4 4，DACH-PtDACH-Pt比比NHNH4 4-Pt-Pt抑制抑制DNADNA作用更强，与作用更强，与DNADNA结合的速度快结合的速度快1010倍以上，且结合牢固，倍以上，且结合牢固，有更强的细胞毒作用。有更强的细胞毒作用。实验证明实验证明OXAOXA和和5-Fu5-Fu对胃癌细胞
22、株有协同对胃癌细胞株有协同杀伤作用，与杀伤作用，与CDDPCDDP、CBPCBP无交叉耐药性。无交叉耐药性。草酸铂（草酸铂（OXAOXA）不良反应不良反应n主要为周围感觉神经障碍主要为周围感觉神经障碍可逆性剂量限可逆性剂量限制性毒性制性毒性DLT 800 mg/mDLT 800 mg/m2 2等等 n血液毒性血液毒性培美曲塞（培美曲塞（PemetrexedPemetrexed，AlimtaAlimta）一种多靶点的抗叶酸制剂，可抑制多种在叶酸一种多靶点的抗叶酸制剂，可抑制多种在叶酸代谢过程中起重要作用的酶代谢过程中起重要作用的酶 。包括胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰包括胸苷酸合成酶、二氢
23、叶酸还原酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰基转移酶和氨基咪唑羧草酰二胺胺核苷酸甲酰基转移酶和氨基咪唑羧草酰二胺甲酰基转移酶。甲酰基转移酶。一项在进展和转移性胃癌中进行的一项在进展和转移性胃癌中进行的期临床研期临床研究中发现单药培美曲塞的有效率达究中发现单药培美曲塞的有效率达28%28%，其副，其副反应可耐受，并可用叶酸和维生素反应可耐受，并可用叶酸和维生素B12B12预防治预防治疗。疗。联合化疗联合化疗 联合化疗治疗胃癌的有效率为联合化疗治疗胃癌的有效率为303050%50%。自上世纪七十年代以来，许多联合化疗方自上世纪七十年代以来，许多联合化疗方案在临床被广泛应用。案在临床被广泛应用。临床验证显示临床验
24、证显示FMFM、FMCFMC、FAMFAM、EAPEAP、ELFELF、FAMTXFAMTX、FAPFAP、LFLF和和LFEPLFEP等为有效的常用方等为有效的常用方案案 晚期胃癌的化疗与最佳支持治疗比晚期胃癌的化疗与最佳支持治疗比较的随机试验较的随机试验研究方案例数中位生存期P值生活质量的改善Pyrhonen 等FEMTXBSC1719123P.001NAMurad 等FAMTXBSC3010103P.001NAScheithauer 等ELFBSC18197.5+4p=.05YesGlimelius 等(E)LFBSC313085p=.12(多变量分析R1h,1h,第第1 1天天,n5-
25、Fu(750mg/m2),24h5-Fu(750mg/m2),24h持续静脉滴注持续静脉滴注,第第1-51-5天天,n每每3 3周周1 1次次;对照组对照组n顺铂顺铂(100mg/m2),(100mg/m2),静脉滴注静脉滴注,1-3h,1-3h,第第1 1天天,n5-Fu(1000mg/m2),24h5-Fu(1000mg/m2),24h持续静脉滴注持续静脉滴注,第第1-51-5天天,n每每4 4周周1 1次次研究研究V325V325转移性胃癌一线治疗转移性胃癌一线治疗Moiseyenko et al,ASCO 2005,Abstract 4002随随 机机 化化A：多西紫杉醇多西紫杉醇 7
26、5mg/m2 第第1天天 顺铂顺铂 75mg/m2 第第1天天 5FU 750mg/m2 静脉持续滴注第静脉持续滴注第1-5天天B：顺铂顺铂 100mg/m2 第第1天天 5FU 1,000mg/m2 静脉持续滴注第静脉持续滴注第1-5天天研究研究V325V325最终结果最终结果TCF(多西紫杉醇、顺铂、多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择一项新的治疗选择Moiseyenko et al,ASCO 2005,Abstract 4002例数总体缓解疾病进展时间（月）总生存期（月）34级毒性TCF221/22737%5.69.2腹泻，感染，中性粒细
27、胞减少症*p=0.01p=0.0004p=0.02CF#4002224/23025%3.78.6胃炎，肾毒性*34级毒性包括：级毒性包括：81的非血液学毒性反应，的非血液学毒性反应，75的血液学毒性反应中的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热伴有中性粒细胞减少性发热多西紫杉醇多西紫杉醇DCFDCF与与CFCF的的PRPR分别为分别为36.0%36.0%和和20.5%,TTP20.5%,TTP分别为分别为5.25.2个月和个月和3.73.7个月个月生存时间分别为生存时间分别为10.210.2个月和个月和8.58.5个月个月血液系统毒性：血液系统毒性：DCFDCF是发热性的中性粒细胞减是发
28、热性的中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性感染分别少和中性粒细胞减少性感染分别84%84%和和14%,14%,而而CFCF依次为依次为60%60%和和6%;6%;最显著的差异是腹泻和胃炎的发生率最显著的差异是腹泻和胃炎的发生率,DCF,DCF分别分别占占20%20%和和23%,23%,而而CFCF依次为依次为8%8%和和30%30%。紫杉醇、多西紫杉醇紫杉醇、多西紫杉醇以紫杉醇、多西紫杉醇为基础的两药化以紫杉醇、多西紫杉醇为基础的两药化疗方案表现出的良好疗效和耐受性为三疗方案表现出的良好疗效和耐受性为三药或更多药联合应用提供了根据。药或更多药联合应用提供了根据。多西紫杉醇和伊立替康、多西紫杉醇和多
29、西紫杉醇和伊立替康、多西紫杉醇和吉西他滨、表阿霉素吉西他滨、表阿霉素+多西紫杉醇多西紫杉醇+顺铂顺铂(EDP)(EDP)都有都有期研究结果的报告。期研究结果的报告。伊立替康在胃癌中的作用伊立替康在胃癌中的作用单药治疗，客观缓解率(ORR)=14%-25%1,2,3,4联合化疗n联合5-Fu（弹丸注射），ORR225,6n联合5-Fu（持续静脉滴注），ORR20-407,8n联合顺铂，ORR18-519,10,11,12,13,141.Wakui.J Jpn Soc Cancer Ther.1992.2.Futatsuki.Jp J Cancer Chemother.1994.3.Lin.ASC
30、O 2000,abstract 1130.4.Khne.Br J Cancer.2003.5.Shirao.J Clin Oncol.1997.6.Ilson.ASCO 1999,abstract 994.7.Moehler.Anti Cancer Drug.2003.8.Moehler.ASCO 2004,abstract 4064.9.Boku,J Clin Oncol.1999.10.Takiuchi.ASCO 2000,abstract 1074.11.Sato.Cancer Chemother Pharmacol.2001.12.Findlay,ASCO 2001,abstract
31、655,13.Blanke.Ann Oncol.2001.14.Ajani.Cancer.2002.FFCD9803FFCD9803三个治疗组三个治疗组Bouche O et al.J Clin Oncol2004;22:431927.LV5FU25-Fu 400mg/m2弹丸注射 5-Fu 持续静脉滴注22h:600mg/m2 第1,2天叶酸 200mg/m2 2hLV5FU2顺铂顺铂 50mg/m25-Fu 400mg/m2弹丸注射 5-Fu 持续静脉滴注 22h:600mg/m2 第1,2天叶酸 200mg/m2 2h顺铂 50mg/m2 第1,2天LV5FU2伊立替康伊立替康 180m
32、g/m25-Fu 400mg/m2弹丸注射 5-Fu 持续静脉滴注 22h:600mg/m2 第1,2天叶酸 200mg/m2 2h伊立替康180mg/m2 第1天1个周期：第个周期：第1天天第第15天天1个周期：第个周期：第I天天第第15天天1个周期：第个周期：第I天天第第15天天FFCD9803FFCD9803每个单独观察组的缓解率每个单独观察组的缓解率LV5FU2n=45LV5FU2-Pn=44LV5FU2-In=45完全缓解0%0%0%部分缓解13%27%40%总缓解率13%27%40%95可信区间3.4-23.314.140.425.754.3疾病稳定36%39%20%疾病进展40%
33、20%17%无法评价11%14%20%接受外科切除0%0%7%接受二线化疗53%52%52%Bouche O et al.J Clin Oncol2004;22:431927.每个候选人群的缓解率，采用每个候选人群的缓解率，采用WHO标准标准FFCD9803FFCD9803无进展生存期无进展生存期Bouche O et al.J Clin Oncol2004;22:431927.LV5FU2 (n=45)3.2个月个月LV5FU2-P(n=44)4.9个月个月LV5FU2-I(n=45)6.9个月个月LV5FU2LV5FU2-PLV5FU2-I1.8-4.63.5-6.3 5.5-8.395%
34、可信区间可信区间无进展生存期（月）无进展生存期（月）FFCD9803FFCD9803总生存期总生存期Bouche O et al.J Clin Oncol2004;22:431927.LV5FU2 (n=45)6.8个月个月LV5FU2-P(n=44)9.5个月个月LV5FU2-I(n=45)11.3个月个月LV5FU2LV5FU2-PLV5FU2-I2.6-11.16.9-12.29.3-13.395%可信区间可信区间总生存期（月）总生存期（月）FFCD9803FFCD9803结论结论LV5FU2-伊立替康比LV5FU2-顺铂更安全、有效LV5FU2没有达到预期的疗效将在一个法国战略性合作组
35、的期临床研究中评价LV5FU2-伊立替康这一很有前景的联合治疗方案Bouche O et al.J Clin Oncol2004;22:431927.FOLFIRI 然后然后 ECC(表柔比星、顺铂、卡培他滨表柔比星、顺铂、卡培他滨)ECC 然后然后 FOLFIRI V306V306研究研究设计设计Dank et al,ASCO 2005,Abstract 4003.分层：中心肝转移（有 vs 无）胃切除（有 vs 无）可测量 vs 只可评价体重下降（5 vs 5%）随随 机机 化化IF组组FA:500mg/m25Fu:2000mg/m2 22h静脉泵入静脉泵入伊立替康：伊立替康：80mg/m
36、2每周重复，连续每周重复，连续6周，间歇周，间歇7周周CF组组5Fu:1000mg/m2 24h静脉泵入静脉泵入5天天顺铂：顺铂：100mg/m2 d1每每4周重复周重复V306V306研究研究最佳的总体缓解率最佳的总体缓解率Dank et al,ASCO 2005,Abstract 4003.最佳总缓解率IFn=170 n(%)CFn=163 n(%)完全缓解率(CR)5（2.9%）1（0.6%）部分缓解率(PR)49（28.8%）41（25.2%）总缓解率54（31.8%）42（25.8%）无变化(NC)/疾病稳定(SD)62（36.5%）55（33.7%）肿瘤控制（CR/PR/SD）11
37、6（68.2%）97（60.0%）疾病进展(PD)38（22.4%）37（22.7%）无法评价16（9.4%）29（17.8%）客观缓解检查委员会检查了所有受试个体的肿瘤缓解评价和进展日期客观缓解检查委员会检查了所有受试个体的肿瘤缓解评价和进展日期V306V306研究研究有效率概况有效率概况Dank et al,ASCO 2005,Abstract 4003.总缓解期总缓解期1.45(0.90-2.35)n=96疾病进展时间（疾病进展时间（TTP）1.23(0.97-1.57)n=333治疗失败时间（治疗失败时间（TTF）1.43(1.14-1.78)n=333总生存期（总生存期（OS）1.0
38、8(0.86-1.35)n=333p=0.125p=0.088p=0.018*p=0.5300.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 2.2 2.4Log-rank/Wilcoxon*秩检验秩检验 P有利于有利于CF有利于有利于IF风险比及风险比及95可信区间可信区间V306V306研究研究安全性总结安全性总结伊立替康/5FU/FA被证实比顺铂/5FU具有更佳的安全性n血液学、肾脏和神经毒性更低，胃炎发生更少，但发生腹泻得更多n因毒性引起的死亡更少n因治疗相关的不良反应（致死性和非致死性）而退出的患者更少Dank et al,ASCO 2005,A
39、bstract 4003.V306V306研究研究疗效总结疗效总结TTP已经达到了非劣效性的主要终点：IF显示出更具优势的趋向TTP是一项测定有效性和安全性的复合指标，它有助于评价受益/风险平衡，IF组的TTP显著延长Dank et al,ASCO 2005,Abstract 4003.奥沙利铂奥沙利铂5FU5FU作为一线治疗作为一线治疗1.De Vita et al.Br J Cancer 2005;92:164449.2.Al-Batran et al.J Clin Oncol 2004;22:65863.3.Al-Batram et al,ASCO 2005,Abstract 4014.
40、方案方案例数例数缓解率缓解率疾病进展疾病进展时间时间/总总生存期生存期3-4度的度的神经病神经病变变FOLFOX416138%7.1/11.25%FOLFOX624143%-/9.60改良的FOLFOX6 vs5-Fu(AIO)顺铂3105（80例可评价）39.1%24.2%-54.5%19.4%奥沙利铂奥沙利铂S1S1作者Yamashita，2003Komatsu，2003研究研究期期治疗（治疗（mg/m2）S1 80/天14天 每4周重复S1 80120/天14天伊立替康 125 第1、15天每4周重复例数例数1616MTDI 90-34度毒性反度毒性反应应中性粒细胞减少症/血小板病 中性
41、粒细胞减少40/恶心26缓解率（）缓解率（）56.354.2疾病进展时间疾病进展时间(月月)-中位生存期中位生存期(月月)-奥沙利铂伊立替康奥沙利铂伊立替康作者Souglakos，2004Woell，2003研究研究期期治疗（治疗（mg/m2）奥沙利铂 85 D1 每3周伊立替康200 D1 每3周奥沙利铂 85 D1 每2周伊立替康125 D1 每2周例数例数311534度毒性反应度毒性反应(%患者患者)中性粒细胞减少症20%腹泻30%贫血13%缓解率（）缓解率（）50（38.772.4）46疾病进展时间（月）疾病进展时间（月）5.5-中位生存期（月）中位生存期（月）10-培美曲塞叶酸培美曲
42、塞叶酸Bajetta et al,Ann Oncol.2005.方案例数缓解率(%)疾病进展时间/总生存期(月)3-4级毒性反应培美曲塞培美曲塞500mg/m2 每3周重复38例一线治疗314.6/7.8中性粒细胞减少症多西紫杉醇卡培他滨（多西紫杉醇卡培他滨（TXTX）方案例数缓解率(%)疾病进展时间/总生存期(月)3-4级毒性反应X 1000mg/m2 D1-14T 36mg/m2 D1,8 每隔21天47例一线治疗40.44.5/12胃炎胃炎Chun et al,J Clin Oncol2005.随访挽救治疗前3年:H&P/4-6月,随后每年一次CBC,PLT,SMA-12影像学或内镜检查
43、(有临床指征时)全胃或近端胃切除者监测VitB12水平*KPS60KPS60或或ECOG2ECOG2化疗化疗临床试验临床试验BSCBSCKPS60或ECOG3BSC化疗：化疗：考虑两线治疗方案考虑两线治疗方案l顺铂顺铂/草酸铂为基础草酸铂为基础 或或l5-FU5-FU为基础为基础 或或lPTXPTX为基础为基础 或或l伊立替康为基础伊立替康为基础 最佳支持治疗（BSC）l梗阻：支架，激光，光动力治疗，放疗l营养:肠内营养l疼痛：放疗和/或药物治疗 l出血：放疗或手术或内镜治疗*监测患者VitB12缺乏情况，有指征者予以治疗GAST4美国美国NCCN2005年版胃癌治疗指南年版胃癌治疗指南晚期胃
44、癌化疗共识晚期胃癌化疗共识胃癌的化疗已经取得可观的成就；胃癌的化疗已经取得可观的成就；与支持治疗比较，化疗能改善转移性胃癌病人的生与支持治疗比较，化疗能改善转移性胃癌病人的生存和生活质量。存和生活质量。随着大量有效新药的出现，许多研究者正在进行老随着大量有效新药的出现，许多研究者正在进行老药与新药比较。许多新药和新的联合化疗方案不仅药与新药比较。许多新药和新的联合化疗方案不仅有望姑息症状和延长生存，而且有可能成为术后辅有望姑息症状和延长生存，而且有可能成为术后辅助治疗和术前辅助治疗方案。如口服氟嘧啶类药物、助治疗和术前辅助治疗方案。如口服氟嘧啶类药物、紫杉醇类药物、紫杉醇类药物、CPT-11C
45、PT-11、奥沙利铂。、奥沙利铂。许多研究正在进行中，研究结果将阐明这些药物在许多研究正在进行中，研究结果将阐明这些药物在胃癌治疗中的作用。通过胃癌治疗中的作用。通过IIII期期/III/III期比较试验，必期比较试验，必将确立胃癌最佳治疗方案。将确立胃癌最佳治疗方案。胃癌化疗今后的趋向胃癌化疗今后的趋向 高危分子生物学指标高危分子生物学指标胃癌的分子靶向治疗胃癌的分子靶向治疗高危分子生物学指标高危分子生物学指标胃癌中发现胃癌中发现c-erbc-erbB2B2、Cyclin ECyclin E过度表达与肿瘤的分期、侵袭力、增殖过度表达与肿瘤的分期、侵袭力、增殖力有关，力有关，VEGFVEGF和
46、和EGFEGF、TGFTGF和和EGFEGF受体过度表达与肿瘤的程度有关联，受体过度表达与肿瘤的程度有关联，均可能表示肿瘤恶性程度和预后差指标。均可能表示肿瘤恶性程度和预后差指标。细胞周期抑制器细胞周期抑制器P16P16MTSIMTSI在弥漫型和肠型胃癌中者显示低表达，这可能与在弥漫型和肠型胃癌中者显示低表达，这可能与肿瘤的侵润深度和潜在的转移可能有关联。肿瘤相关蛋白酶及其抑制剂肿瘤的侵润深度和潜在的转移可能有关联。肿瘤相关蛋白酶及其抑制剂在肿瘤的侵袭和转移中发挥着重要作用。在肿瘤的侵袭和转移中发挥着重要作用。uPAuPA和和PAI-1PAI-1值升高提示预后差。二者的水平与胃癌生存有关。值升
47、高提示预后差。二者的水平与胃癌生存有关。COXCOX回归回归分析显示分析显示PAIPAI1 1是一个独立预后因素。另外，是一个独立预后因素。另外，uPAuPA又是一个新的治疗靶又是一个新的治疗靶点。点。许多研究评价了许多研究评价了MSIMSI与胃癌临床结果的相关性。与胃癌临床结果的相关性。MSIMSI与肿瘤内的淋巴细胞与肿瘤内的淋巴细胞浸润有显著相关性，发现具有浸润有显著相关性，发现具有MSIMSI倾向的患者具有较好的预后。多位点倾向的患者具有较好的预后。多位点MSIMSI的肿瘤表现出临床分期早和较长的生存时间。的肿瘤表现出临床分期早和较长的生存时间。这些遗传学改变作为胃癌临床结果的预测指标，
48、不仅可以预这些遗传学改变作为胃癌临床结果的预测指标，不仅可以预测预后，而且对设计治疗方案具有个体化指导意义。测预后，而且对设计治疗方案具有个体化指导意义。叶酸代谢酶基因多态叶酸代谢酶基因多态 与与5FU5FU化疗疗效的关系化疗疗效的关系5 5FUFU进入体内后，大约进入体内后，大约8585的药物被的药物被二氢嘧啶脱氢酶（二氢嘧啶脱氢酶（DPDDPD）灭活。其余部分被灭活。其余部分被胸苷磷酸化酶转化成胸苷磷酸化酶转化成FUdRFUdR。在胸苷激酶的催化下，。在胸苷激酶的催化下，FUdRFUdR进一步磷酸化为有活性的进一步磷酸化为有活性的5 5FUFU代谢物，代谢物，5 5氟氟2 2脱氧尿苷一磷酸
49、脱氧尿苷一磷酸(FdUMP(FdUMP)。在还原型叶酸辅因子即。在还原型叶酸辅因子即5 5，1010亚甲基亚甲基四氢叶酸还原酶（四氢叶酸还原酶（MTHFRMTHFR）存在条件下，）存在条件下，FdUMPFdUMP与与胸苷酸合成酶（胸苷酸合成酶（TSTS）形成一种稳定的形成一种稳定的共价络合物。共价络合物。TSTS能催化能催化dUMPdUMP形成形成dTMPdTMP，TSTS导致导致dTMPdTMP的耗竭，从而干扰的耗竭，从而干扰DNADNA的合成和修复。的合成和修复。因此在这个过程中，因此在这个过程中，DPDDPD、TSTS以及以及MTHFRMTHFR表达增高将对表达增高将对5 5FUFU的抗
50、瘤活性和毒性具有一定的抗瘤活性和毒性具有一定的影响。的影响。TSTS存在存在5 5种多态性，分别命名为种多态性，分别命名为TSERTSER2 2（2R2R）、）、TSERTSER3 3（3R3R）、）、TSERTSER4 4（4R4R）、）、TSERTSER5 5（5R5R）、）、TSERTSER9 9（9R9R）。研究显示）。研究显示2R2R、3R3R是最重要的等位基因型。是最重要的等位基因型。PullarkattPullarkatt等发现等发现3R3R3R3R纯合子个体的纯合子个体的TSmRNATSmRNA水平比水平比2R2R2R2R纯合子个体高纯合子个体高3 36 6倍，比倍，比2R2R
