1、肿瘤免疫治疗新进展肿瘤免疫治疗新进展从从2011年的诺贝尔医学奖说起年的诺贝尔医学奖说起2011 年10 月3 日美国洛克菲勒大学教授Ralph M.Steinman 因“发现树突状细胞及其在获得性免疫中的作用”奖得诺贝尔生理学或医学奖。免疫治疗成为继手术、放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。免疫治疗成为继手术、放疗和化疗后又一种重要的抗肿瘤治疗手段。美国美国科学科学杂志将杂志将“肿瘤免疫疗法肿瘤免疫疗法”作为作为2013年六大科学领域最值得年六大科学领域最值得关注的领域之一关注的领域之一目前树突状细胞疫苗治疗已经广泛进入临床应用，治疗乳腺癌、肺癌、消化道肿瘤、前列腺癌、肾癌和恶性黑色素瘤
2、等的临床研究超过200项。The U.S.National Institutes of Health.DC VaccineEB/OL.2012-09-18.http;/clinicaltrials肿瘤免疫治疗领域发展的不同阶段及重要里程碑肿瘤免疫治疗领域发展的不同阶段及重要里程碑近几年肿瘤免疫治疗的大幅进展主要得益于近几年肿瘤免疫治疗的大幅进展主要得益于对肿瘤生物学及免疫学原则的理解对肿瘤生物学及免疫学原则的理解肿瘤细胞免疫逃逸的原因：肿瘤细胞通过抗原修饰降低免疫原性MHC-分子和抗原加工处理关键分子表达下调或异常，造成T细胞对肿瘤识别能力降低肿瘤细胞B7家族共刺激分子表达降低，使T细胞识别耐
3、受肿瘤细胞高表达抑制性因子肿瘤细胞高表达导致淋巴细胞失能死亡的配体分子（如：PD-1）；上调抑制性受体（如：CTLA-4）肿瘤浸润调节性T细胞（Treg）和髓系抑制性细胞（MDSC），利用过表达免疫抑制因子和分子，削弱T细胞的功能或致其凋亡Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research.2013;40(2):127-36各种肿瘤免疫治疗均围绕着如何解决肿瘤对免疫的抑制及逃脱T细胞免疫监视而展开消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略消除肿瘤细胞逃逸是肿瘤免疫治疗的框架策略肿瘤逃逸促进细胞免疫促进细胞免疫功能功能强化强化T T细胞识
4、别能细胞识别能力力消除肿瘤细胞对消除肿瘤细胞对T T 细胞抑制性因素细胞抑制性因素Mao JP.Journal of International Pharmaceutical Research.2013;40(2):127-36细胞因子的免疫治疗进展细胞因子的免疫治疗进展（非特异性免疫治疗）（非特异性免疫治疗）PEG-IFN-2b用于用于期黑色素瘤术后辅助治疗期黑色素瘤术后辅助治疗期临床期临床 EORTC 18991接受全淋巴结切除术后的期黑色素瘤患者（n=1256）观察组(n=629)1:1随机疗程5年（若治疗期间患者可保持ECOG PS评分0-1）主要研究终点：RFS（无复发生存期）次要研
5、究终点：DMFS（无远端转移生存期）、OS（总生存期）、HRQOL（健康相关生活质量）Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.开放性、多中心、随机对照研究PEG-IFN-2b组（n=627）诱导期：皮下注射 6g/kg/wk，8周；维持期：3g/kg/wk长期随访结果（中位随访时间长期随访结果（中位随访时间7.6年）年）RFSEggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.长期随访结果（中位随访时间长期随访结果（中位随访时间7.6年）年）亚组分析亚组分析黑色素瘤黑色素瘤-N1期患
6、者期患者Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.PEG-IFN-2b辅助治疗带来的获益在黑色素瘤黑色素瘤-N1期期患者中更明显，中位RFS：6.4 vs.3.7长期随访结果（中位随访时间长期随访结果（中位随访时间7.6年）年）亚组分析亚组分析-N1期溃疡性黑色素瘤患者期溃疡性黑色素瘤患者Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.亚组分析显示：-N1期溃疡性黑色素瘤期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。PEG-IFN-
7、2b观察组中位RFS（年）2.71.7PEG-IFN-2b观察组中位MDFS（年）4.02.3长期随访结果（中位随访时间长期随访结果（中位随访时间7.6年）年）亚组分析亚组分析-N1期溃疡性黑色素瘤患者期溃疡性黑色素瘤患者Eggermont AM et al.J Clin Oncol.2012;30(31):3810-8.PEG-IFN-2b观察组中位OS（年）N/R3.6亚组分析显示：-N1期溃疡性黑色素瘤期溃疡性黑色素瘤患者接受PEG-IFN-2b辅助治疗，RFS、DMFS、OS延长，具有最大获益。基于基于EORTC 18991随访随访3.8年的数据结果，年的数据结果，FDA已于已于201
8、1年年3月月29日批准日批准PEG-IFN-2b用于用于期黑色素瘤期黑色素瘤手切除后的辅助治疗。手切除后的辅助治疗。Herndon TM et al.Oncologist.2012;17(10):1323-8.肿瘤抗体治疗的进展肿瘤抗体治疗的进展近近20 多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用多年来单克隆抗体已在肿瘤治疗领域得到广泛应用单抗名称治疗靶点适应症RituximabCalicheamicinAlemtuzumabTrastuzumabCetuximabBevacizumabIbritumomab tiuxetanTositumomabCD20CD33CD52Her-2/neuE
9、GFRVEGF90Y标记抗CD20131I标记抗CD20低分化B淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤急性髓样白血病慢性B细胞白血病乳腺癌晚期结直肠癌转移性结直肠癌非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤早期获得批准用于临床的抗肿瘤单克隆抗体T细胞免疫调节的抗体治疗细胞免疫调节的抗体治疗解除解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视Mellman I et al.Nature.2011;480(7378):480-9.以CTLA-4和PD-1（及PD-L1，细胞程序性死亡配体1）等为靶点，阻断抑制性信号通路，以解除T细胞抑制的免疫抑制治疗得到人们的重视。CTLA-4：细胞毒性T淋巴细胞
10、相关抗原4PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；PD-L1：细胞程序性死亡配体1CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28 共同享有B7 分子配体。CTLA-4 与B7分子结合后诱导T细胞无反应性，参与免疫反应的负调节。PD-1和配体分子B7-H1结合可以在体外导致T细胞死亡、抑制增殖和分泌某些细胞因子，B7-H1在T细胞活化的过程中作为负性共刺激分子存在，诱导CTL凋亡是其介导肿瘤逃逸的主要机制。增加T细胞应答的已知多种靶点Ipilimumab（CTLA-4抗体）治疗不可手术切除的抗体）治疗不可手术切除的III 期或期或IV 期黑色素瘤期黑色素瘤复治患者的复治患者的期临床试验期临床试验随机、
11、双盲、期临床试验，纳入的受试者来北美、南美、欧洲及非洲的13个国家125个中心。Ipilimumab：静脉滴注3mg/kg;gp100：皮下注射，2mg/kg主要研究终点：OS次要研究终点：ORR、应答持续时间、PFS、安全性Hodi FS et al.N Engl J Med.2010;363(8):711-23.Ipilimumab治疗不可手术切除的治疗不可手术切除的III 期或期或IV 期黑色素瘤复治患者期黑色素瘤复治患者显著延长总生存期达显著延长总生存期达10个月个月Hodi FS et al.N Engl J Med.2010;363(8):711-23.Ipilimumab治疗不可
12、手术切除的治疗不可手术切除的III 期或期或IV 期黑色素瘤复治患者期黑色素瘤复治患者Ipilimumab单药组的客观缓解率达单药组的客观缓解率达10.9%疗效评估：Hodi FS et al.N Engl J Med.2010;363(8):711-23.（月）中位PFSIpilimumab治疗不可手术切除的治疗不可手术切除的III 期或期或IV 期黑色素瘤复治患者期黑色素瘤复治患者安全性分析安全性分析Weber JS et al.Cancer.2013;119(9):1675-82.药物治疗引起的最常见不良事件是irAE(免疫相关不良事件)。研究中的irAE最常见的是皮肤和胃肠道症状。2-
13、5度的irAE一般发生于诱导期（最初12周）。大部分的3/4度irAE可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到缓解。诱导期的irAE的中位缓解时间约为6周（2-4度irAE）和8周（3/4度irAE），大部分2-4度irAE可在12周内得到缓解。Ipilimumab治疗不可手术切除的治疗不可手术切除的III 期或期或IV 期黑色素瘤复治患者的期黑色素瘤复治患者的期期临床试验临床试验研究总结研究总结o抗抗CTLA-4 单克隆抗体单克隆抗体Ipilimumab 在晚期黑色素瘤的治疗中取得了历史性在晚期黑色素瘤的治疗中取得了历史性的突破，这是首个临床研究实质性地改善了晚期黑色素瘤患者的总生存期。的突破，
14、这是首个临床研究实质性地改善了晚期黑色素瘤患者的总生存期。o基于此项研究，基于此项研究，Ipilimumab于于2011被被FDA 批准用于治疗转移性黑色素瘤患批准用于治疗转移性黑色素瘤患者，同年被者，同年被EMA批准用于治疗复治的晚期黑色素瘤患者。批准用于治疗复治的晚期黑色素瘤患者。oirAE大部分可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到控制。大部分可以通过密切监测和使用皮质类固醇得到控制。Wolchok J.Ann Oncol.2012;23 Suppl 8:viii15-21Ipilimumab联合联合DTIC（达卡巴嗪）治疗（达卡巴嗪）治疗III 期或期或IV 期黑色素瘤初治患者期黑色素瘤
15、初治患者的的期临床试验期临床试验Robert C et al.N Engl J Med.2011;364(26):2517-26.主要研究终点：OS次要研究终点：PFS、ORR、DCR、治疗缓解时间（Time to response）、缓解持续时间（Duration of response）、安全性。Ipilimumab：10 mg/kg；达卡巴嗪：850mg/m2国际性、随机、双盲对照期临床试验Ipilimumab联合联合DTIC治疗治疗III 期或期或IV 期黑色素瘤初治患者期黑色素瘤初治患者显著改善生存显著改善生存Robert C et al.N Engl J Med.2011;364(
16、26):2517-26.Ipilimumab联合联合DTIC治疗治疗III 期或期或IV 期黑色素瘤初治患者期黑色素瘤初治患者有效持续时间更长有效持续时间更长Robert C et al.N Engl J Med.2011;364(26):2517-26.中位缓解持续时间(Duration of response)（月）Ipilimumab+DTIC（n=250）DTIC(n=252)P值CR16%0.8%PR13.6%9.5%SD18.0%19.8%ORR15.2%10.3%P=0.09疾病控制率33.2%30.2%P=0.41Ipilimumab联合联合DTIC治疗治疗III 期或期或IV
17、 期黑色素瘤初治患者期黑色素瘤初治患者安全性结果安全性结果Robert C et al.N Engl J Med.2011;364(26):2517-26.Ipilimumab联合联合DTIC治疗治疗III 期或期或IV 期黑色素瘤初治患者的期黑色素瘤初治患者的期临床试验期临床试验研究总结研究总结oIpilimumab和和DTIC 联合方案可以显著提高未经治疗的转移性黑色素瘤患者联合方案可以显著提高未经治疗的转移性黑色素瘤患者的总生存期。的总生存期。o首个研究显示化疗联合免疫治疗在晚期黑色素瘤患者的有效性。首个研究显示化疗联合免疫治疗在晚期黑色素瘤患者的有效性。o免疫治疗的药物起效时间晚于传统
18、化疗，并且可以持续更长时间。免疫治疗的药物起效时间晚于传统化疗，并且可以持续更长时间。oIpilimumab治疗出现的治疗出现的irAE主要为皮肤和胃肠道毒性反应，虽然发生的比例主要为皮肤和胃肠道毒性反应，虽然发生的比例较高，但大部分经治疗后是可逆的。较高，但大部分经治疗后是可逆的。irAE 与既往报告的与既往报告的Ipilimumab 期临期临床试验一致，但肝功能指标升高的发生率更高。床试验一致，但肝功能指标升高的发生率更高。Ipilimumab联合紫杉醇联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌患者的卡铂一线治疗晚期肺癌患者的期临床试验期临床试验（IIIB/IV期非小细胞肺癌和广泛期小细胞癌）期非小
19、细胞肺癌和广泛期小细胞癌）联合化疗方案:175 mg/m2 紫杉醇+卡铂（AUC=6）q 3 weeks Ipilimumab：诱导 期，10 mg/kg q 3 weeks；维持期，10 mg/kg q 12 weeks，直至肿瘤进展、死亡或出现无法耐受的毒性。Ipilimumab同步治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放的早期同时给予IpilimumabIpilimumab分段治疗：在化疗诱导肿瘤抗原释放后给予Ipilimumab随机、双盲、国际多中心期临床试验。2个队列：130例ED-SCLC初治患者，204例IIIB/IV期NSCLC初治患者 主要研究终点：irPFS(免疫相关的无进展生存期)I
20、PI：IpilimumabC：化疗方案紫杉醇/卡铂P：PlaceboLynch TJ et al.J Clin Oncol.2012;30(17):2046-54.Reck M et al.Ann Oncol.2013;24(1):75-83.Ipilimumab联合紫杉醇联合紫杉醇/卡铂一线治疗卡铂一线治疗IIIB/IV期非小细胞肺癌期非小细胞肺癌分段分段Ipilimumab治疗较单纯化疗显著改善治疗较单纯化疗显著改善ir PFS和和PFSLynch TJ et al.J Clin Oncol.2012;30(17):2046-54.Ipilimumab联合紫杉醇联合紫杉醇/卡铂一线治疗广泛
21、期小细胞癌（卡铂一线治疗广泛期小细胞癌（ED-SCLC）Ipilimumab分段方案较单纯化疗显著提高分段方案较单纯化疗显著提高irPFSReck M et al.Ann Oncol.2013;24(1):75-83.Ipilimumab联合紫杉醇联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期肺癌患者的卡铂一线治疗晚期肺癌患者的期临床试验期临床试验研究总结研究总结oIpilimumab联合紫杉醇联合紫杉醇/卡铂分段治疗晚期卡铂分段治疗晚期NSCLC和广泛期小细胞癌初治患和广泛期小细胞癌初治患者，能够显著提高者，能够显著提高irPFS。o联用联用Ipilimumab与并未加重紫杉醇与并未加重紫杉醇/卡铂化疗的毒性
22、。化疗诱导的肿瘤抗原卡铂化疗的毒性。化疗诱导的肿瘤抗原的释放能增强易普利姆玛的抗肿瘤效应。的释放能增强易普利姆玛的抗肿瘤效应。o研究中出现的研究中出现的irAE与先前报告的与先前报告的Ipilimumab研究相符。研究相符。o本项本项期临床试验结果支持期临床试验结果支持Ipilimumab在肺癌患者中的进一步研究。一项在肺癌患者中的进一步研究。一项Ipilimumab联合依托泊苷联合依托泊苷/顺铂治疗新诊断的顺铂治疗新诊断的ED-SCLC患者的患者的期临床研究期临床研究正在进行。正在进行。Tremelimumab（CLTA-4抗体）联合抗体）联合IFN-2b治疗治疗期黑色素瘤患者的疗效及安全性
23、研究（期黑色素瘤患者的疗效及安全性研究（Phase）o37例例期黑色素瘤患者期黑色素瘤患者o治疗方案：治疗方案：每每3个周期（个周期（1个周期个周期=4周）组成一个疗程周）组成一个疗程一个疗程的治疗包含：一个疗程的治疗包含：Tremelimumab：15mg/kg iv.,每个疗程一次每个疗程一次 高剂量高剂量IFN-2b：第：第1个周期，个周期，20MIU/m2 iv.5day/w;从第从第2个周期开始，个周期开始，10MIU/m2，3day/w 4周，皮下注射。周，皮下注射。o治疗时间：未发生疾病进展或限制治疗的毒性，最大可接受治疗时间：未发生疾病进展或限制治疗的毒性，最大可接受4个疗程的
24、治疗个疗程的治疗Tarhini AA et al.J Clin Oncol.2012;30(3):322-8.Tremelimumab联合联合IFN-2b治疗治疗期黑色素瘤患者的应答情况良好期黑色素瘤患者的应答情况良好Tarhini AA et al.J Clin Oncol.2012;30(3):322-8.治疗应答情况n%持续时间（月）客观缓解（CR+PR）924%CR41430PR5337SD1438%1.521PD12无缓解数据2Tremelimumab联合联合IFN-2b治疗治疗期黑色素瘤患者期黑色素瘤患者有前景的有前景的PFS、OS中位PFS：6.4个月中位OS：21个月Tarhi
25、ni AA et al.J Clin Oncol.2012;30(3):322-8.Tarhini AA et al.J Clin Oncol.2012;30(3):322-8.Tremelimumab联合联合IFN-2b治疗治疗期黑色素瘤患者具有耐受性期黑色素瘤患者具有耐受性Tremelimumab治疗引起的自身免疫性毒性给予皮质类固醇可得到控制。比较常见的严重不良反应包括：腹泻/结肠炎、肝功能指标升高、乏力、中性粒细胞减少和抑郁/焦虑Tremelimumab联合联合IFN-2b治疗治疗期黑色素瘤患者（期黑色素瘤患者（Phase）研究总结研究总结oTremelimumab联合高剂量干扰素治疗
26、晚期黑色素瘤患者耐受性良好，不良联合高剂量干扰素治疗晚期黑色素瘤患者耐受性良好，不良事件在预期中，并且可控。事件在预期中，并且可控。联合方案的不良事件发生率并不严重于既往报告的联合方案的不良事件发生率并不严重于既往报告的Tremelimumab、高剂量干扰、高剂量干扰素或者素或者Ipilimumab单药治疗数据。单药治疗数据。o本联合治疗的临床疗效是具有前景的，包括本联合治疗的临床疗效是具有前景的，包括ORR、PFS、OS。优于既往报告的优于既往报告的Tremelimumab、高剂量干扰素或者、高剂量干扰素或者Ipilimumab单药治疗数据，单药治疗数据，也优于也优于Ipilimumab联合
27、达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤的联合达卡巴嗪一线治疗晚期黑色素瘤的期临床疗效结果。期临床疗效结果。o需要通过一项随机研究进一步验证。需要通过一项随机研究进一步验证。Tarhini AA et al.J Clin Oncol.2012;30(3):322-8.治疗性肿瘤疫苗的研究进展治疗性肿瘤疫苗的研究进展接受接受/期临床试验评价的各类型肿瘤疫苗期临床试验评价的各类型肿瘤疫苗首个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗Schlom J.J Natl Cancer Inst.2012;104(8):599-613.Sipuleucel-T（Provenge）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（）治疗转移性去势抵抗性前
28、列腺癌（CRPC）的的期临床研究期临床研究获得获得FDA批准的关键性研究批准的关键性研究Kantoff PW et al.N Engl J Med.2010;363(5):411-22随机、双盲、安慰剂对照的多中心期临床试验纳入512例无症状的转移性CRPC患者随机2:1Sipuleucel-T组(n=341)Sipuleucel-T静脉滴注 Q2w 3安慰剂组(n=171)安慰剂 静脉滴注 Q2w 3主要研究终点：OSSipuleucel-T显著延长了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的显著延长了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OSKantoff PW et al.N Engl J Med.2010
29、;363(5):411-22Sipuleucel-T治疗转移性前列腺癌，疾病进展时间不延长，但OS显著提高4.1个月Sipuleucel-T的安全性良好的安全性良好不良事件发生率（%）Sipuleucel-T组报告的不良事件发生率高于安慰剂组的有：寒栗、发热、头痛、流感样症状、肌痛、高血压、多汗、腹股沟痛。Sipuleucel-T使用后一天内最常见的不良反应：寒栗（51.2%）、发热（22.5%）、乏力（16.0%）、恶心（14.2%）、头痛（10.7%）。Kantoff PW et al.N Engl J Med.2010;363(5):411-22PROSTVAC治疗转移性去势抵抗性前列腺
30、癌的治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的期临床研究期临床研究PROSTVAC是基于痘病毒的疫苗，包括了前列腺癌特异性抗原（PSA）的一段DNA编码序列。纳入125例最小症状的转移性CRPC患者随机2:1PROSTVAC-VF组(n=82)Days 1,14,28,56,84,112,140用药初始免疫：PROSTVAC-V（2108 pfu）；随后加强免疫：PROSTVAC-F（1109 pfu）GM-CSF辅助治疗：接种疫苗当天及后3天，100g皮下注射。安慰剂组(n=40)空白载体及GM-CSF同上主要研究终点：PFS43家中心、随机、安慰剂对照期临床研究Kantoff PW et al.J C
31、lin Oncol.2010;28(7):1099-105.PROSTVAC显著延长了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的显著延长了转移性去势抵抗性前列腺癌患者的OSKantoff PW et al.J Clin Oncol.2010;28(7):1099-105.PROSTVAC治疗转移性前列腺癌，疾病进展时间不延长，但OS显著提高个月8.5个月PROSTVAC的安全性结果的安全性结果具有良好的耐受性具有良好的耐受性Kantoff PW et al.J Clin Oncol.2010;28(7):1099-105.治疗性肿瘤疫苗提高了转移性前列腺癌患者的生存期治疗性肿瘤疫苗提高了转移性前列腺癌患者
32、的生存期且耐受性很好且耐受性很好Schlom J.J Natl Cancer Inst.2012;104(8):599-613.单纯肿瘤疫苗治疗的局限性单纯肿瘤疫苗治疗的局限性研究显示肿瘤疫苗显著延长患者OS，但对疾病进展时间无影响，这提示疫苗治疗无法减轻肿瘤负担，而是通过降低肿瘤生长率起到了延长患者的生存期的作用。因此低肿瘤负担的患者比起肿瘤负担高的患者，接受疫苗治疗能够获得更好的结果。Schlom J.J Natl Cancer Inst.2012;104(8):599-613.治疗性肿瘤疫苗联合其他治疗是否能够提高疗效？治疗性肿瘤疫苗联合其他治疗是否能够提高疗效？未来的研究方向未来的研究
33、方向 治疗性肿瘤疫苗与其他治疗方式联用提高疫苗疗效的机制疫苗联合化疗可能提高总生存期的预测示意图Schlom J.J Natl Cancer Inst.2012;104(8):599-613.总结总结:肿瘤免疫治疗的时代已经到来肿瘤免疫治疗的时代已经到来o近年来，对宿主免疫系统与肿瘤之间复杂关系的深入理解，成功转化为了实近年来，对宿主免疫系统与肿瘤之间复杂关系的深入理解，成功转化为了实际的临床疗效际的临床疗效:术后辅助治疗：干扰素及聚乙二醇干扰素等减少术后肿瘤复发术后辅助治疗：干扰素及聚乙二醇干扰素等减少术后肿瘤复发多种晚期肿瘤：单克隆抗体如多种晚期肿瘤：单克隆抗体如CLTA-4抗体、抗体、PD-1抗体、抗体、PD-L1抗体以及治疗性肿抗体以及治疗性肿瘤疫苗等提高了晚期肿瘤患者的生存。瘤疫苗等提高了晚期肿瘤患者的生存。o未来的展望：未来的展望：免疫治疗与化疗、分子靶向等药物联用的多模式治疗将有巨大的发展，从而最终免疫治疗与化疗、分子靶向等药物联用的多模式治疗将有巨大的发展，从而最终改善患者的临床结局。改善患者的临床结局。谢谢！谢谢！
