1、邓美英邓美英西安交通大学医学院第一附属医院神经内科西安交通大学医学院第一附属医院神经内科是脑梗塞的主要原因20%25%30%20%Rarities 5%75%动脉粥样硬化性血栓形成机制动脉粥样硬化性血栓形成机制血小板黏附激活、聚集血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶纤溶抗凝抗血小板动脉粥样硬化斑块破裂溶栓溶栓抗凝治疗的历史 O R A L A G E N T S I N J E C T A B L E A G E N T S 193019401950196019701980199020002005肝素低分子肝素戊聚糖钠华法林直接凝血酶抑制剂AHA急性缺血性卒中
2、的早期治疗指急性缺血性卒中的早期治疗指南南2013版版脑梗塞急性期治疗策略（指南推荐）r-tPA静脉溶栓静脉溶栓预防复发预防复发抗血小板抗血小板防止并发症防止并发症康复康复可能的药物治疗可能的药物治疗:动（静）脉溶栓动（静）脉溶栓/取栓取栓他汀类药物他汀类药物4.5-24小时24-48小时风险与获益的权衡风险与获益的权衡脑梗死急性期不推荐抗凝治疗脑梗死急性期不推荐抗凝治疗2013AHA指南指南-急性期急性期抗凝治疗抗凝治疗1.阿加曲班阿加曲班或其他凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有用性尚不或其他凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有用性尚不明确（明确（b类，类，B级）这些药物应当在临床试验中使用（
3、新建议）级）这些药物应当在临床试验中使用（新建议）2.紧急抗凝用于缺血性卒中同侧紧急抗凝用于缺血性卒中同侧颈内动脉严重狭窄患者颈内动脉严重狭窄患者的有用性尚的有用性尚不明确（不明确（b类，类，B级）。（新建议）级）。（新建议）3.治疗急性缺血性卒中患者，不建议将紧急抗凝用于预防早期复发治疗急性缺血性卒中患者，不建议将紧急抗凝用于预防早期复发性卒中、阻止神经症状恶化或改善结局（性卒中、阻止神经症状恶化或改善结局（类，类，A级）。如果进一级）。如果进一步的数据表明极早期静脉内给予抗凝剂治疗继发于步的数据表明极早期静脉内给予抗凝剂治疗继发于大动脉血栓形成大动脉血栓形成或心源性栓塞或心源性栓塞的梗塞患
4、者有效，这一建议还会改变。如果患者适合的梗塞患者有效，这一建议还会改变。如果患者适合静脉溶栓，不应该用紧急抗凝代替静脉溶栓（静脉溶栓，不应该用紧急抗凝代替静脉溶栓（类，类，A级）。（与级）。（与以前的指南相同）以前的指南相同）4.不建议将紧急抗凝用于不建议将紧急抗凝用于中度到重度卒中中度到重度卒中的患者，因为它增加严重的患者，因为它增加严重颅内出血并发症的风险（颅内出血并发症的风险（类，类，A级）。（与以前的指南相同）级）。（与以前的指南相同）5.不建议在静脉不建议在静脉rtPA 后后24 h内开始抗凝治疗（内开始抗凝治疗（类，类，B级）。（与级）。（与以前的指南相同）以前的指南相同）FISS
5、研究亚裔急性脑梗塞抗凝治疗研究机构：研究机构：在覆盖二百万人口的四间香港医院开展研究对象：研究对象：20个月内筛选308例患者(年龄80岁，发病48小时)研究方法：研究方法：随机、安慰剂对照、双盲的观察结论：结论：治疗急性缺血性中风患者，速碧林0.4ml，每天二次是安全和有效的。每5个病人中有1个病人可以避免死亡或生活依赖NEJM，1995;333,1588-1593急性期急性期抗凝治疗临床试验抗凝治疗临床试验在欧洲进行的FISS-bis研究显示，LMWH与安慰剂相比较，未发现减少死亡和生活依赖 FISS-tris研究亚裔急性脑梗塞抗凝治疗研究对象：研究对象：353例重度颅内大动脉狭窄/闭塞脑
6、梗塞（那屈肝素钙组180例，阿司匹林组173例）年龄80岁，发病75岁岁1D糖尿病糖尿病1S卒中或短暂脑缺血病史卒中或短暂脑缺血病史2脑卒中发生率脑卒中发生率(%/年年)n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5CHADS2 得分得分1.92.845.98.512.518.2051015200123456引自引自2011年年8月欧洲心脏病大会月欧洲心脏病大会房颤领域房颤领域REGISTRY的结果发布的结果发布*P 0.005 vs.北美*10%在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂，阿司匹林，阿司匹林+氯吡格雷。
7、华法林抗凝效果和地位受到认同华法林抗凝效果和地位受到认同-与安慰剂相比，使卒中的相对与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降危险下降641.Hart et al.Ann Intern Med 2007;146;857-867.*对照组的患者允许使用安慰剂 N2900 对所有卒中：对所有卒中：相对危险下降相对危险下降64 对缺血性卒中对缺血性卒中 相对危险下降相对危险下降67AFASAK I,1989(2);1990(3)SPAF I,1991(5)BAATAF,1990(4)CAFA,1991(6)SPINAF,1992(7)EAFT,1993(8)全部试验全部试验 N=6100%50%050%10
8、0%安慰剂安慰剂/对照组更优对照组更优华法林华法林更优更优研究，年（参考文献）研究，年（参考文献）相对危险降低相对危险降低(95%CI)剂量调整的华法林剂量调整的华法林对比安慰剂或无治疗对比安慰剂或无治疗华法林抗凝效果和地位受到认同华法林抗凝效果和地位受到认同-N=11,748 卒中相对危险卒中相对危险下降下降 37%在进行荟萃分在进行荟萃分析的析的11项试验项试验中，有中，有8项与阿项与阿司匹林进行对司匹林进行对比，比，3项与其他项与其他抗血小板治疗抗血小板治疗进行对比进行对比 1.Hart et al.Ann Intern Med 2007;146;857-867.AFASAK I,198
9、9(2);1990(3)AFASAK,1998(14)Chinese ATAFS,2006(30)EAFT,1993(8)阿司匹林试验(n=8)*ACTIVE W,2006(28)全部抗血小板试验全部抗血小板试验 N=11研究，年（参考文献）研究，年（参考文献）相对危险降低相对危险降低(95%CI)剂量调整的华法林剂量调整的华法林对比抗血小板药物对比抗血小板药物SPAF,1994(10)年龄75岁年龄75岁NASPEAF,2004(25)PATAF,1999(16)SIFA,1997(12)100%50%050%100%抗血小板药物更优抗血小板药物更优华法林华法林更优更优l剂量剂量l初始给药从
10、低剂量（如1.5mg/d或3.0mg/d）开始，如初始剂量治疗INR不达标时，一般可按照0.5mg/d-1.0mg/d的幅度逐渐递增并连续（每35天）检测INR，直至达到目标值l特殊人群*应从更低剂量开始用药lINR监测监测l目标INR 值：2-3（老年患者与一般 成年人采取相同的INR目标值）*如老年人、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用可增强华法林作用的药物者lINR监测频度监测频度l治疗初期,INR检测 1次/3-5日l当INR达到目标值、华法林剂量相对固定后，每4周检测一次即可。稳定的患者最长可3个月检测一次。l如患者在接受华法林治疗过程中应用了可能影响华法林作用的药物
11、或发生其它疾患，则应增加检测频度，并视情况对华法林剂量做出调整。Vit K、利福平、泻利福平、泻药、苯妥英钠、苯药、苯妥英钠、苯巴比妥、螺内酯等巴比妥、螺内酯等阿司匹林、红霉素、阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参、水蛭等汀类、丹参、水蛭等药物药物水肿、华法林耐药、水肿、华法林耐药、甲低等甲低等肝脏疾病、心衰、甲肝脏疾病、心衰、甲亢等亢等疾病疾病降低降低INR升高升高INR因素因素注：一些食物：西柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜；参类、银杏等可对华法林的抗凝作用产生明显影响 卒中风险评估卒中风险评估 出血风险评估出血风险评估 抗凝策略和选择抗凝策
12、略和选择 不同抗凝药物评价不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗特殊患者的抗凝治疗房颤患者出血风险评估的标准房颤患者出血风险评估的标准1.Pisters R,et al.Chest 2010;138:10931100.2.Gage BF,et al.Am Heart J 2006;151:713719.3.Fang MC,et al.J Am Coll Cardiol 2011;58:395401.1 12 23 3HAS-BLED(HAS-BLED(高血压，肾脏高血压，肾脏/肝脏功能异常，卒中，具有出血病肝脏功能异常，卒中，具有出血病史或倾向，史或倾向，INRIN
13、R易变，老年，共用药物易变，老年，共用药物/酒精酒精)1 1ATRIA(ATRIA(心房颤动的抗凝治疗与危险因素心房颤动的抗凝治疗与危险因素)3 3HEMORRHEMORR2 2HAGES(HAGES(肝脏或肾脏疾病，酒精滥用，恶性肿瘤，年长如年肝脏或肾脏疾病，酒精滥用，恶性肿瘤，年长如年龄超过龄超过7575岁岁)，血小板计数或功能降低，具有再出血风险的高血压，血小板计数或功能降低，具有再出血风险的高血压(未控制未控制)，贫血，遗传因素，跌倒风险过高，以及卒中，贫血，遗传因素，跌倒风险过高，以及卒中2 2HAS-BLED评分系统评分系统l评分为评分为02分者属于出血低风险患者，评分分者属于出血
14、低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高分时提示患者出血风险增高。l不应将不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证评分增高视为抗凝治疗禁忌证 l当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施。华法林的当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施。华法林的初始剂量应更低，并加强监测初始剂量应更低，并加强监测说明：说明：“高血压高血压”系指收缩压系指收缩压160 mm Hg；“肾功能异常肾功能异常”系指长期透析或肾移植或血清肌酐系指长期透析或肾移植或血清肌酐200mol/L者；者；“肝功能异常肝功能异常”指慢性肝病（例如肝硬化）或具有肝功能明显受损的生化证据
15、（胆红素高于正常上限的指慢性肝病（例如肝硬化）或具有肝功能明显受损的生化证据（胆红素高于正常上限的2倍，谷倍，谷草转氨酶草转氨酶/谷丙转氨酶谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上限的碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；倍等）；“药物药物”是指同时应用抗血小板药物、非甾体类是指同时应用抗血小板药物、非甾体类抗炎药物、皮质激素等增强华法林作用的药物。抗炎药物、皮质激素等增强华法林作用的药物。HAS-BLEDHAS-BLED得到所有更新指南的推荐得到所有更新指南的推荐 和和ATRIAATRIA评分相比，具有更强的预测性；评分相比，具有更强的预测性；和其他评分标准相比，和其他评分标准相比，HAS-BLEDHA
16、S-BLED评分包括评分包括 可以进行积极管理以降低出血风险的危险因素可以进行积极管理以降低出血风险的危险因素 和出血以及大出血和出血以及大出血/颅内出血事件具有颅内出血事件具有 更强的临床相关性更强的临床相关性 其有效性在多项独立的队列研究中得到证实其有效性在多项独立的队列研究中得到证实ROLDAN V,et al.CHEST 2012Apostolakis S,et al.J Am Coll Cardiol 2012正确使用正确使用HAS-BLED评分评分l评分为评分为02分者属于出血低风险患者，评分分者属于出血低风险患者，评分3分时提示分时提示患者出血风险增高患者出血风险增高lHAS-B
17、LED 用来确定出血风险，增加改善风险因素的用来确定出血风险，增加改善风险因素的意识意识(例如：血压、不稳定的例如：血压、不稳定的INR和伴随药物和伴随药物)l不应将不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证评分增高视为抗凝治疗禁忌证l当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施应的抗凝措施l在使用新型抗凝药时，若在使用新型抗凝药时，若HAS-BLED评分评分3分，应使分，应使用低剂量：达比加群用低剂量：达比加群110mg bid（IIaB），利伐沙班），利伐沙班15mg qd（IIaC）卒中风险评估卒中风险评估 出血风险评
18、估出血风险评估 抗凝策略和选择抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗特殊患者的抗凝治疗目前抗凝药种类目前抗凝药种类凝血酶间接抑制剂：凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制剂：凝血酶直接抑制剂：DabigatranDabigatran（达比加群（达比加群酯酯）、比伐卢定比伐卢定维生素维生素K K拮抗剂拮抗剂：华法林华法林XaXa因子抑制剂：因子抑制剂：RivaroxabanRivaroxaban（利伐沙班）、利伐沙班）、ApixabanApixaban（阿哌沙班阿哌沙班）XaIIaTF/VIIaXIXIXa
19、VIIIaVaII 纤维蛋白纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白原Adapted from Bates Br J Haematol 2006TTP889TFPI(tifacogin)NAPc2口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班阿哌沙班（Apixaban）注射间接注射间接Xa因子抑制剂因子抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠IdraparinuxBiotinylated idraparinux口服达比加群口服达比加群（Dabigatran）APC(drotrecogin alfa)sTM(ART-123)单靶点抗凝药物尤其是直接单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子
20、抑制剂成为研发的热点！因子抑制剂成为研发的热点！1.Connolly et al,2009;2.Wallentin et al,2009;3.Oldgren et al,2010;4.Patel et al,2010;5.Lopez et al,2010 6.NCT00781391新型口服抗凝药物新型口服抗凝药物 VS.华法华法林林（房颤卒中预防领域）（房颤卒中预防领域）RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成RELY、ROCKET AF&ARISTOTLE研究比较研究比较1.N Engl J Med 2009;361(12):1139-51.2.N Engl J Med
21、 2011;365;883-91.3.N Engl J Med 2011;365(11):981-92.颅内出血、致死性出血及关键器官出血颅内出血、致死性出血及关键器官出血发生率显著低于华法林发生率显著低于华法林事件发生率事件发生率(%)P=0.07P=0.003P=0.019相对风险相对风险下降下降34%相对风险相对风险下降下降34%相对风险相对风险下降下降31%Camm AJ et al.Eur Heart J 2012ESC 2012ESC 2012房颤指南：抗凝药物的选择房颤指南：抗凝药物的选择 656565岁、岁、血管疾病和女性等额外风险因素会增加卒中风险血管疾病和女性等额外风险因素
22、会增加卒中风险Canadian Journal of Cardiology 28(2012)125136心房颤动抗凝治疗中国专家共识心房颤动抗凝治疗中国专家共识 20122012CHADSCHADS2 2评分评分风险分层风险分层预防策略预防策略22高危高危OACOAC1 1中危中危OACASAOACASA0 0低危低危无需治疗无需治疗在常规监测在常规监测INRINR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷氯吡格雷 卒中风险
23、评估卒中风险评估 出血风险评估出血风险评估 抗凝策略和选择抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗特殊患者的抗凝治疗 目前没有证据表明应用阿司匹林或抗血小板药物目前没有证据表明应用阿司匹林或抗血小板药物用于房颤卒中预防可降低全因或心血管死亡率。用于房颤卒中预防可降低全因或心血管死亡率。抗血小板药物抗血小板药物(包含阿司匹林单药治疗包含阿司匹林单药治疗)和口服抗和口服抗凝药相比，大出血和颅内出血风险接近，特别是凝药相比，大出血和颅内出血风险接近，特别是对老年患者更是如此。对老年患者更是如此。ESC 2012ESC 2012房颤指南房颤指南
24、:阿司匹林应用支持证据有限阿司匹林应用支持证据有限Camm AJ et al.Eur Heart J 2012l存在众多食物和药物之间的相互作用存在众多食物和药物之间的相互作用l代谢的基因多态性代谢的基因多态性l治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄l起效慢起效慢需要剂量调整和监测需要剂量调整和监测INR需要与注射用的抗凝药物重叠使用需要与注射用的抗凝药物重叠使用关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0INROdds ratio201510511.02.03.04.05.06.07.08.0缺血性卒中颅内出血治疗范围Camm AJ et al.Eur
25、Heart J 2012ESC 2012ESC 2012房颤指南房颤指南:所有新型抗凝药均优先于华法林所有新型抗凝药均优先于华法林ESC 2012 ESC 2012 房颤指南房颤指南对新型抗凝药的推荐对新型抗凝药的推荐Camm AJ et al.Eur Heart J 20122012 2012 ESCESC房颤指南房颤指南：新型抗凝药并无优劣之分新型抗凝药并无优劣之分需使用口服抗凝药物时，优先推荐新型抗凝药；但由于目前没有需使用口服抗凝药物时，优先推荐新型抗凝药；但由于目前没有不同新型抗凝药头对头的研究，故对于新型抗凝药，并没有充分不同新型抗凝药头对头的研究，故对于新型抗凝药，并没有充分的证
26、据表明一种药物显著优于另一种。的证据表明一种药物显著优于另一种。卒中风险评估卒中风险评估 出血风险评估出血风险评估 抗凝策略和选择抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗特殊患者的抗凝治疗新型抗凝药抗凝活性的新型抗凝药抗凝活性的“监测监测”Thromb Haemost 2010;103:34-39.抗凝治疗的几点说明抗凝治疗的几点说明l由华法林换新抗凝药，一定要等由华法林换新抗凝药，一定要等INR2.0l用新抗凝药一定注意定期评价肾功能，特别是老用新抗凝药一定注意定期评价肾功能，特别是老年人年人l常规凝血检查不能用来调整剂量或监测安全性
27、，常规凝血检查不能用来调整剂量或监测安全性，但以下检查可粗略估计药物作用：但以下检查可粗略估计药物作用：aPTT用于达比加群作用用于达比加群作用 PT用于利伐沙班作用用于利伐沙班作用l新抗凝药目前都没有特异拮抗剂新抗凝药目前都没有特异拮抗剂 卒中风险评估卒中风险评估 出血风险评估出血风险评估 抗凝策略和选择抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗特殊患者的抗凝治疗l 目前各国指南均不推荐脑梗塞急性期抗凝治疗目前各国指南均不推荐脑梗塞急性期抗凝治疗l 抗凝治疗是房颤治疗的核心策略之一抗凝治疗是房颤治疗的核心策略之一l 房颤抗凝治疗包括了卒中的一级和二级预防房颤抗凝治疗包括了卒中的一级和二级预防l 加强高危房颤患者的抗凝治疗是我国当前的重要任务加强高危房颤患者的抗凝治疗是我国当前的重要任务l 华法林仍然为抗凝治疗的首选药物华法林仍然为抗凝治疗的首选药物l 新型抗凝药将逐渐发挥其优势，在抗凝治疗中将占有新型抗凝药将逐渐发挥其优势，在抗凝治疗中将占有重要地位重要地位 Thank You!
