1、Tankertanker DesignTankertanker Design非小细胞肺癌EGFR-TKIs靶向治疗研究进展福建省肿瘤医院福建省肿瘤医院 黄黄 诚诚Tankertanker DesignTankertanker DesignIPASS开启了开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代的肺癌精准医学时代048121620240.00.20.40.60.81.0Gefitinib EGFR M+(n=132)Gefitinib EGFR M-(n=91)Carboplatin/paclitaxel EGFR M+(n=129)Carboplatin/paclitaxel EGFR M-(
2、n=85)Probabilityof PFSEGFR M+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p0.0001EGFR M-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p0.0001Primary Cox analysis with covariates;ITT population;HR 1 implies a lower risk of progression on gefitinibTreatment by subgroup interaction test,p28岁PS 0-2IIIB/IV 期无 ILDA：厄洛替尼，150mg/dB：吉非替尼，250mg/dR分层因
3、素：性别、PS、吸烟史、突变状态、研究中信、既往治疗方案每4周,脑：3个月、6个月、脑部症状PS厄洛替尼，n=280吉非替尼，n=279合计，n=5590140(50%)112(40.1%)252(45.1%)P=0.0531119(42.5%)150(53.8%)269(48.1%)P=0.028221(7.5%)17(6.1%)38(6.8%)P=0.029入组基线特征(年龄、性别、分期、方案、吸烟状态、EGFR 突变状态)Katakami N,et al.Poster 8041,2014 ASCO.Tankertanker DesignTankertanker Design经治经治 NS
4、CLC 腺癌疗效腺癌疗效(全组患者、未选择全组患者、未选择EGFR突变状态突变状态)依据预设标准，未能证明 E 和 G 在 PFS 上的非劣效性析因分析表明 G 和 E 疗效等价的概率非常高E 和 G 在 EGFR 突变(19del 或 L858R)亚组疗效无显著差异疗效厄洛替尼(n=280)*吉非替尼(n=279)*HR(95%CI)pmPFS,月7.526.54HR 1.125(0.940,1.347)0.257mOS,月24.5422.83HR 1.038(0.833,1.294)0.260mTTF,月5.345.65HR 1.032(0.866,1.231)0.829RR,%44.14
5、5.9未报告0.686DCR,%75.370.9未报告0.279Katakami N,et al.Poster 8041,2014 ASCO.Tankertanker DesignTankertanker Design埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌III期临期临床研究床研究(ICOGEN)吉非替尼250 mg Qd埃克替尼125mg Tid1:1随机入组研究终点主要终点指标 无进展生存期(PFS)次要终点指标：总生存(OS)总体客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病进展时间(TTP)肺癌症状和健康相关的生活质量(HRQoL)比较两组间的安全性和耐受性入组条件 年
6、龄18-75岁 IIIB或 IV期NSCLC 预期生存12 周 已接受1或2化疗方案(至少2个含铂)PS 0-2 至少一个符合RECLIST 标准的靶病灶 各器官功能状况良好Sun Y,et al.ASCO 2011 Ab 7522.Tankertanker DesignTankertanker DesignPFS与与OS无显著差异无显著差异结论：在疗效方面，两者在缓解率、PFS及OS方面无明显差异。安全性方面，埃克替尼副反应更小。Sun Y,et al.ASCO 2011 Ab 7522.Tankertanker DesignTankertanker Design第一代第一代EGFR-TKI
7、小结小结 TKIs治疗初治EGFR基因突变阳性患者，缓解率及PFS显著优于标准化疗。多个研究显示，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼相比，疗效相当，中位PFS约为10个月，安全性好。TKI的获得性耐药问题有待进一步解决。EGFR突变一线应用TKI如何优化应用？（与化学治疗、血管靶向、免疫治疗等联合）Tankertanker DesignTankertanker Design第二代EGFR-TKI的作用机制阿法替尼是第二代的抗癌靶向治疗药物，针对ErbB家族的不可逆性的阻滞剂，其可以选择且有效的阻滞ErbB家族受体(EGFR，HER2ErbB2和ErbB4)的信号传导以及ErbB的磷酸转移。与可逆性的
8、EGFR酪氨酸激酶抑制剂(如厄洛替尼和吉非替尼)不同，阿法替尼能与ErbB受体网络形成共价结合，不可逆的和完全的中断信号传导，这会带来持续且广谱的抗有丝分裂活性ADPTKITKIAFATPATPATPRASPI3KPTENAKTRAFERKmTORcMEK基因转录与细胞增殖的诱导AF突变的EGFR突变的EGFR突变的EGFR细胞膜Tankertanker DesignTankertanker Design二代TKI对于TKI耐药后的探索 Lux-Lung1研究 IIIB/IV期NSCLC腺癌 至少接受一次含铂化疗 厄洛替尼或吉非替尼临床获益12周后治疗失败 ECOG PS 0-2 N=585R
9、2:1阿法替尼50mg/d+BSCPlacebo+BSC主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、临床获益率、安全性、QoLLux-Lung1Vincent A Miller,et al.Lancet Oncol 2012;13:52838Lux-lung1显示虽然提高了缓解率和PFS,但未改善患者总生存。阿法替尼中位PFS3.3个月PFSOSTankertanker DesignTankertanker Design阿法替尼针对EGFR基因突变阳性患者疗效Lux-lung3&6 IIIB/IV期肺腺癌 肿瘤组织EGFR突变 既往未针对晚期/转移性疾病的化疗或EGFR抑制剂 ECOG PS 0或
10、1阿法替尼40mg/d POLUX-Lung3：顺铂+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+吉西他滨，最多6周期主要终点：PFS(独立评估)次要终点：ORR,DCR,OS,患者自述结果,安全性分层因素：EGFR突变类型(Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔RYang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.Tankertanker DesignTankertanker DesignLux-Lung3&6研究亚组分析提示，研究亚组分析提示，针对针对19Del患者阿法替尼组较化疗组显著延长总生存患者阿法替尼组较化疗组显著延长
11、总生存Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.Yang JCH,et al,2014 ASCO Abstract 8004.1.00.80.60.40.20061824303651124231521273393945481.00.80.60.40.2006182430365112423152127339394548时间(月)时间(月)阿法替尼(n=236)：中位31.7个月化疗(n=119)：中位20.7个月HR=0.59;95%CI:0.45-0.77;P=0.0001Del19L858ROS(%)OS(%)阿法替尼(n=183)：中位22.1个月化疗(
12、n=93)：中位26.9个月HR=1.25;95%CI:0.92-1.71;P=0.1600Tankertanker DesignTankertanker Design荟萃分析显示对于荟萃分析显示对于19Del突变，突变，一代与二代一代与二代TKI的的PFS相当相当第二代第二代TKITKI第一代第一代TKITKI总体总体针对针对19Del突变患者，二代突变患者，二代TKI与一代与一代TKI相比降低进展风险相近，总相比降低进展风险相近，总HR=0.24。Tankertanker DesignTankertanker DesignLux-Lung3&Lux-lung6研究提示，研究提示，二代二代T
13、KI阿法替尼毒副作用阿法替尼毒副作用Lux-lung3Lux-lung3Lux-lung6Lux-lung6III级以上腹泻、皮疹及口腔粘膜炎不良反应的发生率较高。级以上腹泻、皮疹及口腔粘膜炎不良反应的发生率较高。Yi-long Wu,et al.Lancet Oncol 2014:15;213-22.James.Yang,et al.JCO 2013.Vol 31,No27,Tankertanker DesignTankertanker DesignLUX-Lung 8：研究设计：研究设计晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期)鳞鳞癌癌一线含铂两药4周期ECOG PS 0-1足够器官
14、功能阿法替尼40mg QD(n=335)厄洛替尼150mg QD(n=334)R1:1治疗直至PD或出现不可接受的毒性主要终点：PFS(中心独立影像学评估RECIST 1.1)关键次要终点：OS期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80)次要终点：ORR,DCR,肿瘤缩小,HRQoL,安全性Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.Tankertanker DesignTankertanker DesignLUX-Lung 8：PFS及及OS结果结果Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.数据截止日：2015年2
15、月2日1.00.80.200.60.40.0369121518212427时间(月)PFS(%)阿法替尼(n=398)厄洛替尼(n=397)中位PFS，月2.61.9 95%CI2.0-2.91.9-2.1HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.01031.00.80.60.40.20036912151821142730时间(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位OS，月(95%CI)HR(95%CI)P7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)0.81(0.69-0.95)0.0077阿法替尼厄洛替尼阿法替尼厄洛替尼PF
16、S(独立评估独立评估)OSTankertanker DesignTankertanker DesignLUX-Lung 8：发生：发生率率10%的药物的药物相关不良事件相关不良事件Soria JC,et al.2015 ASCO Abstract 8002.不良事件类别阿法替尼(N=392)，%厄洛替尼(N=395)，%所有3级4级所有3级4级腹泻701013321皮疹/过敏676067100口腔炎2940900疲乏15201220恶心1310710食欲减退13101010甲沟炎1110410皮肤干燥9101000瘙痒8101200呕吐810310脱水411110LUX-Lung 8研究显示对
17、于复治的鳞癌患者，阿法替尼较厄洛替尼可显著降研究显示对于复治的鳞癌患者，阿法替尼较厄洛替尼可显著降低进展风险，相应阿法替尼的不良反应也更高。低进展风险，相应阿法替尼的不良反应也更高。Tankertanker DesignTankertanker Design阿法替尼阿法替尼 vs.吉非替尼治疗吉非替尼治疗 EGFR突变突变NSCLC(19del 或或 L858R)结果期待后续结果结果期待后续结果经治 IIIB/IV 期 EGFR 突变腺癌(19del 或 L858R),n=264Lux-LUNG 7开放标签，随机，1:1阿法替尼 40mg/d吉非替尼 250mg/d主要终点：PFS 12 个月
18、 DCR统计学假设：PFS 13.7 vs.10 个月，HR 0.73NCT01466660.Tankertanker DesignTankertanker DesignARCHER 1050 研究设研究设计计终点：主要终点：FPS(每个 IRC 盲审)Ha：HR2线患者2种TKI或化疗后进展CO-1686 治疗21d/周期:增加至 MTD500 mg BID625 mg BID750 mg BIDSequist L,et al.2015 ASCO Abstract 8001.Rociletinib推荐剂量500mg BID，在欧美EGFR 突变的NSCLC患者TKI失败后显示出了活性和良好的
19、耐受性；在组织T790突变患者中ORR60%,DCR90%，在血浆T790突变患者中ORR 57%，血浆检测可用于筛查和组织的补充；G3高血糖症发生率17%，由于AE中断治疗2.5%。结果：结果：Tankertanker DesignTankertanker DesignAZD9291与与CO1686数据对比数据对比Preliminary Efficacy ComparisonRR(T790M+)RR(T790M-)PFSCO-168660%32%8(未成熟）AZD 929165%22%13.5Toxicity ComparisonAny grade(Gr3)DiarrheaRashILDHy
20、perglycemiaQTcCO-168633%-NR35%(17%)13%AZD 9291 36%(1%)38%(0)3%4%4%Sequist L,et al.2015 ASCO Abstract 8001.Pasi A.Janne,prestented at 2015 ELCC,LBA3Tankertanker DesignTankertanker DesignAZD9291 I期剂量爬坡/扩展试验设计1期、开放、多中心评估药物AZD9291每天1次用于亚洲和西方人群进展期NSCLC患者，这些患者都是一线接受EGFR-TKIs治疗后有影像学证据证实进展。（AURA；NCT01802632
21、）；目的：在一线治疗患者中评估安全性和耐受性 爬坡爬坡没有按T790M突变状态进行预筛扩展扩展各中心检测后由中心实验室确认T790M突变状态，或直接由中心实验室确认红线部分：选取初治人群Rolling Six Design队列120mg队列240mg队列380mg队列4160mg队列5240mgT790M+T790M+T790M-T790M+T790M-1st EGFRM+80mg片剂T790M+T790M+T790M-活检1st EGFRM+160mg活检细胞学S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.Tankertanker DesignTa
22、nkertanker Design基线特征临床病理特征临床病理特征80mgN=30160mgN=30TotalN=60性别，n男/女10/205/2515/45年龄，中位（range）；y63（40-70）65（38-91）64（38-91）种族，n高加索/亚裔/其他/未报6/23/1/08/20/1/114/43/2/1EGFR突变状态（中心评估），n19/21/其他9/14/713/10/722/24/14EGFR突变状态（各点评估），n19/21/亚型未知/其他11/14/1/413/11/4/224/25/5/6T790M状态（中心评估），n阳性/阴性/未知4/21/51/15/45/
23、46/9S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.Tankertanker DesignTankertanker Design不良反应AEs，所有关注，所有关注80mg，n=30，%160mg，n=30，%总，总，n=60，%Any AE30（100）30（100）60（100）Any AE3级10(33)13(43)23(38)导致死亡的AE000导致剂量中断的AE5(17)9(30)14(23)导致减量的AE3(10)13(43)16(27)导致治疗中断的AE3(10)1(3)4(7)Any s AE8(27)6(20)14(23)AEs，药
24、物相关Any AE29(97)30(100)59(98)Any AE3级3(10)6(20)9(15)导致治疗中断的AE2(7)1(3)3(5)Any sAE3(10)1(3)4(7)S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.Tankertanker DesignTankertanker Design不良反应：所有关注AEs80mg组组N=30 n(%)160mg组，组，N=30 n(%)总组总组 N=60 n(%)任意级别3级任意级别3级任意级别3级AE类别，类别，25%皮疹23（77）027（90）1（3）50（83）1(2)腹泻15（50）
25、025（83）2（7）40（67）2(3)干皮症11（37）012（40）023（38）0口腔炎10（33）012（40）1（3）22（37）1(2)甲沟炎8（27）013（43）2（7）21(35)2(3)食欲不振8（27）07（23）015(25)0疲劳7（23）08（27）015(25)0恶心7（23）1（3）8（27）015(25)1(2)特别关注特别关注AE高血糖症1（3）02（7）03(5)0QT延长2（7）02（7）04(7)0类ILD3（10）0003(5)0S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.Tankertanker De
26、signTankertanker Design一线治疗RR率（以剂量分）S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.50403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10080 mg160 mgDDDDDDDDDDD靶病灶自基线最大变化比靶病灶自基线最大变化比例例(%)80mg,n=30(95%CI)160mg,n=30(95%CI)Total=60(95%CI)ORR63(44,80)83(65,94)73(60,84)DCR93(78,99)100(88,100)97(89,100)最佳缓解最佳缓解CRPRSDPD0
27、199212450143142Tankertanker DesignTankertanker Design缓解持续时间仍在缓解中比例仍在缓解中比例(95%CI)80mgN=19160mgN=25总数总数N=443月100(100,100)100(100,100)100(100,100)6月95(68,99)91(69,98)93(79,98)9月89(62,97)81(57,92)84(69,93)12月79(46,93)NC75(48,89)最大月数13.8(ongoing)9.7(ongoing)S.S.Ramalingam,et al.ASCO 2015 Abstract 8000.NC
28、,not calculableTankertanker DesignTankertanker DesignPFS(%)(95%CI)80mgN=30160mgN=30全组N=603个月90(72,97)97(79,100)93(83,97)6个月83(64,93)90(72,97)87(75,93)9个月83(64,93)78(57,89)81(68,89)12个月73(51,87)NC72(55,84)1.00.80.60.40.20.0036912151880 mg160 mg时间(月)PFSRamalingam SS,et al.2015 ASCO Abstract 8000.AZD92
29、91AZD9291一线治疗一线治疗EGFREGFR突变突变NSCLCNSCLC数据数据EGFR突变阳性NSCLC患者一线使用AZD9291显示出令人鼓舞的临床活性和良好的安全性；40/60患者有临床疗效，ORR73%；在数据截止时疗效反应持续时间在数据截止时疗效反应持续时间13.8个月，仍在持续；个月，仍在持续；PFS9个月时个月时81%的患者仍然存活的患者仍然存活。AZD9291 80mg QD 对比一代TKIs用于晚期初治EGFR突变阳性患者的III期临床试验FLAURA（NCT02296125）正在进行Tankertanker DesignTankertanker DesignAZD92
30、91，对比吉非替尼对比吉非替尼或厄或厄洛替尼治疗洛替尼治疗EGFR-TKI敏感突变敏感突变的初治晚期的初治晚期NSCLC的随机的随机III期期临床研究临床研究(FLAURA)局部晚期或转移性NSCLC 病理学证实为肺腺癌 既往未接受过治疗 肿瘤组织存在19DEL或21L858R突变或合并其他EGFR突变 WHO PS 0-1按以下因素分层：亚洲/非亚洲19DEL/21L858RAZD929180mg qd吉非替尼250mg qd或厄洛替尼150mg qd按照RECIST1.1标准每6周评估一次直到进展进展后病人可以随机分到AZD9291组1:1随机分组主要终点：PFS次要终点：PFS(亚组分析
31、)ORR，缓解持续时间，DCR研究者评估的缓解程度，OS安全性和耐受性，药物代谢动力学疾病相关症状和HRQoL主要排除标准：既往接受过任何抗肿瘤治疗既往接受过EGFR-TKI手术后至第一次治疗时间间隔小于4周间质性肺病脊髓压迫和有症状的脑转移GFR检测由中心实验室评估检测方法：cobas检测PFS2：从随机入组到疾病二次进展Ramalingam SS,et al.2015 ASCO Abstract 8102.Tankertanker DesignTankertanker Design通过通过NGS发现发现C797S突变为突变为AZD9291的获得性耐药突变的获得性耐药突变Thress et
32、al,Nat Med.2015,doi:10.1038/dm.3854Tankertanker DesignTankertanker DesignTIGER1：Rociletinib（CO1686）对比厄洛替尼一对比厄洛替尼一线线治疗治疗EGFR突变突变NSCLC的的一项随机开放一项随机开放2/3 期临床研期临床研究究书面知情同意随机RociletinibCO1686厄洛替尼PD(RECIST 1.1)PD(RECIST 1.1)仅在II期研究中T790M+患者交叉接受Rociletinib治疗终止每3个月对生存和后续治疗随访287d治疗结束评估筛查期治疗期随访期入组标准：组织学和细胞学确认晚
33、期或不可切除的局部晚期复发NSCLC 1EGFR敏感突变 在60天内主要或转移肿瘤组织取材排除标准：20外显子突变 接受过化疗主要终点：PFS 次要终点：ORR,DCR,OS、Qol 安全性 rociletinib药代动力学Ross D,et al.2015 ASCO Abstract TPS8108.Tankertanker DesignTankertanker DesignSample SizeRR(%)AZD929160(1st line)70CO168618649EGF8165754.5HM617133254.8ASP82733080Avitinib79(Phase I)ongoing
34、Ramalingam SS,et al.2015 ASCO Abstract 8000Ross D,et al.2015 ASCO Abstract TPS8108Yang JCH,et al.2015 ASCO Abstract TPS8109Tan DSW,et al.2015 ASCO Abstract 8013.Park K,et al.2015 ASCO Abstract 8084Goto Y,et al.2015 ASCO Abstract 8014目前已知的第三代目前已知的第三代TKITankertanker DesignTankertanker Design三代三代EGFR-T
35、KI小结小结Janne PA,et al.2014 ASCO Abstract 8009.第三代EGFR-TKI针对T790M获得性耐药患者显示出了卓越的疗效，同时具备出色的安全性和耐受性。上市后有望成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。三代TKI目前也正在进行一线治疗的探索，是否能够优于前两代TKI，让我们拭目以待。第三代EGFR-TKI的应用有可能要改变晚期肺癌的个体化治疗策略Tankertanker DesignTankertanker Design总总 结结目前临床上针对所有明确的EGFR基因敏感突变患者，均可以考虑一线选用TKIs治疗。如何二代TKI对于突变阳性患者也显示出了很好的疗效，提高了一代TKI治疗失败的次要终点PFS。针对19Del患者阿法替尼组较化疗组显著延长总生存；对于复治鳞癌患者，阿法替尼主要终点PFS及次要终点OS优于厄洛替尼，这些结果是否存在内在原因，值得关注和探索第三代TKI克服 了T790M获得性耐药，疗效卓越安全性好，有可能要改变晚期肺癌的个体化治疗策略；但是再耐药问题也值得关注。Tankertanker DesignTankertanker Design谢 谢
