1、多发性肌炎、皮肌炎的诊疗与进展,北医三院风湿免疫科,原因不明炎症性肌病的分类,Muscle Nerve.1982 Oct;5(8):573-92.,1. 发病机制及病理特点,2. 临床特点,3. 诊断及鉴别诊断,4. 疾病活动性评估,5. 治疗,DM,皮疹,PM,1. 发病机制不同,2.病理不同,3.治疗有差异,发病机制不同,DM,发病起于MAC在血管壁沉积及对血管内皮细胞直接损伤,有CD4+T和B细胞参与，肌肉损伤前，小血管即出现内皮细胞肿胀，坏死，栓塞，管腔堵塞,PM,发病起于CD8+T细胞识别肌细胞表面MHC-,分泌穿孔素和颗粒酶，损伤肌细胞,PM所形成MHC-/CD8复合物,血管和肌束
2、膜周围以B细胞和 CD4+T浸润为主,肌内膜以CD8+T浸润 为主,DM患者血管周围CD4阳性表达,PM患者肌内膜处CD8阳性表达,病理特点不同,DM三大病理特点 1.束周萎缩 2.毛细血管床减少 3.血管周围炎明显,DM病理特点-束周萎缩,DM,正常,DM病理特点-束周萎缩,DM(Gomori改良三色法),正常,DM病理特点-毛细血管床减少,毛细血管床减少,剩余毛细血管 管腔扩张,正常肌肉,DM病理特点-血管周围炎,肌束周围血管壁上有 膜攻击复合物(C5b-9),PM病理特点,慢性炎细胞浸润，伴肌纤维坏死,PM病理特点,肌纤维坏死及再生,1. 发病机制及病理特点,2. 临床特点,3. 诊断及
3、鉴别诊断,4. 疾病活动性评估,5. 治疗,临床特点,临床分类,可以引起肌病症状的药物,他汀相关肌病,他汀单药治疗 2%-11%肌痛 0.5%CK升高 0.1%横纹肌溶解 出现症状前药物应用时间：平均6.3月（1周-4年） 停药后症状缓解时间：平均2.3月（1周-14月）,Hansen et al., Arch Intern Med 2005,他汀相关肌病危险因素,剂量（辛伐他汀） 20mg/d 0.02% 40mg/d 0.07% 80mg/d 0.3% 年龄 肾脏病 重度酒精摄入 甲状腺功能减退 胆道梗阻 潜在肌病,他汀诱导肌病诊治流程,他汀诱导的肌肉症状及升高,停用他汀,症状缓解,症状持
4、续和或CK不降,换用其他他汀类药物或其他降脂药物,除外其他疾病如甲状腺疾病，其他药物因素等,需考虑可疑或亚临床神经肌肉疾病,考虑他汀诱导坏死性肌病免疫介导,他汀相关肌病,他汀相关肌病,自限性，常见，症状轻，多表现为轻度肌痛，停药后可缓解，抗HMGCR抗体阴性,少见，病情重，常表现为进行性肌无力，肌酶升高，重者可出现横纹肌溶解，病理表现为坏死性肌病，抗HMGCR抗体阳性，与自身免疫相关，需应用免疫抑制剂治疗,Mohassel P, Muscle Nerve. 2013,抗HMGCR肌病临床特点,由他汀触发（70%） 停用他汀后病情继续进展 需应用免疫抑制剂治疗（仍需进一步证实） 无明显性别差异
5、100%近端肌无力 75%肌痛 CK最高可升至10000U/L,Christopher-Stine et al., A&R 2010,幼年型DM(PM):16岁,起病急,病情重,常见软组织钙化,胃肠道坏死性血管炎 肌炎合并恶性肿瘤：大部分出现在DM,可出现在DM/PM前,同时或之后2y内,卵巢癌、消化道肿瘤多见 肌炎合并胶原血管病:肌炎轻,对治疗反应好 包涵体肌炎:老年男性多见,起病隐匿,近端肌群远端肌群均可受累,可不对称,治疗效果差,肌细胞胞浆中或胞核内有管状或丝状包涵体,IBM,肌细胞内可见嗜酸性包涵体，包涵体旁充满了碱性颗粒的带边空泡,DM典型临床表现-Gottron征,典型Gottro
6、n皮疹,肘关节受累,伴溃疡,伴萎缩及 毛细血管扩张,伴色素脱失,DM典型临床表现-向阳性皮疹,累及上眼睑,累及上下眼睑,DM典型临床表现,V区皮疹,披肩征,DM临床表现,甲床:血管扩张迂曲伴萎缩、毛细血管扩张及丛状环形成(也见于硬皮病和狼疮),N Engl J Med , 2009,360:15,DM临床表现,技工手,DM临床表现,钙质沉着,DM临床表现,皮肤异色症:提示慢性病变,DM临床表现,Holster 征：一个特异性高但常被忽略的DM临床表现,-美国 D Stephens等,臀部侧面的红色或紫红色皮疹称为“手枪套征” (Holster sign),无肌病性皮肌炎(ADM),具有皮肌炎特
7、征性皮损,即Gottron征和眼眶周围紫红色皮损(向阳性皮疹) 皮肤活检HE染色符合皮肌炎的病理改变 皮损出现至少2年,无近端肌肉肌无力、肌痛和吞咽困难症状 肌酶肌酸磷酸激酶和醛缩酶至少2年无异常 已被广泛认可; 临床上不少见 与DM一样, 易并发ILD和内脏肿瘤,-Euwer等(1991年),Richard D Sontheimer. Curr Opin Rheum 1999,11:475,无皮炎的皮肌炎,短暂一过性皮疹或不确定性皮疹 皮肤肌肉活检:有皮肤受累及典型DM肌肉病理 常易误诊为PM,肌病的肌电图损害,插入电位：肌病急性期或活动期插入电位活动增强，慢性期减弱 纤颤电位和正锐波：异常
8、的自发放电 自发奇异高频放电：提示炎性肌病，更常见于慢性疾病 低波幅，短时限，多相运动单位电位,抗-Jo-1抗体 抗-PL-7抗体 抗-PL-12抗体 抗-EJ抗体 抗-KS抗体 抗-OJ抗体 抗-Ha抗体 抗-Zo抗体,自身抗体,抗合成酶综合征,肌炎 肺间质病变 关节炎 发热 雷诺现象 技工手,自身抗体,皮肌炎特异性抗体,抗-Mi-2抗体 抗-MDA5 (抗-CADM140)抗体 抗-TIF1 (抗-155/140, 抗-p155)抗体 抗-NXP-2 (抗-MJ)抗体 抗-SAE抗体,自身抗体,抗Mi-2抗体：抗原220240kDa核蛋白复合物,阳性率520%,多见于典型DM(特异抗体),
9、提示病情轻,不易合并肿瘤,多有“V”形区和甲周红斑,对激素反应好,5年存活率90% 抗-TIF1 (抗-155/140, 抗-p155)抗体，抗-NXP-2 (抗-MJ)抗体：成人中与恶性肿瘤密切相关，是幼年型皮肌炎常见的特异性抗体，后者与幼年型皮肌炎皮肤钙化相关,Arch Dermatol. 2011 Apr;147(4):391-8.,抗MDA-5（抗CADM-140）抗体：为DM特异性自身抗体，与无肌病性皮肌炎和急性/亚急性间质性肺炎相关，提示预后不良，常合并铁蛋白升高，肝酶异常。抗MDA-5抗体阳性患者需尽早治疗，联合免疫抑制治疗（高剂量糖皮质激素，口服环孢素，静脉用CTX）可改善抗M
10、DA-5抗体阳性患者预后,Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 2013;36(2):71-6,抗Jo-1抗体：抗原50kDa的组氨酰tRNA合成酶。对PM有高度特异性,阳性率18%45%,多在春季发病,与抗合成酶综合征相关(40%60%出现间质性肺炎,多有非畸形性、 非糜烂性关节炎,发热和雷诺现象),对激素反应较好,但病情持续, 常需免抑剂,5年存活率60% 抗信号识别颗粒(SRP)抗体：阳性率 5%,见于重症PM,尤以合并肿瘤者多见,多在秋季以急性重型肌炎发病,黑人妇女多见,常有肌痛,活检有肌坏死,常有心脏受累,对激素反应差,常需多种免疫抑制剂,5年存活率仅
11、30% 抗-HMG-CoA抗体：多见于坏死性肌炎,抗43KD肌蛋白抗体：见于包涵体肌炎,MRI,多为对称性病变，T1等信号，T2高信号，提示肌肉水肿部位，可用于指导肌活检取材，评估治疗效果,1. 发病机制及病理特点,2. 临床特点,3. 诊断及鉴别诊断,4. 疾病活动性评估,5. 治疗,诊断标准(1975年Bohan和Peter),1. 对称性肢带肌和颈前屈肌无力 2. 肌活检有肌炎的证据 3. 血清肌酶升高，尤其是肌酸激酶 4. 典型的肌炎肌电图表现 5. 皮肌炎的典型皮疹 淡紫色眼睑 眼周水肿性红斑 Gottrons 丘疹,PM: 确诊:符合所有14条; 拟诊:符合1-4条中任3条; 可疑
12、:符合14条中任2条 DM: 确诊:第5及14条中任3条;拟诊:第5+14条中任2条;可疑:第5+14条任1条,2009ACR对诊断标准探讨,B&P的敏感性高,特异性太低,英国Helen Linklater等,迄今为止有12个标准,6个很少用,Dalakas标准,包涵体肌炎:空泡形成和淀粉样物沉积,Lancet,2003,362(9388):971-82.,肌无力鉴别,非对称性: 废用性萎缩, 重症肌无力,局灶性神经疾病(脑血管病,脊索和脊索根疾病,脱髓鞘病变,压迫性神经炎,单神经病/多发性单神经炎) 对称性受累 特异性分布:遗传性神经病,重症肌无力 近端:炎性肌病,代谢性肌病,内分泌性肌病,
13、皮质类固醇性肌病,线粒体肌病,药物性肌病,HIV相关性肌病, Duchenne肌萎缩,重症肌无力 远端:外周多神经病,运动神经元疾病,重症肌无力 ,神经系统性肌病共同特点,非对称性肌无力 以远端肌肉受累为主 肌痛不明显 多伴感觉异常或颅神经功能异常 有肌电图或肌活检的明显异常,鉴别诊断,肌营养不良症：X连锁隐性遗传病，抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因突变引起，表现为缓慢进行的对称性骨骼肌无力和萎缩,dystrophin,normal,肌营养不良症,无肌压痛,早期腓肠肌及臀大肌假性肥大(下图),之后进行性肌萎缩和无力 MRI:T1WI 及T2WI 上均为高信号 (DM/PM为T1WI 无
14、异常,T2WI 和压脂T2WI 呈高信号),肌营养不良症,肌纤维大小不一,常有粗大圆型肌纤维 肌内膜纤维化明显 部分肌纤维再生 ,最终肌纤维被脂肪 和纤维组织所代替,甲状腺功能低下： 引起CK升高的常见原因之一 临床表现及肌肉病理(HE染色)与PM相似 也可仅有CK升高而无肌无力表现,所有肌炎患者均应测定甲状腺功能,无症状性CK升高,104例病例： 有55%(57 例)确诊 第一位: 糖原累积病 第二位: 无症状或临床前期肌营养不良 仍有45%用现有手段无法确诊： 特发性高CK血症,Neurology,2006,66:1585-87,1. 发病机制及病理特点,2. 临床特点,3. 诊断及鉴别诊
15、断,4. 疾病活动性评估,5. 治疗,疾病活动性评估,Myositis Disease Activity Core Set,肌肉功能评分,评分标准:0分:不能做;1分:能做，但需要别人帮助;2分:虽不需别人帮助,但做有困难,需使用辅助物;3分:能独立做,无困难.共10项,最高积分30分,肌酶检查,CK、ALT和AST与肌无力、肌电图和肌活检异常基本平行 肌酶改变先于后三项,肌力常滞后于肌酶改变 310周;而复发时肌酶先于肌力改变 肌力完全恢复正常时CK仍高:可能与病变引起的细胞膜“漏”有关 少数患者活动期肌酶(特别是CK)可正常,DM比PM更常见,活动性DM/PM肌酶正常原因,循环中的抑制剂
16、合并自身免疫性风湿病 激素治疗，但病情未得到缓解 伴萎缩的晚期 不能解释,1. 发病机制及病理特点,2. 临床特点,3. 诊断及鉴别诊断,4. 疾病活动性评估,5. 治疗,初始治疗,激素是治疗基石,有效性得到公认,但至今无一项对照试验研究,重度：强的松12mg/kg.d; 严重(ILD):大剂量甲强龙 0.51g/d冲3d,Pourmand R, Neurol Neurosci 2009, 26, 126146,静脉用甲强龙,用于 急性重症PM/DM PM/DM伴致命性肌外并发症如心肌炎，食管受累等 500-1000mg/d，连用3天，后改为口服 缺乏RCT证据,维持治疗,理想的是,初始剂量维
17、持直到临床症状缓解，CK水平下降后维持至少4-8周,强的松每日5-10mg的“维持治疗”可能需要保持612个月，具体根据患者临床情况来定,激素量逐步减少非常有艺术,减量速度平均10mg/月，并需个体化,激素可能的作用机制,1.抑制了淋巴细胞向炎症部位募集和迁移 2.抑制淋巴因子合成，尤其是活化的巨噬细胞及T细胞均可分泌的IL-1,IL-2及TNF,激素晨起单次口服,晨起单次口服对夜间促肾上腺皮质激素的合成影响较小，因此不会影响第二天正常内源性糖皮质激素的分泌 有证据表明高剂量晨起单次泼尼松治疗可能为PM/DM患者带来较好预后,Nat Rev Rheumatol 2010;6:12937.,Na
18、t Rev Rheumatol 2010;6:12937.,Nat Rev Rheumatol 2010;6:12937.,初步治疗的疗效,初始 治疗,有效,无效,肌力改善，CK仍高？,部分患者肌力正常后，CK仍轻至中度升高,无需仅根据CK异常继续应用高剂量激素或加用进一步治疗,激素治疗失败的可能原因,病程过长 老年患者 重要脏器受累，如间质性肺疾病，心脏受累 合并恶性肿瘤 肌炎特异性自身抗体阳性，如抗合成酶抗体阳性，抗SRP抗体阳性 20-30%PM/DM患者对单一激素治疗反应不佳，治疗12周肌力无改善应认为对激素无反应 30-50%的患者发生了显著的激素相关副反应，应加用免疫抑制剂以减少激
19、素用量,激素治疗失败的可能原因,先应考虑诊断是否正确？,诊断正确,初始治疗是否充分？,是否出现激素肌病？,是否包涵体肌炎？ 是否合并肿瘤？ DM易合并肿瘤,也仅累及近端肌,但有特点 极度肌无力:休息时明显,开始活动时稍恢复,继续活动又下降 肌肉易疲劳性 影像学和血清学阳性,陈晔,王国春.中华风湿病学杂志, 2008,12:493-495；Chiony H,et al.Ann Rheum Dis, 2007, 10: 1345; Laurence, et al. Medicine, 2009,88: 91-97,合并肿瘤的危险因素,风险高的因素 CD125/CA199均阳性 抗140kd/155
20、kd阳性 发病年龄大,坏死性皮疹,甲周红斑,淋巴细胞计数高及C4低 风险低的因素 肌炎特异性抗体阳性 伴发ILD,激素性肌病,主要在氟化类:去炎松倍他米松地塞米松 两种类型 缓慢进展型 急性发作型,缓慢进展型激素性肌病特点,轻度慢性非均匀性近端肌(主要为下肢)无力,常伴激素其他副作用 肌痛:仅占1/31/2 CK:常正常或轻微升高,尿肌酸增高 EMG:可呈肌源性病变(少有纤颤波和正锐波,但有小碎波) 病理:II型纤维萎缩和肌细胞坏死伴脂肪沉积,I型肌纤维: 慢收缩肌纤维,含大量粒线体,耐疲劳,含肌蛋白较多而色偏红 II型肌纤维:快收缩肌纤维,粒线体少,糖原多,易产乳酸,含肌蛋白少色偏白,缓慢进
21、展型激素性肌病病理,II型肌纤维萎缩(ATP酶染色呈黑色),正常肌细胞,激素性肌病:II型纤维萎缩,大小不等,DM皮疹的处理,抗疟药对DM皮疹有治疗作用,但对肌炎无治疗作用,小剂量IVIg(0.1g/kg,每月连用5天)对激素无效的难治性皮疹可能有效 有大剂量IVIg治疗DM的难治性皮疹报道,1,2,激素外药物的应用原则,大多数风湿科医师主张“agrressive therapy” 缺乏依据，多为临床经验,一线免疫抑制剂的应用原则,Arthritis Rheum. 2007 May;15;57(4):694-702,难治性PM/DM的二线治疗,难治性PM/DM的二线治疗,IVIg:可预防膜攻击
22、复合物的产生及其继发的组织损伤。用于激素，MTX和/或AZA均无效的患者,或不能耐受免疫抑制剂治疗的患者。有研究提示皮下注射免疫球蛋白对活动性及难治性PM/DM亦有效。 环孢素：环孢素对激素抵抗的间质性肺疾病可能有效，应用剂量为5-7.5mg/kg/d。环孢素有肝、肾、骨髓毒性，使用期间需密切监测肾功，使用最初几个月需监测血药浓度（100-200mg/ml）.因此环孢素适用于联合应用激素，其他免疫抑制剂及IVIg均无效的患者。,难治性PM/DM的二线治疗,CTX：对肌病无效，大部分专家认为CTX仅限于用于PM/DM合并ILD，尤其是爆发性ILD(如弥漫性肺泡损伤) MMF：对肌病，皮疹有效，是
23、否对ILD有效尚有争议，可能对ILD早期病变有效 他克莫司：仅有极少数研究表明他克莫司对难治性PM/DM合并ILD及抗合成酶综合征有效 血浆置换：无效,DM/PM诊治进展,非激素治疗的应用原则,目前只有6项“potentially relevant”RCT 3项是免疫抑制剂与安慰剂比较: DM:1项为IVIg与安慰剂-前者更好(停用后复发) 2项血浆交换,白细胞吸附与安慰剂-无差别 1项为MTX与AZA: 疗效相当但前者副作用小 1项为CsA与MTX: 无差别 1项为MTX im与MTX po+AZA: 无差别,Doctors Confidence,治疗缺乏循证医学证据,至今仅有6项临床实验研
24、究 仅1项研究显示有效:IVIg 对DM. 最大的研究仅39例患者 研究结论和标准各不相同,二线药物生物制剂,TNF-拮抗剂 曾有报道认为对PM/DM有效 新近研究发现TNF-拮抗剂不能使PM/DM患者获益，且可能加重间质性肺疾病及肌炎，并增加罹患严重化脓性感染及机会性感染的可能,Ann Rheum Dis.2008;67:16707.,Arch Dermatol 2010;146:7804.,二线药物生物制剂,Rituximab(anti-B cell therapy) Anakinra(anti-IL-1 therapy) Anti-cellular”glues”(integrins, C
25、D40L) Sifalimumab(anti-IFN-alpha monoclonal antibody) Tocilizumab(anti-IL-6) Abatacept(blocks the activation of the CD28 receptor in T cells),Rituximab,Levine TD报道一项小型开放性研究应用美罗华治疗6例难治性DM患者，治疗12-36周，肌力，肌酶，皮疹均有好转 Chung L应用美罗华治疗8例难治性DM患者，3例肌力改善，但肌酶及皮疹治疗24周未见改善 Lambotte O应用美罗华治疗PM个案报道取得较好疗效 Mok CC应用美罗华治
26、疗4例对糖皮质激素联合MTX/AZA无效的患者，2例肌力改善，2例肌力正常，4例肌酶均正常，激素减量,Arthritis Rheum 2005; 52(2):6017. Arch Dermatol 2007; 143(6):7637. J Rheumatol 2005; 32(7):136970. J Rheumatol 2007; 34(9):18648.,其他治疗,康复锻炼 口服肌酸可明显改善DM/PM的肌肉功能 维生素D 增加调节性T细胞活性 抑制IL-1,IL-2,IL-6,TNF 抑制B细胞增生及抗体合成,Autoimmun Rev 2010;9:50710.,Summary-PM/
27、DM治疗原则,MTX/AZA为炎性肌病长程治疗的首选免疫抑制剂 大多数患者在应用激素的同时需联合免疫抑制剂 MMF为MTX/AZA之后的二线治疗方案，可用于治疗DM皮肤病变及ILD 抗T细胞制剂用于难治性肌病及肌炎相关ILD；抗TNF-制剂不推荐使用 IVIG适用于重症难治性病例，适用于重症吞咽困难及皮肤钙化 利妥昔单抗在部分临床试验中证明对肌炎有效,难治性肌病联合治疗,MTX -AZA -CTX/他克莫司 IVIG -MTX -CTX/他克莫司 -MMF MMF联合CTX/他克莫司,PM/DM预后不良因素,年龄 肺脏受累 心脏受累 吞咽困难 恶性肿瘤 血清肌酶特异性抗体阳性（包括抗Ro52，
28、抗Jo-1抗体，抗SRP抗体，抗155/140，抗CADM-140抗体）,Curr Rheumatol Rep. 2012 Jun;14(3):275-85.,特殊情况处理肺部病变,Aspiration pneumonia (呼吸肌受累) Pulmonary vasculature Pleura,肺部病变,ILD的治疗效果常不理想.初始治疗可用强的松6080mg/d,可分次服用 快速进展而无感染证据者可用激素冲击治疗(1g/d） 同时应尽早加IS如 CTX, CsA, AZA.,特殊情况处理胃肠病变,由于吞咽肌无力引起吞咽困难可很严重, 常规激素及免疫抑制剂治疗反应较差 新近研究表明PM/DM合并致命性食管受累的患者IVIg有较好疗效。对于合并严重食管受累的患者，高剂量激素联合IVIg可能是一线治疗方案,Thank you,
