1、ICH药物稳定性研究指导原则药物稳定性研究指导原则 2011-1-261n1.新原料药和制剂的稳定性新原料药和制剂的稳定性n2.新原料药和制剂的光稳定性试验新原料药和制剂的光稳定性试验n3.新剂型的稳定性试验新剂型的稳定性试验n4.新原料药和制剂稳定性试验的括弧和矩阵新原料药和制剂稳定性试验的括弧和矩阵设计设计n5.稳定性数据的评价稳定性数据的评价n6.气候带气候带、注册用稳定性数据注册用稳定性数据21.新原料药和制剂的稳定性新原料药和制剂的稳定性n1.1.目的目的n 提供原料药或制剂在各种环境因素（温度、提供原料药或制剂在各种环境因素（温度、湿度和光）影响下，其质量随时间变化的湿度和光）影响
2、下，其质量随时间变化的情况，由此建立原料药的再试验日期或制情况，由此建立原料药的再试验日期或制剂的货架寿命期以及推荐的储藏条件。剂的货架寿命期以及推荐的储藏条件。3n1.2.原料药原料药n1.2.1.强力破坏试验：强力破坏试验：仅需对一批样品进行破坏，主要确定可能仅需对一批样品进行破坏，主要确定可能的降解产物。的降解产物。n试验内容取决于原料药的性质及其包含的制剂类型：试验内容取决于原料药的性质及其包含的制剂类型：n（1）温度）温度（高于加速试验温度（高于加速试验温度10，如，如50、60 等等）n（2）湿度）湿度（如（如RH75%或更大或更大）n（3）氧化）氧化n（4）光解）光解n（5）对原
3、料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽）对原料药在溶液或混悬液状态时，在一较宽pH值范围内对水解值范围内对水解的敏感程度进行试验。的敏感程度进行试验。4n1.2.2.正式稳定性试验正式稳定性试验n（1）批的选择）批的选择n批次：至少三批批次：至少三批n合成路线和生产工艺：和上市产品必须完全一样合成路线和生产工艺：和上市产品必须完全一样n质量质量n（2）包装容器）包装容器：模拟上市包装。模拟上市包装。n（3）规范（质量标准）规范（质量标准）n项目：在贮藏过程中容易发生变化，可能影响到安全性、有效性项目：在贮藏过程中容易发生变化，可能影响到安全性、有效性n分析方法：必须经过认证分析方法：必须经过认证n
4、认可标准（限度）认可标准（限度）：限度制订需有充分依据：限度制订需有充分依据5n（4）试验频率）试验频率n长期试验：第一年每长期试验：第一年每3个月一次，第二年每个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一次，个月一次，以后每年一次，一直做到再试验期。一直做到再试验期。n加速试验：检测时间为加速试验：检测时间为0、3、6月（如发生显著变化，进行中间试验）月（如发生显著变化，进行中间试验）n（5）试验放置条件）试验放置条件nA、一般试验放置时间、一般试验放置时间名称名称放置条件放置条件申报时要求最短时间申报时要求最短时间长期试验长期试验25 2/RH60%10%或或30 2/RH65%5%12个月个
5、月中间试验中间试验30 2/RH65%5%6个月个月加速试验加速试验40 2/RH75%5%6个月个月6nB、预期冷藏的原料药、预期冷藏的原料药nC、预期冷冻的原料药、预期冷冻的原料药名称名称放置条件放置条件申报时要求最短时间申报时要求最短时间长期试验长期试验5 2 12个月个月加速试验加速试验25 2/RH60%5%6个月个月名称名称放置条件放置条件申报时要求最短时间申报时要求最短时间长期试验长期试验-20512个月个月7n1.3.制剂制剂n1.3.1.总则总则n 正式稳定性试验设计应考虑：原料药的性质和原料药的正式稳定性试验设计应考虑：原料药的性质和原料药的稳定性研究结果，临床处方研究的结
6、果（应说明：储存中稳定性研究结果，临床处方研究的结果（应说明：储存中可能发生的变化、正式稳定性试验项目选择的理由）。可能发生的变化、正式稳定性试验项目选择的理由）。n1.3.2.光稳定性试验光稳定性试验n 可采用一批批样品试验。可采用一批批样品试验。8n1.3.3.制剂正式稳定性试验制剂正式稳定性试验n（1）批的选择：）批的选择：与上市相同的处方、工艺、质量、认可标准和包装的与上市相同的处方、工艺、质量、认可标准和包装的三批样品（最好来自于三批不同原料制备样品）。三批样品（最好来自于三批不同原料制备样品）。n（2）包装容器：）包装容器：上市包装（包括次包装和容器上的标签）。上市包装（包括次包装
7、和容器上的标签）。n（3）规范：）规范：试验项目、分析方法、认可标准（放行标准、货架寿试验项目、分析方法、认可标准（放行标准、货架寿命期标准）。命期标准）。n（4）试验频率）试验频率n长期试验：第一年每长期试验：第一年每3个月一次，第二年每个月一次，第二年每6个月一次，以后每年一个月一次，以后每年一次，一直做到货架寿命期。次，一直做到货架寿命期。n加速试验：检测时间为加速试验：检测时间为0、3、6月（必要时增加样本数或时间点）月（必要时增加样本数或时间点）n中间试验中间试验9n（5）试验放置：）试验放置：考察热稳定性、对湿度敏感性、溶剂损失、考察热稳定性、对湿度敏感性、溶剂损失、复溶或稀释后使
8、用的制剂。复溶或稀释后使用的制剂。n 一般制剂、需冷藏或冷冻制剂稳定性考察放置条件同原料药。一般制剂、需冷藏或冷冻制剂稳定性考察放置条件同原料药。n 包装在半渗透容器中的制剂的放置条件：包装在半渗透容器中的制剂的放置条件：名称名称放置条件放置条件申报时要求最短时间申报时要求最短时间长期试验长期试验25 2/RH40%5%或或30 2/RH35%5%12个月个月中间试验中间试验30 2/RH65%5%6个月个月加速试验加速试验40 2 不超过不超过RH25%6个月个月10n1.3.4.稳定性考察中的明显变化稳定性考察中的明显变化n某批样品的含量比初始测定值低某批样品的含量比初始测定值低5%或效价
9、不合格；或效价不合格；n任何降解产物超过了它的规定限度；任何降解产物超过了它的规定限度；n超出超出pH值限度；值限度；n溶出度不符合规定；溶出度不符合规定；n外观或物理性质，如：色泽、相分离、重悬浮性、每掀动外观或物理性质，如：色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。一次的释放剂量、粘结和硬度等不符合规定。112.新原料药和新制剂的光稳定性试验新原料药和新制剂的光稳定性试验n2.1.通则通则n（1）光稳定性试验内容）光稳定性试验内容n对原料药试验对原料药试验n对制剂进行试验对制剂进行试验n（2）光源）光源n光源光源1：任何可产生相似于：任何可产生相似于D65/DI
10、D65发射标准的光源发射标准的光源n光源光源2：同时暴露在日光灯和近紫外灯下：同时暴露在日光灯和近紫外灯下(光谱范围光谱范围320400nm，最，最大发射能量大发射能量350370nm)n（3）对总照度的要求：）对总照度的要求：照光不低于照光不低于1.2106Lux.hr，近紫外能，近紫外能量不低于量不低于200w.hr/m212n2.2.原料药原料药n（1）强制降解试验）强制降解试验 使用各种暴露条件，为使用各种暴露条件，为“确认试验确认试验”的试验的试验方法提供信息方法提供信息n目的：对药物总光敏性进行研究目的：对药物总光敏性进行研究n对象：药物对象：药物/它的简单溶液（混悬液）它的简单溶
11、液（混悬液）n批次：明显光稳定或光不稳定批次：明显光稳定或光不稳定1批、不明确加批、不明确加2批。批。n（2）确认试验）确认试验 提供生产和制剂处方中所必要的预防措施（是否需提供生产和制剂处方中所必要的预防措施（是否需要避光）要避光）n（3）样品的放置）样品的放置n样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）小心存放，必要时冷藏和（或）样品的物理性质（升华、蒸发、熔融）小心存放，必要时冷藏和（或）密闭；密闭；n与包装材料的相互反应与包装材料的相互反应13n（4）样品分析）样品分析 n考察内容：物理性质（外观、溶液的颜色或澄清度），含考察内容：物理性质（外观、溶液的颜色或澄清度），含量和降解物的变化；量和
12、降解物的变化；n方法的认证：可以检测出光降解物；方法的认证：可以检测出光降解物；n取样的均一性：遮光对照品同时测定；取样的均一性：遮光对照品同时测定；n结果判断：强制降解结果判断：强制降解建立方法，确认研究建立方法，确认研究确定预防措确定预防措施。施。14n2.3.制剂制剂n（1）系列试验）系列试验n除去内包装，完全暴露（祼片或裸胶囊）除去内包装，完全暴露（祼片或裸胶囊）n除去外包装，以直接包装进行试验除去外包装，以直接包装进行试验n用上市包装进行试验用上市包装进行试验n（2）批次）批次 明显光稳定或光不稳定明显光稳定或光不稳定1批、不明确加批、不明确加2批。批。n（3）试验程度）试验程度n已
13、证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验已证明内包装完全避光，只需做制剂暴露试验n使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做试验证明其使用时使用中暴露时间长的制剂（输液、外用制剂）应做试验证明其使用时光稳定性光稳定性15n（4）试验程度）试验程度n考虑样品的物理性质（升华、蒸发、融化）考虑样品的物理性质（升华、蒸发、融化）n考虑样品与包装材料可能的反应考虑样品与包装材料可能的反应n保证受最大面积的光照（分散成单层）保证受最大面积的光照（分散成单层）n保证得到均匀的光照（大包分小包）保证得到均匀的光照（大包分小包）n（5）样品的分析）样品的分析n检查所有物理性质（外观、溶液的颜色、澄清度、固体制
14、剂溶出度检查所有物理性质（外观、溶液的颜色、澄清度、固体制剂溶出度/崩崩解度）及含量、降解产物解度）及含量、降解产物n取样的均一性：遮光对照品同时测定取样的均一性：遮光对照品同时测定n（6）结果的判断）结果的判断n根据变化程度：采用标签（标明储藏条件），采用特殊包装（以保证根据变化程度：采用标签（标明储藏条件），采用特殊包装（以保证在货架内质量合格）在货架内质量合格）163.新剂型稳定性试验新剂型稳定性试验n3.1.新剂型的定义新剂型的定义n与有关当局已批准的药品具有相同的有效成份而剂型不同的药品。与有关当局已批准的药品具有相同的有效成份而剂型不同的药品。n不同给药途径不同给药途径 口服口服非
15、肠道给药非肠道给药n新的功能新的功能/系统系统 立即释放立即释放修饰释放修饰释放n相同给药途径而剂型不同相同给药途径而剂型不同 胶囊胶囊片剂，溶液剂片剂，溶液剂混悬剂混悬剂n3.2.稳定性考虑原则稳定性考虑原则n遵循稳定性试验总指导原则遵循稳定性试验总指导原则n经申请，可减少申报数据经申请，可减少申报数据174.新药原料和制剂稳定性试验新药原料和制剂稳定性试验的括号设计法和矩阵设计法的括号设计法和矩阵设计法n4.1.完全设计方案和简化设计方案完全设计方案和简化设计方案n完全设计方案就是在所有时间点对样品的全部设计因子的每个组合都完全设计方案就是在所有时间点对样品的全部设计因子的每个组合都进行试
16、验；进行试验；n简化的设计方案则是在所有的时间点并非对样品的每个因子组合都进简化的设计方案则是在所有的时间点并非对样品的每个因子组合都进行试验（少量代全体）；行试验（少量代全体）；n简化设计可应用于绝大多数药物制剂的稳定性研究；简化设计可应用于绝大多数药物制剂的稳定性研究；n括号法与矩阵法是基于不同原理的简化设计法；括号法与矩阵法是基于不同原理的简化设计法；n对药物原料而言，矩阵法有一定的局限性，而括号法通常不适用。对药物原料而言，矩阵法有一定的局限性，而括号法通常不适用。18n4.2.括号设计法括号设计法n（1）括号法是一种稳定性试验的设计方案，它仅对某些括号法是一种稳定性试验的设计方案，它
17、仅对某些设计因子的极端状态样品，按照完全设计方案，在所有时设计因子的极端状态样品，按照完全设计方案，在所有时间点进行试验；这种方案假设任何中间样品的稳定性可以间点进行试验；这种方案假设任何中间样品的稳定性可以被极端样品稳定性所代表。被极端样品稳定性所代表。n（2）括号法的设计因子是一些变量（如规格、包装尺寸、括号法的设计因子是一些变量（如规格、包装尺寸、容器尺寸、填充量等），容器尺寸、填充量等），是稳定性研究中需要进行评估的，是稳定性研究中需要进行评估的，对产品稳定性有影响的一些变量。对产品稳定性有影响的一些变量。19n（3）括号法设计实例）括号法设计实例规格规格50mg75mg100mg批次
18、批次B1B2B3B4B5B6B7B8B950mLTTTTTT100mL500mLTTTTTT20n4.3.矩阵设计法矩阵设计法n（1）矩阵法是在指定的某些时间点对所有样品的全部因子组合的某些选矩阵法是在指定的某些时间点对所有样品的全部因子组合的某些选定子集进行试验。在后续的时间点，对样品的全部因子组合的另一个子集进行定子集进行试验。在后续的时间点，对样品的全部因子组合的另一个子集进行试验。该设计方案假设在所给时间点上受试样品每个子集的稳定性代表着所有试验。该设计方案假设在所给时间点上受试样品每个子集的稳定性代表着所有样品的稳定性。样品的稳定性。n（2）可应用矩阵设计法的对象：处方相同或非常相似
19、的一系列规格的样可应用矩阵设计法的对象：处方相同或非常相似的一系列规格的样品；使用相同的工艺和设备的批次；同种容器密闭系统中的不同容器尺寸和填品；使用相同的工艺和设备的批次；同种容器密闭系统中的不同容器尺寸和填充量。充量。n（3）需经过验证才能应用矩阵设计法的对象：药物原料和赋型剂比例有需经过验证才能应用矩阵设计法的对象：药物原料和赋型剂比例有变化的或使用了不同赋型剂的不同规格；不同的容器密闭系统。变化的或使用了不同赋型剂的不同规格；不同的容器密闭系统。21n（4）矩阵法设计实例）矩阵法设计实例n实例一：二分之一简化法实例一：二分之一简化法时间点时间点(月月)0369121824365mg批次
20、批次1TTTTTT批次批次2TTTTTT批次批次3TTTTT10mg批次批次1TTTTT批次批次2TTTTTT批次批次3TTTTT22n实例二：三分之一简化法实例二：三分之一简化法时间点时间点(月月)0369121824365mg批次批次1TTTTTT批次批次2TTTTTTT批次批次3TTTTTT10mg批次批次1TTTTTT批次批次2TTTTTT批次批次3TTTTTT23n实例三：实例三：3个规格个规格3种容器尺寸的对时间点和因子的矩阵设计种容器尺寸的对时间点和因子的矩阵设计规格规格1mg/ml2mg/ml5mg/ml容器容器(ml)501005005010050050100500批次批次1
21、T1T2T2T1T1T2批次批次2T3T1T3T1T1T3批次批次3T3T1T2T2T3T2T3时间点时间点(月月)036912182436T1TTTTTTTT2TTTTTTT3TTTT245.稳定性数据的评价稳定性数据的评价n5.1.通则通则n稳定性研究的目的：根据至少三批样品的试验建立所有批次的再试验稳定性研究的目的：根据至少三批样品的试验建立所有批次的再试验期或货架期及标签上的贮存条件；期或货架期及标签上的贮存条件；n制剂出厂应尽可能含量为标示量的制剂出厂应尽可能含量为标示量的100%；n应对所有稳定性试验结果进行系统评估（物理、化学、微生物以及制应对所有稳定性试验结果进行系统评估（物理
22、、化学、微生物以及制剂特性项目，如溶出度、分散性等）并评估质量平衡（破坏质量平衡剂特性项目，如溶出度、分散性等）并评估质量平衡（破坏质量平衡的因素、分析方法的专属性）；每个项目分别评估，再作全面评估；的因素、分析方法的专属性）；每个项目分别评估，再作全面评估；n符合符合0级动力学（含量、降解物、防腐剂含量）可用统计分析（线性级动力学（含量、降解物、防腐剂含量）可用统计分析（线性回归、合并性试验）回归、合并性试验）n从正式稳定性试验数据来确定关键质控项目。从正式稳定性试验数据来确定关键质控项目。25n5.2.外推法外推法n根据一套已知数据来推断未来数据的方法。根据一套已知数据来推断未来数据的方法
23、。n申请超过长期试验数据覆盖时间外的再试验申请超过长期试验数据覆盖时间外的再试验期和货架寿命（在加速试验条件下无明显变期和货架寿命（在加速试验条件下无明显变化下）、化下）、n应保证将来每一批在外推的效期内符合规定。应保证将来每一批在外推的效期内符合规定。26n5.3.稳定性数据评价稳定性数据评价n（1）在加速条件下无明显变化）在加速条件下无明显变化n长期和加速试验的数据显示无变化或无变异性时不进行统计分析，可长期和加速试验的数据显示无变化或无变异性时不进行统计分析，可用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外12个月）个月）n（2）长期和加速试验有较小变化
24、需进行统计分析）长期和加速试验有较小变化需进行统计分析 n差异发生在批次、几个因素组合之间：采用最短效期；差异发生在批次、几个因素组合之间：采用最短效期；n差异发生在一个特定因素（如规格）：采用针对性的不同的货架寿命。差异发生在一个特定因素（如规格）：采用针对性的不同的货架寿命。n（3）在加速条件下产生明显变化）在加速条件下产生明显变化n根据中间条件和长期稳定性试验结果进行分析。中间条件无明显变化根据中间条件和长期稳定性试验结果进行分析。中间条件无明显变化可用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外可用外推法延长有效期（不超过数据覆盖范围外6个月），若发生明显个月），若发生明显变化则不可用外推法
25、。变化则不可用外推法。27n5.4.数据分析数据分析n（1）一般统计方法）一般统计方法n回归分析：可量化的项目参数（变量）回归分析：可量化的项目参数（变量）n效期：某一个变量（含量、降解产物）平均值效期：某一个变量（含量、降解产物）平均值95%置信限置信限与认可标准（限度）相交的时间点。与认可标准（限度）相交的时间点。n（2）单因素、完全设计研究数据分析）单因素、完全设计研究数据分析 n两种统计方法：一是求出每一批的效期；另一是合并试验两种统计方法：一是求出每一批的效期；另一是合并试验（合并数据，再求效期）（合并数据，再求效期）28n（3）批的合并试验）批的合并试验n协方差分析：以显著水平为协
26、方差分析：以显著水平为0.25，确定不同批号的回归线，确定不同批号的回归线是否有一个共同的斜率和一个共同的截距。是否有一个共同的斜率和一个共同的截距。n不同批号间斜率有显著性差异，不能进行合并，选最短的不同批号间斜率有显著性差异，不能进行合并，选最短的效期；效期；n斜率没有显著性差异，截距有显著性差异用共同斜率，各斜率没有显著性差异，截距有显著性差异用共同斜率，各自截距分别求出效期，选最短的效期；自截距分别求出效期，选最短的效期；n斜率、截距均无显著性差异：先合并数据，求出一个共同斜率、截距均无显著性差异：先合并数据，求出一个共同的效期。的效期。296.气候带气候带、注册用稳定性数据注册用稳定
27、性数据n6.1.一般原料药与制剂放置条件一般原料药与制剂放置条件名称名称放置条件放置条件申报时要求最短时间申报时要求最短时间长期试验长期试验30 2/RH65%5%12个月个月加速试验加速试验40 2/RH75%5%6个月个月30n6.2.包装在半渗透容器中的水性制剂包装在半渗透容器中的水性制剂名称名称放置条件放置条件申报时要求最短时间申报时要求最短时间长期试验长期试验30 2/RH35%5%12个月个月加速试验加速试验40 2/RH25%5%6个月个月31n6.3.高温、高湿试验高温、高湿试验n超过推荐的储藏条件的环境下运输、储藏超过推荐的储藏条件的环境下运输、储藏n一批样品一批样品 50/环境湿度环境湿度高温高温 3个月个月 25/RH80%高湿高湿n在气候带在气候带（高湿）上市的固体制剂（高湿）上市的固体制剂n在在25 2/RH80%进行稳定性试验进行稳定性试验32谢谢！谢谢！33
