1、正确评价和应用药物支架正确评价和应用药物支架PCI 的发展史再狭窄率的变化Restenosis Rate(%)DES的有效性DES的疗效 降低了再狭窄率 降低了TLR 未降低死亡率和心梗发生率概况 临床上大量的证据，包括RAVEL、SIRIUS、RESEARCH、TAXUS IIV、DELIVER II、ENDEVORI-IV等研究，都表明了DES的良好临床效果。2006年ACC会议上公布的BASKET试验表明停止氯吡格雷治疗后6-18个月的心脏性死亡和心肌梗死DES组是BMS组的4倍。2006年的ESC会议上发布的多个荟萃分析和DES远期随访试验更是将DES支架血栓尤其是晚期血栓问题推至风头
2、浪尖。概况 英国Stuart Pocock医生根据数年的随访估计支架内血栓的危险大约是1/500人年，因此其绝对危险是小的。对于支架内血栓问题的讨论有助于提高我们对这一问题的认识以及找出现存的不足，我们需要冷静的思考支架内血栓问题的原因和解决的办法。内容 支架内血栓的定义 支架内血栓的后果 不同支架的血栓 支架内血栓的病理学 支架内血栓的危险因素 预防策略 展望支架内血栓的定义 确定的支架内血栓（Definite stent thrombosis）：介入治疗术后发生的和靶血管相关的心肌梗死或死亡，经过造影证实有冠状动脉血栓闭塞（完全或部分的闭塞）。可能的支架内血栓（Possible stent
3、 thrombosis）：是指介入治疗术后一个月以内死亡或者心肌梗死，没有经过造影证实的。可疑的支架内血栓（Cannot exclude stent thrombosis）：是在一个月以后死亡或者心肌梗死，没有经过造影证明的。支架内血栓的定义根据支架入后血栓发生的时间做了如下规定：0-24小时为急性支架内血栓；24小时-30天为亚急性支架内血栓；30天1年为晚期支架内血栓；1年以上为极晚期支架内血栓。早期血栓包括急性和亚急性支架内血栓，-0-30天发生的支架内血栓 支架内血栓的后果 1985-1986年美国国立心、肺、血液研究所的注册试验，如果PTCA术中冠脉血管闭塞，40%病人可以发展为心肌
4、梗死。这些资料是针对常规PTCA的，但是也适合当今的支架内血栓。DES的亚急性血栓的临床后果仍然相当严重，相关的死亡率40-50%，死亡或心梗的复合比率是50-70%。支架内血栓发生率低但后果严重不同支架血栓-金属裸支架血栓 大量的裸支架的研究资料显示支架内血栓仅发生在30天内。8个临床资料的汇总分析，包括20,000个患者，30天的随访报导支架内血栓的发生率平均为1.2%(0.4%-2.8%)。裸支架晚期支架内血栓仅有不完全报道。晚近一个Ferrari等报道了10例BMS患者在停用阿司匹林后发生晚期或极晚期的支架内血栓形成，这些事件是发生在支架置入后156.5月。不同支架血栓-金属裸支架血栓
5、 在一个BMS支架内血栓形成的资料分析中发现一旦出现支架内血栓30天的死亡或梗死发生率为64%。30天的死亡率18.9%，6个月死亡率是20.8%。Orford等的报道4,509例BMS患者仅0.51%发生支架内血栓；其中48%患者死亡、39%患者为非致死性心梗药物支架血栓 早在2001年，Liistro就报道了第一例药物支架的晚期支架血栓。著名心脏病理学家Virmani报道了置入2个Cypher支架18个月发生晚期支架血栓，导致病人死亡。2003年10月，美国FDA通告医生Cypher支架相关的不良事件：290例术后1-30天内发生血栓事件，其中超过60例死亡。同期临床和尸检的报道也描述了支
6、架置入后12-18个月晚期血栓形成的问题。药物支架与亚急性血栓-出院到30天%Thrombosis药物支架与晚期血栓BMS和DES的血栓-BASKET-LATE 研究746 ptsBMS(ML VISION)244 ptsDES(CYPHER&TAXUS)499 pts.1/1 ratioClopidogrel+ASA(6 month)ASA onlyFollow up6 months mace free12 months(no clopidogrel)BASKET-LATE 研究 BASKET-LATE:随访7-18个月主要心脏事件的发生率BASKET-LATE 研究BASKET-LATE:
7、BASKET-LATE:晚期支架内血栓的发生率晚期支架内血栓的发生率BASKET-LATE 研究BASKET-LATE:与晚期支架内血栓相关的心脏事件SCAAR研究 2007年ESC上瑞典SCAAR研究显示接受药物洗脱支架（DES）和裸金属支架（BMS）治疗的患者其长期病死率无明显差异。在13,785例至少接受1枚DES和21,477例只接受BMS治疗的患者中，主要终点死亡及心肌梗死事件的发生率无差别(RR=1.01，95CI：0.941.09)；心肌梗死的RR=1.01(95%CI 0.911.11)，死亡的RR=1.03(95%CI 0.941.14)。支架内血栓的发生率一般为每年0.5%
8、。但6个月后支架内晚期血栓和再梗死的危险有轻微升高。DES&BMS 与支架内血栓 -已发表试验的META分析0-1095天无死亡事件的生存率Pooled Date from SIRIUS,E-SIRIUS,C-SIRIUS,RAVEL0-1095天无心梗事件的生存率Pooled Date from SIRIUS,E-SIRIUS,C-SIRIUS,RAVEL药物支架血栓 尽管如此，药物支架血栓发生率不同和不确定因素：ST定义不同，结果可能不同。大部分事件发生在头6个月，但也有少数事件发生在随后更晚的时间。因为报道的病例通常仅包括表现为急性症状的病人，而那些较少临床表现的病人是否有支架内血栓形成
9、可能更多的地未被发现。药物支架血栓发生率不同和不确定因素：不同的药物支架之间由于其不同的药物，聚合物和和金属支架的不同，可能其支架内血栓的发生率有所不同。由于血栓事件发生率低，随访时间和需要的样本量可能影响不同支架之间的比较。研究方案不同：原始资料vs.荟萃分析，随机与非随机对照研究，可能结果不同。目前尚没有以支架内血栓形成为初级终点的有足够效力的随机化资料。药物支架血栓目前正在进行新的相关研究有以下临床试验：1.STENT Thrombosis试验：入选10,000个连续DES病例和30,000个对照病例，随访25年；2.INSIGHT试验：比较DES患者氯吡格雷的标准治疗和延长治疗；3.P
10、ROTECT试验：比较Endeavor和Cypher支架，该研究主要终点是支架内血栓。相信随着这些临床试验的结果的公布会使我们对支架内晚期血栓的认识有更进一步的提高。ST的病理学 一份尸检研究资料证实了一些重要的发现：DES与BMS比较，表现为持久纤维蛋白沉积(预示延迟修复)，同时减少内皮化(p=0.0001)；其他与晚期ST有关的因素：局部组织超敏反应，支架置入在开口和/或分叉病变，支架贴壁不良，支架内再狭窄，粥样斑块的脂质坏死核穿透入支架。ST危险因素：支架血栓支架血栓ST的危险因素 对23例置入DES死亡的患者的尸检发现，14例患者病理证实为晚期ST，DES晚期支架内血栓形成可能：药物局
11、部作用导致血管内皮化延迟或导致内皮功能异常；血管壁对支架涂层过敏或者产生局部炎症反应；支架贴壁不良；开口或分叉病变：分叉病变支架术可能导致局部血流形成涡流或者改变局部剪切力；支架长度；支架节杆挤入坏死脂核：坏死脂核破裂使得致血栓性脂样内容物进入血液；过早停用双重抗血小板药物治疗。ST危险因素：内皮化延迟ST危险因素：过早停用抗血小板药物 Iakovou等报道的两个中心的资料30天-9个月的晚期ST Cypher为0.5%、TAXUS为0.8%，且提示过早地停用抗血小板治疗是亚急性或晚期ST的独立的预测因子。近来的资料表明延长双联抗血小板药物至6个月-1年可以显示明显的临床益处。一非随机的临床资
12、料表明DES置入后双联抗血小板药物治疗超过1年随访2年死亡率及无死亡和心肌梗死的存活率较高。因此，美国AHA推荐使用双联抗血小板药物至少1年,而且根据情况可酌情延长用药时间。ST危险因素：病人和病变复杂性 RAVEL研究中：单一血管简单病变，SES和BMS两组的5年ST发生率是0。ARTS I研究中，使用BMS的多血管支架治疗，30天的ST为2.8%，ART II研究中，使用SES其ST发生率为0.8%。预防策略-合理的应用DES 药物洗脱支架的应用指南Gregg W.Stone教授宣布CRF2006年根据循证医学证据推荐DES的应用指南如下：冠脉内新生病变参考血管直径2.25-4.0毫米，长
13、度30毫米 属于Cypher支架I类适应征，证据级别A；参考血管直径2.25-4.0毫米，长度46毫米 属于TAXUS支架I类适应征，证据级别A。I类适应征 BMS的ISR（和PTCA或者冠脉内放射治疗比较）证据级别A 慢性完全闭塞病变，证据级别B II类适应征 IIa类适应 分叉病变（药物支架置入主支、边支血管PTCA或仅在必须时置入DES）证据级别B 主动脉-冠脉开口处病变 证据级别B 多支血管病变（大多数不是复杂病变）证据级别B 大隐静脉桥病变 证据级别B 预计分叉病变置入双支架（适用弥漫病变，分支直径大于等于2.5毫米伴有开口受累）证据级别C 用DES治疗DES支架内再狭窄（对于选择相
14、同的DES还是不同DES尚无定论）证据级别C IIb类适应征 常规分叉病变（T支架术、同时对吻支架术（V支架术）、culotte支架术或者边支crush支架术）证据级别B 超长病变（全程金属外壳）证据级别B 无保护左主干 证据级别B 多支血管病变（复杂且弥漫，尤其糖尿病患者）证据级别B 急性心肌梗死（PREMIER注册研究）证据级别B 冠脉内放射治疗支架内再狭窄失败后（如果没有外科手术作为选择）证据级别B金属裸支架-DES时代的应用 不能耐受长期抗血小板治疗 出血高危或肝肾功能受损 老龄病人（超过75岁）抗血小板药物过敏或严重不良反应 近期拟行手术 再狭窄低危的病人或病变 非糖尿病、RVD3.
15、0毫米，病变长度20毫米 非前降支或左主干病变 经济困难，不能承受DES及抗血小板治疗费用 第一代药物洗脱支架不能通过的病变 多支病变杂交支架/DES型号不全 对涂层药物或涂层过敏者预防策略-优化支架置入 选择适当的支架直径和长度满意的覆盖病变 参照血管适当地膨胀 特殊的技术可能与较高的ST发生率相关 IVUS对优化支架置入结果很有意 预防策略-药物治疗 建议在低危出血事件的患者延长双联抗血小板治疗至少12个月 如何识别出那一小部分ST危险增加的患者是值得进一步研究的 初步的资料显示三联的抗血小板治疗(加上100mg西洛他唑)可能减少主要不良的心血管事件发生，这可能是对ST高危患者的治疗选择。
16、每日氯吡格雷150mg可以考虑应用于ST高危或氯吡格雷抵抗的患者(50%血小板抑制)的患者。这一治疗方案已列为ACC/AHA临床实践指南IIa类推荐。在不愿或者不能长期服用上联抗血小板治疗的患者中，应倾向于用BMS支架。特别是在当DES比BMS获益很小的时候(例如，血管直径大、短支架)。由于新型DES的出现，需要对新型DES支架进行各体化的评估ST的风险以及最佳的口服抗血小板治疗的时间。展望 为降低ST的风险和/或长期(不确定的)口服抗血小板治疗，未来的目标包括进一步改善药物洗脱支架的平台和药物治疗。XIENCE V 支架是携带everolimus的药物洗脱支架，SPIRIT III试验 新一
17、代Coroflex Please紫杉醇洗脱支架，聚合物稳定性优异，降低了血栓和炎性反应的风险 依维莫司洗脱支架-被覆生物可吸收聚乳酸（PLA）聚合物，新一代生物可吸收everolimus洗脱支架 药物涂层非对称释放是Biolimus支架 Genous内皮祖细胞（EPCs）捕获支架的表面具有抗体（CD34+）涂层 展望 对抗血小板药物治疗的血小板低反应或抵抗问题已经逐渐被大家关注 体外低反应性发生率远高于非常低的ST发生率 氯吡格雷负荷剂量从300增加到600mg可能减少了低反应性的比例，同时促进血小板抑制的进程和强度，但是病人有显著的个体差异性 新近的thienopyridine衍生物可以结合于血小板P2Y12受体将可以明确地改变氯吡格雷的局限性。小结 ST是BMS和DES支架置入术后很少发生但是非常严重的并发症。急性的ST可能与技术因素有关，解决的方法是最佳的支架释放。晚期ST在病因学上是多因素的，所以要多方面因素的解决。应该识别出高危ST的特殊病人和靶病变还有手术本身的因素 严格维持双联抗血小板治疗是必须的 以达到最后确定个体化治疗。尽管在BMS和DES的ST的时间结构上有所不同，但是在有选择的病人4年的随访中两组在死亡和心肌梗死的硬终点上没有区别。目前的争论和困惑并不会否定DES，最终只能会更好地促进DES 的发展。
