1、Chapter2 药物制剂的设计药物制剂的设计(2h)一、药物剂型和制剂的重要性一、药物剂型和制剂的重要性 Importance of Dosage Form Importance of Dosage Form（一）对医药产业的支撑作用（一）对医药产业的支撑作用国内医药产业国内医药产业持续快速增长持续快速增长l我国医药产业继续保持稳步增长的态势，政府对医药产业政策频繁出台，为医药我国医药产业继续保持稳步增长的态势，政府对医药产业政策频繁出台，为医药行业创造了有利的外部条件。行业创造了有利的外部条件。l医药行业快速的发展与国民经济的快速发展和居民生活水平的提高密切相关，同医药行业快速的发展与国民
2、经济的快速发展和居民生活水平的提高密切相关，同时，医药行业快速发展离不开医疗保障体系的建立和完善，它极大地促进医疗需求时，医药行业快速发展离不开医疗保障体系的建立和完善，它极大地促进医疗需求的释放。的释放。2005-2011年我国医药工业总产值及增长率年我国医药工业总产值及增长率l自自20052005年以来，医药工业年以来，医药工业生产总产值一直保持生产总产值一直保持20%20%左左右的增长，右的增长，到到20112011年年6 6年复年复合增长率达合增长率达23.5%23.5%。特别是。特别是新医改三年来，医药工业总新医改三年来，医药工业总产值的同比增长率逐年递增。产值的同比增长率逐年递增。
3、20112011年，年，6154 6154家医药工业家医药工业生产企业累计完成工业总产生产企业累计完成工业总产值值1570815708亿元（现价），同亿元（现价），同比增长比增长28.5%28.5%，继续保持了，继续保持了20102010年以来的增长势头。年以来的增长势头。5l 根据根据IMSIMS预测，预测，20202020年，中国将成年，中国将成为世界第二大医药消费国。为世界第二大医药消费国。在发展在发展过程中，会出现部分研发创新能力过程中，会出现部分研发创新能力强大，拥有核心技术优势经营稳定强大，拥有核心技术优势经营稳定大公司大公司l 中国药品市场的增长速度远高于中国药品市场的增长速度远
4、高于全球市场平均水平，全球市场平均水平，非专利药市非专利药市场的增长速度在场的增长速度在20%20%以上，以上，远远远远高于全球高于全球10%10%左右的增长率左右的增长率我国医药工业生产总产值（单位：亿元）七大战略新兴产业：节能环保、新一代信息技术、七大战略新兴产业：节能环保、新一代信息技术、生物生物、高端装备、高端装备制造、新能源、新材料和新能源汽车。制造、新能源、新材料和新能源汽车。将将生物生物列为现阶段重点发展和培育的战略性新兴产业，生物产业包列为现阶段重点发展和培育的战略性新兴产业，生物产业包括，括，生物医药生物医药，生物农业，生物能源，生物制造，生物环保。，生物农业，生物能源，生物
5、制造，生物环保。20102010年年9 9月月8 8日温家宝主持日温家宝主持召开的国务院常务会议审召开的国务院常务会议审议并原则通过国务院关议并原则通过国务院关于加快培育战略性新兴产于加快培育战略性新兴产业的决定业的决定 在中国乃至世界上在中国乃至世界上医药产业一直是朝阳产业！医药产业一直是朝阳产业！The life of a new drug用于治疗心绞痛的用于治疗心绞痛的硝苯地平硝苯地平普通制剂面临专普通制剂面临专利到期，辉瑞公司从阿尔扎（利到期，辉瑞公司从阿尔扎（AlzaAlza）公司转）公司转让控释制剂制备技术推出了让控释制剂制备技术推出了硝苯地平控释片硝苯地平控释片（Procardi
6、a XLProcardia XL），疗效高，而且消除了普），疗效高，而且消除了普通制剂的心动过速不良反应通制剂的心动过速不良反应基于对患者治疗的明显优点，基于对患者治疗的明显优点，Procardia XLProcardia XL成为辉瑞公司成为辉瑞公司首个销售额达首个销售额达1010亿美元的药品亿美元的药品药物传递系统（药物传递系统（DDSDDS）的研发）的研发是医药产业持续发展的重要动是医药产业持续发展的重要动力！力！（二）对药物临床使用的重要作用（二）对药物临床使用的重要作用1.可改变药物的作用性质：可改变药物的作用性质：influence the function2.可改变药物的作用速度
7、可改变药物的作用速度：influence the speed of action3.可降低药物的不良反应：可降低药物的不良反应：decrease the side effects4.可提高药物的稳定性：可提高药物的稳定性：increase the stability5.可产生靶向作用：可产生靶向作用：targeted delivery 6.可影响疗效可影响疗效：influence the therapeutic effect 7.可改善患者的依从性可改善患者的依从性：improve the patience compliance Tumor targeteddrug药药药药Brain targ
8、eted 不同剂型硝酸甘油制剂在用药后的血药浓度不同剂型硝酸甘油制剂在用药后的血药浓度-时间曲线时间曲线一、五大基本原则一、五大基本原则 (5 basic principles)(5 basic principles)SafetySafety：药物的毒副反应主要来源于化学结构药物药物的毒副反应主要来源于化学结构药物 本身，也与药物制剂的设计有关本身，也与药物制剂的设计有关 EffectivenessEffectiveness：生理活性很高的药物，如果制剂设计生理活性很高的药物，如果制剂设计 不当，有可能在体内无效不当，有可能在体内无效ControllabilityControllability
9、：制剂质量的可预知性与重现性制剂质量的可预知性与重现性StabilityStability：稳定性稳定性ComplianceCompliance：顺从性顺从性二、药物剂型选择二、药物剂型选择(Design of dosage forms)(一一)According to the need of clinical application2.2.临床常用给药临床常用给药途径及给药部位途径及给药部位 常用剂型常用剂型 口服给药口服给药 (oral route)(oral route)片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂溶液剂、混悬剂、乳剂溶液剂、混悬剂、乳剂 注射给药注射给药(inj
10、ection (injection route)route)注射液、注射用无菌粉末、注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液、埋植剂注射用浓溶液、埋植剂皮肤给药皮肤给药(dermal route)(dermal route)软膏剂、凝胶剂、贴剂、溶液剂、软膏剂、凝胶剂、贴剂、溶液剂、喷雾剂及气雾剂、硬膏剂喷雾剂及气雾剂、硬膏剂粘膜及腔道给药粘膜及腔道给药(mucosal route)(mucosal route)溶液剂、吸入粉雾剂及气雾剂栓溶液剂、吸入粉雾剂及气雾剂栓剂、片剂、软膏剂及凝胶剂剂、片剂、软膏剂及凝胶剂1.1.临床治疗的需要临床治疗的需要systemic/local actionFas
11、t/prolonged actiontreatment/precaution？long term/short term treatment?(二二)Physico-chemical property of raw materialsPhysico-chemical property of raw materials 1.1.溶解度（溶解度（solubility)solubility)易溶性药物易溶性药物High solubility:oral dosage forms-High solubility:oral dosage forms-提高透膜性提高透膜性 难溶性药物难溶性药物Low solu
12、bility:solid dosage formsLow solubility:solid dosage forms提高溶出提高溶出 liquid liquid dosage formsdosage forms增溶增溶 2.2.稳定性稳定性(stability)(stability)胃肠中酸碱环境稳定性胃肠中酸碱环境稳定性(stability in(stability in gastrointestinal tract)化学稳定性化学稳定性(chemical stability)(chemical stability)物理稳定性物理稳定性(physical stability)(physica
13、l stability)：如乳剂，混悬剂：如乳剂，混悬剂 生物稳定性生物稳定性(biological stability)(biological stability)配伍稳定性配伍稳定性(复方、辅料复方、辅料)compatibility stability 青霉素对热很不稳定，水溶液也不稳定青霉素对热很不稳定，水溶液也不稳定l过去过去2020年来，降胆固醇药物累计实现的销售额超过年来，降胆固醇药物累计实现的销售额超过20002000亿美元亿美元 l20062006年年1212月辉瑞公司新药胆固醇类药物月辉瑞公司新药胆固醇类药物TorcetrapibTorcetrapib（升高（升高HDL)HD
14、L)一些患者在服用该药后心血管出了问题，数名患者因此死亡,临临床实验失败床实验失败,损失损失8 8亿美金亿美金l 2007年年10月，辉瑞公司停止销售吸入性胰岛素月，辉瑞公司停止销售吸入性胰岛素Exubera ，公司税前损失达到公司税前损失达到28亿美元亿美元 section3 The steps about designing the preparations针对药物的缺陷和针对药物的缺陷和临床需求选题临床需求选题 二、二、The main steps about designing the The main steps about designing the preparationspre
15、parationsl药物制剂处方前研究药物制剂处方前研究 preformulation study preformulation studyl剂型选择剂型选择 the choice of the type of dosage form the choice of the type of dosage forml安全性初步考察安全性初步考察 The primary safety The primary safetyl处方和制剂工艺研究处方和制剂工艺研究 the formulation and manufacture the formulation and manufacturel药物制剂包装材料
16、的选择药物制剂包装材料的选择 the choice of the packing materials the choice of the packing materialsl质量研究和稳定性研究质量研究和稳定性研究 evaluate and control of the quality of the product evaluate and control of the quality of the product 一、药物制剂的处方前研究一、药物制剂的处方前研究(preformulation study)(preformulation study)（一）药物理化性质测定（一）药物理化性质测定
17、(physico-chemical(physico-chemical parameter)1.1.solubility and pKa solubility and pKa 了解药物的溶解性能了解药物的溶解性能l Pharmacological activity is dependent on solubilization Pharmacological activity is dependent on solubilization of a drug substance in physiological fluids.of a drug substance in physiological
18、fluids.l 弱酸性药物弱酸性药物(weakly acidic drug):(weakly acidic drug):偏碱性溶液溶解偏碱性溶液溶解(70%)(70%)l 弱碱性药物弱碱性药物(weakly basic drug):(weakly basic drug):偏酸性溶液溶解偏酸性溶液溶解(10%)(10%)2.Partition coefficient,P 2.Partition coefficient,P 了解药物的透膜性了解药物的透膜性P=drug conc.in oil phase/drug conc.in water phaseP=drug conc.in oil pha
19、se/drug conc.in water phase较大油水分配系数的药物更容易穿透细胞膜较大油水分配系数的药物更容易穿透细胞膜分配系数过大的的药物则相对不易进入水性体液分配系数过大的的药物则相对不易进入水性体液 3.3.药物的多晶型（药物的多晶型（polymorphismpolymorphism）晶型与疗效相关晶型与疗效相关 同一种物质具有不同晶格结构的现象称为同质多晶同一种物质具有不同晶格结构的现象称为同质多晶 l稳定型（稳定型（stable form):熔点高、稳定性好、溶解度和速度低熔点高、稳定性好、溶解度和速度低l亚稳定型亚稳定型(metastable form):无味氯霉素无味氯
20、霉素:A:A型型-稳定型稳定型,无效型无效型 B B型型-亚稳定型亚稳定型,溶解快溶解快,易吸收易吸收l晶型的转变晶型的转变(the crystal form changing):处方、工艺对晶形的影响处方、工艺对晶形的影响 4.4.药物的吸湿性（药物的吸湿性（hygroscopicity)hygroscopicity)l临界相对湿度（临界相对湿度（critical relative humiditycritical relative humidity，CRHCRH）l水溶性药物当水溶性药物当RHRH增加到一定值，吸湿量急剧增加增加到一定值，吸湿量急剧增加l水不溶性药物水不溶性药物CRHCRH
21、不明显不明显吸湿性与生产环境相关吸湿性与生产环境相关5.药物的粉体学性质药物的粉体学性质 （micromeritics)Solid dosage forms:70-80%Particle shape、size、distribution、flow ability粉体学性质与制剂工艺相关粉体学性质与制剂工艺相关 1.1.absorption/distribution absorption/distribution and and eliminationelimination 2.2.bioavailability bioavailability andand pharmacokinetic pha
22、rmacokinetic parameterparameter 与药物的半衰期长短相关与药物的半衰期长短相关 （三）药物的药理、药效、毒理等特性（三）药物的药理、药效、毒理等特性(pharmacological、pharmacodynamics、toxicological character)与剂量相关与剂量相关（二）药物的生物学特征（二）药物的生物学特征(biology character)二、二、The formula screening and preparation The formula screening and preparation optimizationoptimizati
23、on（一）药用辅料的分类及选择（一）药用辅料的分类及选择 (the classification and choosing ofthe excipient)(the classification and choosing ofthe excipient)1.1.Classification of excipient (1)(1)注射用辅料注射用辅料(excipient for injection)(excipient for injection)(2)(2)口服辅料口服辅料(excipient for oral use)(excipient for oral use)(3)(3)外用辅料外用辅
24、料(excipient for external use)(excipient for external use)2008年年亮菌甲素亮菌甲素 注射液注射液CH2OHCH2CH2OH丙二醇丙二醇 HOCH2CH2OCH2CH2OH二甘醇二甘醇 二甘醇是一种工业溶剂，体内二甘醇是一种工业溶剂，体内代谢生成草酸，引起肾脏病变，代谢生成草酸，引起肾脏病变，导致急性肾功能衰竭导致急性肾功能衰竭。0.6万万/吨吨工业用丙二醇工业用丙二醇 1.2万万/吨吨药用丙二醇药用丙二醇 1.8万万/吨吨如采用热分析法（如采用热分析法（DSCDSC，TGTG）等对二元混合物进行研究筛选）等对二元混合物进行研究筛选.这
25、一方法不这一方法不需要采用稳定性试验的条件，因此，时间和样品消耗都大为降低。需要采用稳定性试验的条件，因此，时间和样品消耗都大为降低。2.辅料与药物的配伍研究辅料与药物的配伍研究 相容性试验（相容性试验（Compatibility）(The Compatibility between the drug and the excipient)优化设计的方法学优化设计的方法学Simplex methodSimplex methodCentral composite designCentral composite designOrthogonal designOrthogonal designUnif
26、orm designUniform design三三.制剂质量控制与质量标准制定解制剂质量控制与质量标准制定解 the quality control of the the quality control of the preparationspreparations（一）溶出度和释放度测定（一）溶出度和释放度测定1.1.溶出度测定溶出度测定(dissolution(dissolution experimentexperiment)药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等固体制剂在规定 溶出介质中溶出的速率和程度溶出介质中溶出的速率和程度2.释放度测定法释放度测定
27、法(released experiment)释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂释放度系指药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂 及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和程度及透皮贴剂等在规定释放介质中释放的速率和程度（二）含量测定及方法学研究二）含量测定及方法学研究 UV,HPLC UV,HPLC （三）有关物质检查及方法学研究（三）有关物质检查及方法学研究 杂质检查及控制杂质检查及控制 （四）各种剂型要求的检查项目（四）各种剂型要求的检查项目tablet重量差异、崩解时限、微生物限度重量差异、崩解时限、微生物限度injection无菌、细菌内毒素、可见异物无菌、细菌内毒素、可见异物四四
28、.制剂的稳定性研究制剂的稳定性研究（一）The importance of stability1.保证制剂的安全有效:ensure the effectiveness and safety2.确定产品的有效期:determine the shelf life3.新药申请的必备内容:for new drug approval 化学稳定性(chemical stability)：chemical degradation 物理稳定性(physical stability)：precipitation 生物稳定性(biology stability)：microbial contamination级数
29、微分式积分式示意图t0.9t0.9（有效期）t0.5t0.5（半衰期）（半衰期）是否与Co有关0 0-dC/dt=K-dC/dt=KC=-Kt+CoC=-Kt+Co0.1 Co0.1 Co K KCoCo2K2K有关有关1 1-dC/dt=KC-dC/dt=KClgC=-lgC=-kt/2.303 kt/2.303+lgCo+lgCo0.10540.1054 K K0.6930.693 K K无关无关例：某例：某800IU/ml抗生素溶液，抗生素溶液，25放置一个月其含量放置一个月其含量变为变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应。若此抗生素的降解服从一级反应 问：降解半衰期为多少？
30、问：降解半衰期为多少？第第40天的含量变为多少？天的含量变为多少？求此溶液的有效期。求此溶液的有效期。答案：答案：C CC C0 0e eKtKt 降解半衰期降解半衰期 t t1/21/2=0.693/0.0096=72.7=0.693/0.0096=72.7（天）（天）第第4040天的含量天的含量 C C4040C C0 0e eKtKt800e800e0.00960.00964040 =545(IU/ml)=545(IU/ml)有效期有效期 t t0.90.9=0.1054/0.0096=11(=0.1054/0.0096=11(天天)(0096.0600800ln301ln110天CCt
31、K降解途径降解途径:在碱性条件下水解后生成对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇，即失去药效。在碱性条件下水解后生成对氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇，即失去药效。在偏酸性条件下较稳定。在偏酸性条件下较稳定。水解水解 hydrolysis氧化氧化 oxidation异构化异构化 isomerization脱羧脱羧 decarboxylation分子重排等分子重排等 molecular rearrangement 1.水解（水解（Hydrolysis)(1)普鲁卡因普鲁卡因芳香酯类，易受专属酸、碱催化水解。其水溶液在不同芳香酯类，易受专属酸、碱催化水解。其水溶液在不同pHpH下的下的 缓冲液中降解为假一级反应。缓冲
32、液中降解为假一级反应。（3 3）青霉素类药物）青霉素类药物分子内部存在张力，在分子内部存在张力，在H和和OH-影响下，易于开环而失效。影响下，易于开环而失效。氨苄青霉素氨苄青霉素pH5.8时稳定时稳定pH6.6时时t1/239天天R苯甲基苯甲基2.氧化（氧化（oxidationoxidation）(三）影响制剂稳定性的主要因素和稳定性措施三）影响制剂稳定性的主要因素和稳定性措施 1.1.处方因素的影响处方因素的影响 （1)pH1)pH的影响的影响(adjusting pH)adjusting pH)k=k k=k0 0+k+kH H+HH+k+kOHOH-OH OH-pH的调节同时需考虑的调节
33、同时需考虑稳定性稳定性、溶解度和药溶解度和药效三个方面。效三个方面。药物药物最稳定最稳定pH药物药物最稳定最稳定pH盐酸丁卡因盐酸丁卡因盐酸可卡因盐酸可卡因溴本辛溴本辛溴化内胺太林溴化内胺太林三磷酸腺苷三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸乙酰水杨酸头孢噻吩钠头孢噻吩钠甲氧苯青霉素甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素毛果芸香碱毛果芸香碱氯氮氯氮氯洁霉素氯洁霉素地西泮地西泮氢氯噻嗪氢氯噻嗪维生素维生素B1吗啡吗啡维生素
34、维生素C对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚（扑热息痛）（扑热息痛）65.122.03.54.05.02.52.04.06.06.55.07.0一些药物的最稳定一些药物的最稳定pH37 C普鲁卡因普鲁卡因pH-速度图速度图l对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油 等而使其稳定。等而使其稳定。l含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等在在 制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐制剂处方中，往往加入电解质调节等渗，或加入盐（如一些抗氧剂）防止氧化，加入缓冲剂调（如一些抗氧剂）防止
35、氧化，加入缓冲剂调pHpH。式中，式中，k降解速度常数；降解速度常数；ko溶液无限稀溶液无限稀(=0)时的速度常时的速度常数；数；离子强度；离子强度；ZAZB溶液中药物所带的电荷。溶液中药物所带的电荷。lgk=lgko+1.02ZAZB1/2lg k-lg k0The influence of ionic strength to k (1)(1)温度温度(temperature)(temperature)logk=-E/2.303RT+logA logk=-E/2.303RT+logA(2)(2)光线光线(light)(light)光敏感药物：避光操作，选择避光包装光敏感药物：避光操作，选择避
36、光包装避光避光 遮光和遮光剂遮光和遮光剂 遮光包装材料或遮光容器遮光包装材料或遮光容器2.外界因素的影响外界因素的影响避氧方法避氧方法蒸馏水煮沸通入惰性气体蒸馏水煮沸通入惰性气体C02或或N2，直至室温驱氧（直至室温驱氧（50）新鲜蒸馏出的蒸馏水，冷却至新鲜蒸馏出的蒸馏水，冷却至20，含氧量为，含氧量为4.6mlL(3)氧化氧化(oxidation)氧的来源氧的来源 氧在水中有一定的溶解度氧在水中有一定的溶解度 药物容器空间的氧气药物容器空间的氧气抗氧剂（抗氧剂（antioxidants)antioxidants)water-solubility antioxidants water-solu
37、bility antioxidants ：焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠 (Na (Na2 2S S2 2O O5 5)弱弱酸性酸性 亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 (NaHSO3)(NaHSO3)弱弱酸性酸性 亚硫酸钠亚硫酸钠 (Na (Na2 2SOSO3 3)偏偏碱性碱性 硫代硫酸钠硫代硫酸钠 (Na (Na2 2S S2 2O O3 3)碱碱性性 oil-solubility antioxidants oil-solubility antioxidants：BHA BHA（叔丁基羟基茴香醚）（叔丁基羟基茴香醚）BHT BHT（二丁甲苯酚）（二丁甲苯酚）Vitamin-E Vitamin-E 协同剂（协同剂
38、（synergists):synergists):增强抗氧剂的效果增强抗氧剂的效果water-solubility water-solubility antioxidants antioxidants con.（%）Oil-solubility Oil-solubility antioxidantsantioxidants con.（%）亚硫酸钠亚硫酸钠 0.10.2亚硫酸氢钠亚硫酸氢钠 0.10.2焦亚硫酸钠焦亚硫酸钠 0.10.2甲醛合亚硫酸氢钠甲醛合亚硫酸氢钠 0.1硫代硫酸钠硫代硫酸钠 0.1硫脲硫脲 0.050.1维生素维生素C 0.2半胱氨酸半胱氨酸 0.000150.05蛋氨酸蛋
39、氨酸 0.050.1硫代乙酸硫代乙酸 0.005硫代甘油硫代甘油 0.005叔丁基对羟基茴香醚（叔丁基对羟基茴香醚（BHA）0.0050.02二丁甲苯酚（二丁甲苯酚（BHT）0.0050.02没食子酸丙酯（没食子酸丙酯（PG）0.050.1特丁基对苯二酚（特丁基对苯二酚（TBHQ）0.0050.03维生素维生素E 0.050.5卵磷脂卵磷脂 0.0250.25抗坏血酸棕榈酸酯抗坏血酸棕榈酸酯 0.0020.05 (1)(1)控制生产及贮存温度控制生产及贮存温度 (2)(2)控制湿度和水分控制湿度和水分 (3)(3)改变剂型与工艺改变剂型与工艺3.其他稳定化方法其他稳定化方法(四）稳定性试验方法
40、(stability testing methods)1.影响因素试验（影响因素试验（stress testing)Stress testing conditionfactorconditiontimeaimlight4500Lx0,5,10d1）了解影响稳定性的因素）了解影响稳定性的因素2）为制剂工艺、包装、贮）为制剂工艺、包装、贮 存提供依据存提供依据3）为后续稳定性实验条件）为后续稳定性实验条件 选择提供依据选择提供依据temperature40,600,5,10dhumidity75%RH，92.5%RH0,5,10du 2.2.加速试验（加速试验（accelerated testin
41、g)accelerated testing)方法：在较高温度、湿度与光强度下进行实验方法：在较高温度、湿度与光强度下进行实验 作用：筛选处方作用：筛选处方 预测产品有效期预测产品有效期 供试品要求三批，按市售包装，在温度供试品要求三批，按市售包装，在温度404022，相对湿度相对湿度75%75%5%5%的条件下放置的条件下放置6 6个月。个月。logk=-E/2.303RT+logA 3.3.长期试验（长期试验（long-term testing)long-term testing)长期实验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是长期实验是在接近药品的实际贮存条件下进行，其目的是为制订药物的
42、有效期提供依据。为制订药物的有效期提供依据。Shelf lifeShelf life 供试品三批，市售包装，在温度供试品三批，市售包装，在温度252522，相对湿度，相对湿度60%60%10%10%的条件下考察的条件下考察3636个月。个月。对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6622的的条件下放置条件下放置1212个月，按上述时间要求进行检测，个月，按上述时间要求进行检测，1212个月以后，个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。剂型剂型稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目原料药原料
43、药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目定的考察项目片剂片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度胶囊剂胶囊剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀软胶囊要检查内容物有无沉淀注射剂注射剂性状、含量、性状、含量、pH值、可见异物、有关物质，应考察无菌值、可见异物、有关物质，应考察无菌栓剂栓剂性状、含量、融变时限、有关物质性状、含量、融变时限、有关物质软膏剂软膏剂性状、均匀
44、性、含量、粒度、有关物质性状、均匀性、含量、粒度、有关物质乳膏剂乳膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象一一.制剂包装的设计原则制剂包装的设计原则（一）（一）principleprinciple 1.appearance1.appearance 2.safety and compatibility 2.safety and compatibility 3.meet the need of medicines 3.meet the need of medicines：内包装系指直接与药品接触的包装内包装系指直接与药品接触的包装;外包装系指内包
45、装以外的包装，分为外包装系指内包装以外的包装，分为中包装和大包装中包装和大包装.第五节第五节 药物制剂包装设计药物制剂包装设计(package)(package)1.1.按使用方式分类，药包材可分为按使用方式分类，药包材可分为、三类三类类包材类包材:直接接触药品且直接使用的药品包装材料、直接接触药品且直接使用的药品包装材料、容器（如塑料输液瓶或袋、固体或液体药用塑料瓶）容器（如塑料输液瓶或袋、固体或液体药用塑料瓶）类药包材类药包材:直接接触药品，但便于清洗，实际使用中，直接接触药品，但便于清洗，实际使用中，经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装材料、容器经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装材料、
46、容器（玻璃输液瓶、输液瓶胶塞、玻璃口服液瓶等）（玻璃输液瓶、输液瓶胶塞、玻璃口服液瓶等）类药包材指类药包材指、类以外的类以外的,可能直接影响可能直接影响药品质量的药品包装用材料、容器药品质量的药品包装用材料、容器(如输液瓶铝盖、输液组合盖等如输液瓶铝盖、输液组合盖等)（二）（二）packaging materials classification 2.shape2.shape容器（容器（container)（如塑料滴眼剂瓶）（如塑料滴眼剂瓶）片材片材(slice)（如药用聚氯乙稀硬片）（如药用聚氯乙稀硬片）袋袋(bag)(如药用复合膜袋如药用复合膜袋)塞塞(stopper)（如丁基橡胶输液瓶塞
47、等）（如丁基橡胶输液瓶塞等）盖盖(lid)（如口服液撕拉铝盖）（如口服液撕拉铝盖）单层药袋单层药袋复合药袋复合药袋特殊包装特殊包装泡罩包装泡罩包装中空容器中空容器 颗粒剂最常用的包装形式。一颗粒剂最常用的包装形式。一般选用高密度聚乙烯、聚丙烯、聚般选用高密度聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯。氯乙烯。单层药袋单层药袋复合药袋复合药袋特殊包装特殊包装泡罩包装泡罩包装中空容器中空容器 外层外层为纸、铝箔、尼龙、聚酯、为纸、铝箔、尼龙、聚酯、拉伸聚丙烯等高熔点热塑性材料或拉伸聚丙烯等高熔点热塑性材料或非塑性材料。非塑性材料。内层内层为未拉伸聚丙烯、聚乙烯为未拉伸聚丙烯、聚乙烯等低熔点热塑性材料。等低熔点热塑性
48、材料。单层药袋单层药袋复合药袋复合药袋特殊包装特殊包装泡罩包装泡罩包装中空容器中空容器 用于片剂、胶囊剂和安瓿的新颖的复用于片剂、胶囊剂和安瓿的新颖的复合包装形式，俗称合包装形式，俗称“水泡眼水泡眼”或称铝塑包或称铝塑包装。装。常用塑料有聚氯乙烯、聚乙烯和聚苯常用塑料有聚氯乙烯、聚乙烯和聚苯乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯等。乙烯、聚丙烯、聚偏二氯乙烯等。常用铝塑材料有铝箔与聚氯乙烯、聚常用铝塑材料有铝箔与聚氯乙烯、聚丙烯等聚合物的复合薄膜。丙烯等聚合物的复合薄膜。单层药袋单层药袋复合药袋复合药袋特殊包装特殊包装泡罩包装泡罩包装中空容器中空容器 采用注射吹塑或挤出吹塑方法在一定采用注射吹塑或挤出吹塑
49、方法在一定形状模具上制得的瓶、管、罐、桶、盒等形状模具上制得的瓶、管、罐、桶、盒等包装形式，多用于药片、胶囊、软膏、液包装形式，多用于药片、胶囊、软膏、液体药剂的分装。体药剂的分装。常用材料有高（低）压聚乙烯、聚丙常用材料有高（低）压聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯等。烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯等。单层药袋单层药袋复合药袋复合药袋特殊包装特殊包装泡罩包装泡罩包装中空容器中空容器 为防止儿童打开误用药物的安为防止儿童打开误用药物的安全包装或防止药品被偷换的安全包全包装或防止药品被偷换的安全包装。装。特殊性能的帽盖及接口，如按压螺旋、特殊性能的帽盖及接口，如按压螺旋、挤压螺旋、制约环、保险环、易碎盖
50、等挤压螺旋、制约环、保险环、易碎盖等模制玻璃瓶模制玻璃瓶管制玻璃瓶管制玻璃瓶3.materials常用的药包材种类有常用的药包材种类有plastics、glass、metal、rubber粉针剂包装中，模制瓶粉针剂包装中，模制瓶70%-80%70%-80%管制瓶管制瓶20%-30%20%-30%模制尺寸稳定，强度高；模制尺寸稳定，强度高；管制重量轻，外观透明度好。管制重量轻，外观透明度好。管制注射剂瓶在国内外都有逐步增加的趋势。管制注射剂瓶在国内外都有逐步增加的趋势。玻璃材质玻璃材质 中性玻璃中性玻璃 硼硅玻璃硼硅玻璃 低硼硅玻璃低硼硅玻璃 准中性玻璃准中性玻璃 钠钙玻璃钠钙玻璃 口服、外用制
